殷瑛

結(jié)直腸癌是目前臨床常見惡性腫瘤之一，發(fā)生部位在乙狀結(jié)腸和直腸交界處［1］。研究發(fā)現(xiàn)，其近年發(fā)病率在逐漸上升，且年輕化趨勢明顯［2］。由于結(jié)直腸細胞癌易變成印戒細胞癌和黏液腺癌，兩種病理類型均會分泌出大量的黏液，因此又被稱作是浸潤性結(jié)直腸癌［3］。黏液腺癌和印戒細胞癌不同在于，前者黏液分泌是在細胞外進行，分化程度高，而后者黏液分泌是在細胞內(nèi)，分化程度低。結(jié)直腸癌在采用手術(shù)方案后效果并不明顯且再次復(fù)發(fā)率較高，為使結(jié)直腸癌病人病情好轉(zhuǎn)甚至康復(fù)，延長其生命時間，采用化療治療結(jié)直腸癌成為主要方法?；熓菓?yīng)用化學(xué)藥物阻止癌細胞的進一步浸潤、增殖或轉(zhuǎn)移，直至殺死癌細胞。但化療對機體的免疫功能具有極大影響，且不同化療藥物對機體免疫功能的影響不同，因此，尋求安全有效的化療藥物極為重要。近年來相關(guān)研究表明，卡培他濱與奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用于化療能夠提高病人的免疫功能，從而協(xié)助有效降低結(jié)直腸癌病人復(fù)發(fā)率，提高預(yù)后并延長其生存時間［4-5］。本次研究探討卡培他濱與奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用對于不同型別結(jié)直腸癌病人的治療效果。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2011年1月至2013年1月于無錫市第九人民醫(yī)院接受結(jié)直腸癌根治術(shù)后病理型別為印戒細胞癌和黏液腺癌病人共72例，按照癌癥類型分為黏液腺癌組36例和印戒細胞癌組36例。黏液腺癌組男20例，女16例，年齡（63.02±6.54）歲；印戒細胞癌組男17例，女19例，年齡（61.27±7.02）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡在18歲以上；預(yù)計存活時間超過3個月；無嚴重精神疾病及其他嚴重病情；肝腎功能正常；診斷確診為黏液腺癌和印戒細胞癌，腫瘤50%由黏液組成確診為黏液腺癌，腫瘤細胞質(zhì)中50%成分由黏蛋白組成為印戒細胞癌。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2方法黏液腺癌組和印戒細胞癌組病人均采用卡培他濱（瑞士巴塞爾豪夫邁·羅氏有限公司，生產(chǎn)批號SH1426）和奧沙利鉑（江蘇恒瑞股份有限公司，生產(chǎn)批號14052215）聯(lián)合的化療方案。3周為1個化療療程，共8個療程，每個療程前2周病人每天早晚餐0.5 h后口服卡培他濱1 250 mg/m2，停藥1周；奧沙利鉑在每個療程第1天按130 mg/m2劑量，加入300～500 mL葡萄糖溶液靜脈滴注，每個療程僅用藥1次。治療前后均取5 mL靜脈血和2 mL外周靜脈血于抗凝管，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，靜脈血離心10 min，外周靜脈血離心5 min，得到血清置于-20℃保存，檢測時再恢復(fù)到4℃。胰島素生長因子Ⅱ（IGF-Ⅱ）和血清轉(zhuǎn)化生長因子α（TGF-α）的水平檢測使用放射免疫法，白細胞介素（IL-10、IL-4、IL-2）和干擾素γ（IFN-γ）的水平檢測使用酶聯(lián)免疫吸附法。

1.3觀察指標(biāo)對手術(shù)前后IGF-Ⅱ、TGF-α、IL-10、IL-4、IL-2、IFN-γ水平變化記錄觀察，觀察病人近期療效和不良反應(yīng)情況，并進行5年隨訪跟蹤記錄病情。療效評價標(biāo)準(zhǔn)按WTO標(biāo)準(zhǔn)［3］，分為惡化、穩(wěn)定、部分緩解和完全緩解?？傆行?穩(wěn)定+部分緩解+完全緩解。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法研究數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計分析。用±s表示計量資料，組間比較用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較用配對樣本t檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)及百分率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1兩組病人一般資料比較兩組病人性別、年齡、腸壁癌變位置和直腸癌變部位等基本資料比較，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2兩組病人化療前后各血清因子水平變化比較治療后，血清IGF-Ⅱ、TGF-α、IL-10和IL-4水平均有明顯下降（P＜0.05），但是黏液腺癌組下降水平優(yōu)于印戒細胞癌組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；血清IFN-γ和IL-2均有明顯上升，黏液腺癌組上升水平優(yōu)于印戒細胞癌組，亦差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組結(jié)直腸癌一般資料比較

表2 兩組結(jié)直腸癌化療前后血清因子水平比較/（ng/mL，±s）

表2 兩組結(jié)直腸癌化療前后血清因子水平比較/（ng/mL，±s）

注：IGF-Ⅱ為胰島素生長因子Ⅱ，IFN-γ為干擾素γ，TGF-α為血清轉(zhuǎn)化生長因子α，IL-10、IL-4、IL-2為白細胞介素

組別黏液腺癌組化療前化療后差值配對t，P值印戒細胞癌組化療前化療后差值配對t，P值化療前t，P值化療后t，P值例數(shù)36 36 IGF-Ⅱ159.89±26.12 101.22±22.21-58.67±59.54 5.912，0.000 160.11±26.21 131.21±25.89-28.90±15.81 10.968，0.000 0.036，0.971 5.275，0.000 IFN-γ 90.89±15.27 131.57±17.23 40.68±15.37 15.880，0.000 92.98±14.98 116.01±15.74 23.03±31.04 4.452，0.000 0.586，0.560 4.000，0.000 TGF-α 13.66±3.97 9.09±2.37-4.57±2.04 13.441，0.000 13.32±3.85 10.98±2.41-2.34±3.96 3.545，0.001 0.369，0.713 3.355，0.001 IL-10 185.87±14.98 151.76±13.88-34.11±9.70 21.099，0.000 189.21±14.45 171.23±15.12-17.98±19.29 5.593，0.000 0.963，0.339 5.692，0.000 IL-4 100.98±11.20 67.75±8.40-33.23±9.44 21.121，0.000 98.89±11.02 84.81±9.28-14.08±11.34 7.450，0.000 0.798，0.428 8.178，0.000 IL-2 82.71±7.98 112.89±10.51 30.18±8.62 21.007，0.000 83.31±8.10 95.21±11.84 11.90±16.94 4.215，0.000 0.317，0.752 6.700，0.000

2.3臨床效果比較兩組病人臨床效果的有效率進行比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組結(jié)直腸癌臨床效果比較/例（%）

2.4兩組病人5年內(nèi)存活率比較對兩組病人進行5年跟蹤記錄發(fā)現(xiàn)，黏液腺癌組病人在5年內(nèi)的存活率明顯高于印戒細胞癌組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組結(jié)直腸癌5年內(nèi)存活率比較/例（%）

3 結(jié)論

結(jié)直腸癌是常見的消化道類惡性腫瘤，多發(fā)于直腸及其與乙狀結(jié)腸交接部位［6］。早期無明顯癥狀，當(dāng)腫瘤直徑達到1～2 cm后，腸黏膜受到腫瘤侵襲，分泌物增加，主要附著在糞便表面或者前部［7-8］。腫瘤繼續(xù)增大，出現(xiàn)腸潰瘍、壞死和排便不規(guī)律并伴有血液等胃腸疾病。結(jié)直腸癌癌細胞可以到處轉(zhuǎn)移，如果出現(xiàn)肝腫大、黃疸和腹水等是由于癌細胞轉(zhuǎn)移到了肝臟所致［9］。在診斷過程中，結(jié)直腸癌容易發(fā)生誤診，早期癥狀易誤診為腸胃炎、痔瘡和痢疾等疾病，從而失去早期治療的關(guān)鍵時機［10-11］。浸潤性結(jié)直腸癌中主要是印戒細胞癌和黏液腺癌，在治療方面除手術(shù)外，主要是化療治療。手術(shù)治療主要是為了最大程度地局部控制腫瘤及部分淋巴結(jié)，提高病人生存質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)率，而化療主要是為了消滅手術(shù)治療后機體內(nèi)存留的腫瘤細胞。同時，以往相關(guān)研究還表明，腫瘤的產(chǎn)生與發(fā)展與機體自身的免疫功能存在密切關(guān)系，若機體免疫功能較差，則會影響病人辨認及殺死腫瘤細胞，進而使得腫瘤細胞不斷擴散和增殖［12-13］，由此可見，免疫功能對機體抵抗腫瘤細胞具有重要作用，主要是以細胞免疫為主導(dǎo)，輔之以體液免疫。臨床以往研究表明，化療對病人的細胞免疫具有一定的影響，對體液免疫研究相對較少［14-15］。本次研究主要是探討卡培他濱與奧沙利鉑在不同型別結(jié)直腸癌中的治療效果。

本次研究中，通過取兩組病人治療前后的靜脈血和外周靜脈血進行血清因子水平檢測，在治療后血清IGF-Ⅱ、TGF-α、IL-10和IL-4水平均有所下降，但是黏液腺癌病人血清水平降低程度低于印戒細胞癌病人。血清IGF-Ⅱ和TGF-α在細胞中的主要作用是促進細胞增殖，癌癥病人接受藥物治療后IGF-Ⅱ和TGF-α水平均下降，主要原因是接受卡培他濱和奧沙利鉑化療后，兩種藥物共同作用抑制尿嘧啶形成胸核苷酸，進而抑制胸腺嘧啶核苷三磷酸的合成，干擾RNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)加工過程，癌細胞增殖受到遏制，同時奧沙利鉑可從源頭控制癌細胞，轉(zhuǎn)變其生長方式提高癌細胞對化療的敏感度。體內(nèi)出現(xiàn)病變細胞后，機體免疫開始運作，由于IL-10和IL-4是介導(dǎo)體液免疫的血清因子，所以在癌癥病人體內(nèi)水平較高，接受卡培他濱和奧沙利鉑化療后中性粒細胞或者白細胞數(shù)目減少，二者水平隨之降低。血清IFN-γ和IL-2均有所上升，由于IFN-γ和IL-2在結(jié)直腸癌病人體內(nèi)具有消滅細胞毒性作用，卡培他濱和奧沙利鉑在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時，也存在細胞毒性，致使機體血清IFN-γ和IL-2水平上升且黏液腺癌病人體內(nèi)二者水平升高程度高于印戒細胞癌病人。此外，血清因子IL-10、IL-4、IGF-Ⅱ以及TGF-α作為炎癥細胞因子，在判定機體免疫功能中具有重要作用，對體液免疫亦具有高度敏感性，以上因子水平升高，即表明機體內(nèi)炎癥反應(yīng)活躍，免疫功能紊亂。本研究病人化療后各項血清因子水平均有所降低，表明病人免疫功能有所提升，炎癥反應(yīng)有所減少。

兩組病人在臨床療效方面，黏液腺癌病人有效率為91.7%，印戒細胞癌病人僅有69.4%，兩組治療后均有療效產(chǎn)生，但卡培他濱和奧沙利鉑對黏液腺癌作用明顯優(yōu)于印戒細胞癌。卡培他濱可以將氟尿嘧啶（5-FU）代謝為5-氟-2-脫氧尿苷酸單磷酸和5-氟尿苷三磷酸對細胞進行損傷，主要是抑制尿嘧啶形成胸核苷酸，進而抑制胸腺嘧啶核苷三磷酸的合成，干擾RNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)加工過程［16］。奧沙利鉑為廣譜抗癌藥物，其水化衍生物可以抑制DNA的合成，發(fā)揮細胞毒性作用和抗腫瘤作用，從而使得機體腫瘤細胞減少，炎性因子水平降低，本研究中病人血清IGF-Ⅱ、TGF-α、IL-10和IL-4水平均有所降低，從而病人自身免疫功能提高［17］。

在治療后對病人進行5年的跟蹤記錄發(fā)現(xiàn)，在接受卡培他濱和奧沙利鉑化療后，黏液腺癌病人存活率明顯高于印戒細胞癌病人，表明黏液腺癌病人的預(yù)后優(yōu)于印戒細胞癌病人，相關(guān)研究表明該化療方案在不同結(jié)直腸癌病人中的療效不同可能與腫瘤自身的預(yù)后有關(guān)［18］，但相關(guān)報道仍較少。通過對以上3組數(shù)據(jù)進行比較，卡培他濱和奧沙利鉑對黏液腺癌中的5-FU作用強，抑制尿嘧啶形成胸核苷酸和胸腺嘧啶核苷三磷酸合成的作用強，強烈干擾RNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)加工的過程，提示卡培他濱與奧沙利鉑對黏液腺癌的治療效果明顯優(yōu)于印戒細胞癌。

綜上所述，卡培他濱與奧沙利鉑可以降低結(jié)直腸癌病人血清IGF-Ⅱ、TGF-α、IL-10和IL-4水平，升高血清IGF-Ⅱ和TGF-α水平，遏制癌細胞增殖，提高體液免疫，在對不同型別結(jié)直腸癌的治療中，治療黏液腺癌的效果優(yōu)于印戒細胞癌，值得臨床在治療黏液腺癌應(yīng)用。