劉曼曼 劉艷麗 管一春 杜明澤 劉文霞 王碧君 王興玲

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院(450052)

在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)周期早卵泡期長方案控制性促排卵(COH)過程中，血清雌二醇(E2)水平是反映卵巢內(nèi)卵泡數(shù)量、大小及卵子質(zhì)量的主要指標(biāo)[1]，隨著COH過程卵泡的不斷發(fā)育，患者血清E2水平呈持續(xù)上升趨勢，但少數(shù)患者在晚卵泡期會出現(xiàn)血清E2水平下降[2]，可能與卵母細(xì)胞顆粒細(xì)胞絕數(shù)目減少或外源性促性腺激素(Gn)減量導(dǎo)致小卵泡閉鎖有關(guān)[3]。目前，血清E2水平下降是否影響IVF-ET助孕結(jié)局尚無定論。本研究從血清E2水平下降對IVF-ET助孕結(jié)局的影響進(jìn)行分析，為臨床調(diào)整用藥方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2016年1月—2017年12月本院行IVF-ET中發(fā)生晚卵泡期血清E2下降的患者作為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<38歲；②首次進(jìn)行IVF-ET治療；③采用早卵泡期長方案行COH；④獲卵數(shù)≥5個(gè)；⑤基礎(chǔ)卵泡刺激素(FSH)<10IU/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①多囊卵巢綜合征；②外周血染色體異常；③患有宮腔粘連、子宮畸形、子宮內(nèi)膜異位癥等明確影響胚胎著床的疾?。虎芤虿环闲迈r胚胎移植標(biāo)準(zhǔn)而行全胚冷凍。另選擇同期IVF-ET中血清E2持續(xù)升高至人絨毛膜促性腺激素(hCG)注射日患者作為對照組，納入及排除標(biāo)準(zhǔn)同觀察組。

1.2 COH方案

采用早卵泡期長方案，于月經(jīng)第3d給予皮下注射促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)(達(dá)菲林，法國易普生)3.75mg垂體降調(diào)節(jié)，30d后應(yīng)用Gn制劑啟動促排卵，根據(jù)患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)內(nèi)分泌水平等指標(biāo)選擇Gn劑量，在COH過程中監(jiān)測血清促黃體生成素(LH)、E2、孕酮(P)水平及卵泡發(fā)育情況，及時(shí)調(diào)整Gn用量，當(dāng)主導(dǎo)卵泡有1個(gè)直徑≥20mm或2個(gè)≥18mm時(shí)，當(dāng)天使用hCG(艾澤，瑞士 Serono)250μg扳機(jī)，36h進(jìn)行超聲引導(dǎo)下穿刺取卵；受精后44～46h根據(jù)卵裂球的數(shù)量和質(zhì)量、碎片比例和有無顆粒評價(jià)胚胎質(zhì)量；選取2枚優(yōu)質(zhì)胚胎或1枚D5/D6囊胚進(jìn)行新鮮胚胎移植，黃體支持選用黃體酮陰道緩釋凝膠(雪諾同，瑞士Serono)聯(lián)合口服地屈孕酮片(達(dá)芙通，荷蘭雅培)，移植后14d經(jīng)血β-hCG測定確定生化妊娠，移植后30d超聲檢查發(fā)現(xiàn)妊娠囊視為臨床妊娠，妊娠12周前妊娠丟失為早期流產(chǎn)。

1.3 分組

將觀察組進(jìn)一步分組。根據(jù)血清E2下降的原因分為：①自發(fā)性下降組，COH過程中Gn劑量未減少；②Gn減量下降組，COH過程中Gn劑量減少。按照血清E2下降的幅度(晚卵泡期下降前E2值-下降后E2值) /下降前E2值×100%)分為<10%組，10%～20%組，>20%組。

1.4 分析指標(biāo)

分析一般臨床資料，包括年齡、不孕年限、基礎(chǔ)狀態(tài)卵泡刺激素(FSH)、Gn用量等，比較自發(fā)性下降組與Gn減量下降組間COH過程性激素水平，包括hCG日E2、P、E2下降幅度。比較自發(fā)性下降組與Gn減量下降組間以及E2不同下降幅度組間臨床結(jié)局，包括：獲卵數(shù)、2PN卵裂率、優(yōu)胚率、臨床妊娠率等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 不同原因E2下降組臨床資料比較

Gn減量下降組Gn用量低于自發(fā)性下降組及對照組(P<0.001)，其它各項(xiàng)未見差異。見表1。

表1 不同原因E2下降組臨床資料比較

*與對照組比較#與自發(fā)下降組比較P<0.05

2.2 不同原因E2下降組臨床結(jié)局比較

hCG日E2水平、E2下降幅度及獲卵數(shù)各組存在差異(P<0.05)，見表2。

2.3 不同E2下降幅度組臨床資料比較

各E2下降幅度組年齡、不孕年限、BMI、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)E2水平、基礎(chǔ)竇卵泡個(gè)數(shù)、AMH、Gn天數(shù)及Gn用量均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表3。

2.4 不同E2下降幅度組臨床結(jié)局比較

hCG日E2水平及獲卵數(shù)各E2下降幅度組間存在差異(P<0.001)，見表4。

表2 不同原因E2下降組臨床結(jié)局比較

*與對照組比較#與自發(fā)下降組比較P<0.05

表3 不同E2下降幅度組間臨床資料比較

表4 不同E2下降幅度組間臨床結(jié)局比較

*與對照組比較#與<10%組比較&與10%～20%組比較P<0.05

3 討論

COH是多卵泡同時(shí)發(fā)育的過程，E2水平超生理狀態(tài)且呈逐漸升高趨勢，在hCG日前E2水平下降并不罕見，COH過程中E2水平下降對助孕結(jié)局的影響尚無定論。有研究[4]顯示E2水平下降提示卵母細(xì)胞質(zhì)量較差，并將其作為取消周期的指征之一。但也有研究[5]表明與E2持續(xù)上升者相比，E2水平下降患者的臨床妊娠率及流產(chǎn)率并無差異。

目前，COH過程中E2水平下降的原因主要分為兩種[6]，一方面由于晚卵泡期Gn制劑減量導(dǎo)致FSH絕對值減少，導(dǎo)致FSH閾值較高的小卵泡發(fā)生閉鎖，停止分泌E2，從而表現(xiàn)為血清E2水平下降；另一方面為Gn制劑并未減量的自發(fā)性E2下降，考慮由于卵子顆粒細(xì)胞的數(shù)目減少或卵泡中芳香化酶活性降低引起。兩種原因引起的E2下降對助孕結(jié)局的影響也各不相同，有學(xué)者[7]認(rèn)為自發(fā)性E2下降患者其獲卵數(shù)及2PN率顯著降低，著床率及臨床妊娠率有下降趨勢，提示自發(fā)性E2下降可能存在胚胎質(zhì)量較差的情況；而Gn減量引起的E2下降并不影響獲卵數(shù)及2PN率等助孕結(jié)局。還有研究[8]表明COH過程中出現(xiàn)hCG注射前E2的下降，可能會導(dǎo)致獲卵數(shù)下降，但無論自發(fā)性下降還是Gn減量下降，并不影響優(yōu)胚率及臨床妊娠率。

關(guān)于E2下降程度對助孕結(jié)局的影響有學(xué)者進(jìn)行分析，但各研究分組標(biāo)準(zhǔn)不同導(dǎo)致結(jié)果不一致。有研究表明[9]COH過程中E2水平下降>40%時(shí)著床率及臨床妊娠率明顯下降，下降幅度20%～40%與<20%之間無差別。有學(xué)者[10]認(rèn)為E2下降程度>20%會影響周期獲卵率及優(yōu)胚率，并建議將此作為評估周期助孕結(jié)局的參數(shù)閾值。

本研究選擇早卵泡期長方案COH中E2水平下降患者作為研究對象，分別從E2下降的原因及下降幅度分析其對助孕結(jié)局的影響。結(jié)果顯示自發(fā)性下降組的E2下降幅度低于Gn減量下降組，獲卵數(shù)及2PN率也低于Gn減量下降組及對照組，E2下降幅度在10%～20%組及>20%組的獲卵數(shù)低于對照組及E2下降幅度<10%組。此外，E2下降幅度>20%組的2PN率及優(yōu)胚率最低，而其他各組未見差異。本研究中，不論E2下降原因還是下降幅度，對hCG日P值、2PN卵裂率、臨床妊娠率及早期流產(chǎn)率均無明顯影響，雖然E2下降幅度>20%組的臨床妊娠率低于其余各組，但也未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明自發(fā)性E2下降可能會影響周期獲卵數(shù)及2PN率，但Gn減量引起的E2水平下降對助孕結(jié)局并未有影響，可能與自發(fā)性下降的E2下降幅度較大有關(guān)。E2下降幅度>10%時(shí)可能降低了周期獲卵數(shù)，>20%時(shí)會明顯降低2PN率及優(yōu)胚率，但不會影響臨床妊娠率。

綜上所述，E2自發(fā)性下降或E2下降幅度>20%，可能會影響獲卵數(shù)及優(yōu)胚率，在臨床工作中，對E2水平下降患者應(yīng)充分溝通，告知其E2下降可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，對獲卵數(shù)及優(yōu)胚率有合理的預(yù)期。