于學(xué)煒，徐 奔，仲偉一，張 悅，于宏川

(1.大連市第三人民醫(yī)院泌尿外科，遼寧大連 116000；2.北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，北京 100034)

單純膀胱炎臨床表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛、恥骨上膀胱區(qū)或會陰部不適、尿道燒灼，常見終末血尿，體溫正?；虬檩p度低熱[1]，針對絕經(jīng)前非妊娠女性單純膀胱炎患者，指南推薦可采用磷霉素氨丁三醇散、氟喹諾酮類或頭孢菌素類抗生素治療，經(jīng)單劑療法或3 d療法治療，尿菌可轉(zhuǎn)陰[2-3]。2010年美國感染病學(xué)會指南認(rèn)為3 d療法比單劑療法有效[4]，事實上，在實際臨床工作中，我國絕大多數(shù)泌尿外科醫(yī)師也均采用傳統(tǒng)的3 d療法進行治療，單劑療法使用較少。然而越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，對于非復(fù)雜的單純女性膀胱炎患者，單劑療法憑借其較好的依從性及較少的副作用受到更多學(xué)者的關(guān)注與推薦。2017版歐洲泌尿外科泌尿系感染疾病指南，已經(jīng)明確提出使用單劑磷霉素氨丁三醇散作為治療女性急性單純性(非復(fù)雜性)膀胱炎的一線用藥[5]，而我國指南中提及的一線藥物氟喹諾酮類和頭孢菌素類均未列入一線治療用藥[6-7]。目前國內(nèi)指南的制定多依據(jù)最新版的歐美指南，缺乏國人相關(guān)數(shù)據(jù)，因此單劑磷霉素氨丁三醇散的治療效果在國內(nèi)文獻中尚無報道。為比較單劑磷霉素氨丁三醇散對女性單純膀胱炎患者的治療效果，設(shè)計此隨機對照研究，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年9月至2019年1月在北京大學(xué)第一醫(yī)院門診就診的212例女性單純膀胱炎患者，年齡15～86(40.1±10.9)歲，病程長度1 h～7 d，平均2.3 d。納入標(biāo)準(zhǔn)按照《2014版中國泌尿外科疾病診斷治療指南》中對于單純性膀胱炎的定義[1]。排除下列患者：①伴發(fā)熱、單側(cè)或雙側(cè)腰痛不適；②同時具有糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、尿石癥或其他泌尿系統(tǒng)疾?。虎劢?個月內(nèi)有經(jīng)尿道手術(shù)操作史；④已使用過其他藥物治療；⑤膀胱炎癥狀在近半年內(nèi)曾經(jīng)出現(xiàn)過至少1次。除去上述患者其他所有患者均行尿常規(guī)沉渣鏡檢檢查，鏡檢白細(xì)胞>5個/HP。

將4組患者的治療前基本信息進行統(tǒng)計比較，4組患者的年齡、病程、尿常規(guī)白細(xì)胞沉渣鏡檢計數(shù)等基礎(chǔ)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 4組患者的治療前基本信息比較

A組：單劑磷霉素氨丁三醇散組；B組：3 d磷霉素氨丁三醇散組；C組：頭孢克洛組；D組：左氧氟沙星組。*系B、C、D組分別與A組比較。

1.2 方法《2014版中國泌尿外科疾病診斷治療指南》指出：絕經(jīng)前非妊娠婦女急性單純性膀胱炎治療可選擇磷霉素氨丁三醇散、喹諾酮類、第二代頭孢菌素，經(jīng)單劑療法或3 d療法治療，尿菌可轉(zhuǎn)陰[1]。故嚴(yán)格遵循指南要求，制定方案：

在隨機排列表中任意指定一行開始，按患者的就診順序?qū)⒒颊吲盘?。尾?shù)為0、1的分入A組，尾數(shù)為2、3的分入B組，尾數(shù)為4、5的分入C組，尾數(shù)為6、7的分入D組，尾數(shù)為8、9的患者則本數(shù)字作廢，順次平移下一個數(shù)字，直至分配為尾數(shù)為0～7中的任意一個。每組各53例患者。

A組患者口服單劑(3.0 g/劑)磷霉素氨丁三醇散(山西仟源藥業(yè)有限公司生產(chǎn))治療，用150 mL溫開水頓服；B組患者與A組用藥相同，采用3 d療法；C組患者口服頭孢克洛(禮萊蘇州制藥有限公司生產(chǎn))，375 mg/次，2次/ d；D組患者口服左氧氟沙星(華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))，400 mg/次，1次/d。4組患者均未服用其余任何輔助藥物。囑咐患者在治療后1周內(nèi)復(fù)查，觀察不良反應(yīng)，進行尿常規(guī)復(fù)查及滿意度調(diào)查。然后將4組患者的治療總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、患者滿意率進行統(tǒng)計及比較。統(tǒng)計分析交由第三方機構(gòu)北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院統(tǒng)計學(xué)教研室專業(yè)人員進行。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)1993年衛(wèi)生部頒布的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》，按照痊愈、顯效、無效3個標(biāo)準(zhǔn)評定臨床療效。痊愈：患者各項癥狀體征及尿液檢查均正常；顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但癥狀體征、尿液檢查結(jié)果有1項未完全恢復(fù)正常；無效：患者各項癥狀體征及尿液檢查均無改善或進一步加重。其中總有效率為痊愈率和顯效率之和。

2 結(jié) 果

2.1 4組患者的治療有效率比較A組療效與B組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；但明顯優(yōu)于C、D 2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 4組患者的治療有效率比較(例)

A組：單劑磷霉素氨丁三醇散組；B組：3 d磷霉素氨丁三醇散組；C組：頭孢克洛組；D組：左氧氟沙星組。*系B、C、D組分別與A組比較。

2.2 4組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較使用3 d磷霉素氨丁三醇散組(B組)的不良反應(yīng)明顯高于其他3組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。單劑磷霉素氨丁三醇散組(A組)的不良反應(yīng)與C、D組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表3)。

2.3 4組患者的治療滿意率比較使用單劑磷霉素氨丁三醇散組(A組)的依從性較好，顯著優(yōu)于其他3組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表4)。

表3 4組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較(例)

A組：單劑磷霉素氨丁三醇散組；B組：3 d磷霉素氨丁三醇散組；C組：頭孢克洛組；D組：左氧氟沙星組。*系B、C、D組分別與A組比較。

表4 4組患者的治療滿意率比較(例)

A組：單劑磷霉素氨丁三醇散組；B組：3 d磷霉素氨丁三醇散組；C組：頭孢克洛組；D組：左氧氟沙星組。*系B、C、D組分別與A組比較。

3 討 論

女性單純性膀胱炎是女性最常見的一種泌尿系統(tǒng)感染疾病，約50%～70%的女性一生中至少罹患此病1次[8]，革蘭陰性桿菌是最常見的致病菌，約占70%～95%[9]，其中大腸埃希菌是最常見的病原菌[10-11]，然而隨著目前廣譜抗生素的濫用以及疾病譜的改變，越來越多的女性單純性膀胱炎患者出現(xiàn)革蘭陽性球菌感染或在大腸埃希菌的基礎(chǔ)上同時伴有陽性菌感染，給疾病的診治帶來了困擾。既往的女性單純性膀胱炎治療，均推薦頭孢菌素或氟喹諾酮類藥物，但長時間的使用使這2種藥物的細(xì)菌耐藥性越來越強，再加上2種藥物對革蘭陽性球菌的天然弱覆蓋性，目前臨床上的治療效果并不理想。

磷霉素氨丁三醇散作為磷霉素的衍生物，是磷霉素的一種穩(wěn)定性鹽，它能通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，對革蘭陰性桿菌、革蘭陽性球菌等泌尿系感染常見致病菌起到很好的覆蓋作用，口服后在尿液中濃度高，持續(xù)作用時間長，國外廣泛應(yīng)用于單純性尿路感染的一線治療[12]。

從2011年開始，歐洲泌尿外科指南將磷霉素氨丁三醇散作為治療女性單純膀胱炎的一線用藥[5]，喬廬東等[13]也通過對國內(nèi)不同類型下尿路感染患者尿路病原菌構(gòu)成及藥敏分析得出建議使用磷霉素氨丁三醇散治療下尿路感染的結(jié)論，翁鴻等[14]的Meta分析結(jié)果也顯示磷霉素氨丁三醇散治療泌尿系感染具有兼顧有效性和安全性的特點。

經(jīng)典的女性單純膀胱炎均推薦采用3 d療法治療，然而由于磷霉素氨丁三醇散在尿液中的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他抗生素，且其有效殺菌濃度時間較長，能達(dá)到1～2 d甚至更長[15]，故單劑使用磷霉素氨丁三醇散從理論上即可達(dá)到3 d療法的效果。筆者團隊通過對比分析發(fā)現(xiàn)：磷霉素氨丁三醇散的治療總有效率(與傳統(tǒng)的頭孢克洛、左氧氟沙星相比，無論是單劑還是3 d療法均超過85%)，優(yōu)于其他2種傳統(tǒng)抗生素(總有效率分別為71.7%、67.9%)，而采用單劑療法，總有效率可達(dá)到88.7%，與傳統(tǒng)的3 d療法(92.5%)相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。然而，由于口服磷霉素氨丁三醇散存在比較明顯的腹瀉現(xiàn)象，采用3 d療法治療的患者出現(xiàn)此不良反應(yīng)的幾率更高(22.6%)，王蓓蕓等[16]也提出少量分次服用是可改善不良反應(yīng)的有效方法，故單劑口服較常規(guī)的3 d療法能更有效降低腹瀉的發(fā)生幾率。在本臨床研究中，改用單劑療法后，患者出現(xiàn)腹瀉的概率大大降低(3.8%)。

磷霉素氨丁三醇散耐藥率低、覆蓋性好，已成為治療女性單純膀胱炎的首選一線用藥。單劑磷霉素氨丁三醇散對女性單純膀胱炎患者的治療效果良好，且不良反應(yīng)少、患者滿意度高，總體獲益優(yōu)于傳統(tǒng)的3 d療法，值得臨床推廣應(yīng)用。

本實驗的首要不足之處在于沒有進行盲法分析，因為藥品均是通過門診電子醫(yī)囑系統(tǒng)開出，故無法保證研究者及患者的雙盲效果，雖為避免偏倚引入了第三方機構(gòu)進行統(tǒng)計分析，但仍可能對實驗結(jié)果產(chǎn)生一定程度的影響。其次，病例數(shù)仍偏少，門診條件有限，未能對患者進行尿培養(yǎng)檢查，病原學(xué)證據(jù)不充分。同時，由于女性泌尿系感染患者本身具有自限性，應(yīng)該設(shè)置空白對照組以更好地反應(yīng)試驗的真實結(jié)論。上述不足將會在未來的研究中加以改進。