蘇曉明，宋淑軍，苗延浚，樊晶晶，申玉龍，吳清芹，單改仙，王宗燁#

戰(zhàn)略支援部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心1放療科，2特色醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，北京1001010

多中心膠質(zhì)瘤（multicentric glioma）是一種少見(jiàn)類型的膠質(zhì)瘤，指出現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)的多發(fā)病灶，并且多病灶之間無(wú)法用已知轉(zhuǎn)移途徑如聯(lián)合纖維、腦脊液、血液及腫瘤周邊衛(wèi)星狀等解釋，病灶可以同期出現(xiàn)，也可以在間隔數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)。多中心膠質(zhì)瘤的發(fā)病率相對(duì)較低，但預(yù)后較差，并且其治療方式目前仍存在差異。因此，本研究對(duì)2015—2018年戰(zhàn)略支援部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心收治的6例多中心膠質(zhì)瘤患者的治療情況進(jìn)行分析，并結(jié)合文獻(xiàn)資料對(duì)多中心膠質(zhì)瘤患者治療方法及預(yù)后情況進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2018年8月戰(zhàn)略支援部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心放療科收治的多中心膠質(zhì)瘤患者6例。其中男性4例，女性2例；年齡27～85歲。通過(guò)磁共振成像（MRI）掃描明確多病灶之前是否可能通過(guò)已知轉(zhuǎn)移途徑轉(zhuǎn)移。本研究1例患者通過(guò)立體定向活檢病理證實(shí)，4例患者行手術(shù)明確病理，1例患者通過(guò)影像學(xué)診斷。根據(jù)患者的一般情況決定放療及同步放化療方案。

1.2 治療方法

本中心6例患者中，4例患者行手術(shù)治療，1例患者行立體定向活檢，1例患者未行手術(shù)治療。6例患者均給予放療同步替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）化療，其中1例患者因顱內(nèi)高壓癥狀不耐受，行局部照射劑量至38 Gy后放棄治療，1例患者因一般狀況較差給予局部照射劑量至48 Gy，其余4例患者原發(fā)灶局部照射劑量為60 Gy。所有患者放療期間每天口服TMZ 75 mg/m2。

1.3 文獻(xiàn)檢索

以多中心膠質(zhì)瘤為中文檢索詞，以multicentric glioma為英文檢索詞，檢索PubMed和中國(guó)知網(wǎng)，所有數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索時(shí)間均為1990—2018年。篩選患者臨床資料及放療處方劑量資料齊全的關(guān)于多中心膠質(zhì)瘤的文獻(xiàn)納入本研究。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

戰(zhàn)略支援部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心收治的6例多中心膠質(zhì)瘤患者中，3例患者的病灶同時(shí)位于幕上及腦干或小腦附近，3例患者的病灶同時(shí)位于兩側(cè)不同的腦半球。1例患者于放療后10個(gè)月死亡；3例患者于放療后6～8個(gè)月復(fù)查腫瘤未見(jiàn)明顯進(jìn)展，放療后局部腦水腫明顯，給予貝伐珠單抗及脫水治療；1例患者于放療后6個(gè)月復(fù)查腫瘤無(wú)進(jìn)展，病情穩(wěn)定；1例患者于放療后6個(gè)月后復(fù)發(fā)，現(xiàn)行貝伐珠單抗及程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）免疫治療中。

2.2 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

本研究共檢索出有關(guān)多中心膠質(zhì)瘤的相關(guān)文獻(xiàn)28篇，其中排除8篇關(guān)于多發(fā)膠質(zhì)瘤的文獻(xiàn)、4篇綜述和Meta分析文獻(xiàn)、2篇臨床前研究，剩余14篇個(gè)案報(bào)道；進(jìn)一步排除5篇未提及放射劑量的文獻(xiàn)和3篇缺失隨訪數(shù)據(jù)的病理個(gè)案報(bào)道，最終納入本研究的個(gè)案報(bào)道共6篇[1-6]，包括13例多中心膠質(zhì)瘤患者。結(jié)合參考文獻(xiàn)和本中心收治的多中心膠質(zhì)瘤患者，本研究共納入多中心膠質(zhì)瘤患者19例，其中5例（26.3%）為低級(jí)別膠質(zhì)瘤（low-grade glioma，LGG），14例（73.7%）為高級(jí)別膠質(zhì)瘤（high-grade glioma，HGG）；平均生存時(shí)間為7個(gè)月；行手術(shù)聯(lián)合放療患者的中位生存期為9個(gè)月，未行手術(shù)治療患者的中位生存期為6個(gè)月。（表1）

3 討論

多發(fā)性膠質(zhì)瘤指顱內(nèi)同期或非同期出現(xiàn)多個(gè)病灶，最早由Bradley[7]提出概念性描述。Batzdorf和Malamud[8]最早通過(guò)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)特點(diǎn)將多發(fā)性膠質(zhì)瘤分為多灶性膠質(zhì)瘤與多中心膠質(zhì)瘤。多灶性膠質(zhì)瘤可以沿著聯(lián)合纖維、腦脊液、血液及腫瘤周邊衛(wèi)星狀等已知途徑播散，而多中心膠質(zhì)瘤廣泛分布于不同腦葉，不能通過(guò)上述播散途徑轉(zhuǎn)移。多中心膠質(zhì)瘤大多發(fā)生于幕上，但也可能同時(shí)發(fā)生于幕上及后顱窩。本中心收治的6例多中心膠質(zhì)瘤患者中，3例患者的病灶位于幕上及腦干或小腦附近。相關(guān)研究顯示，多中心膠質(zhì)瘤占所有膠質(zhì)瘤的0.5%～20%[9]。由于以往早期病例報(bào)道主要通過(guò)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）及低分辨率MRI診斷，因此準(zhǔn)確性較差。近年來(lái)，隨著影像學(xué)診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，多中心膠質(zhì)瘤的檢出率逐漸提高。已有研究顯示，顱內(nèi)單發(fā)膠質(zhì)瘤、多灶性膠質(zhì)瘤及多中心性膠質(zhì)瘤的發(fā)病率分別為72.2%、25.4%和2.4%[10-11]。Salvati等[12]在一項(xiàng)關(guān)于25例多中心膠質(zhì)瘤患者的研究中報(bào)道，多中心膠質(zhì)瘤占所有腦膠質(zhì)瘤的2%。

多中心膠質(zhì)瘤的發(fā)病率相對(duì)較低，且無(wú)已知的轉(zhuǎn)移途徑，因而其發(fā)病機(jī)制尚未明確。但隨著近年來(lái)對(duì)多中心膠質(zhì)瘤的研究越來(lái)越多，其發(fā)病機(jī)制可能為以下兩點(diǎn)：①“兩階段”假說(shuō)，首先中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)一次廣泛但低致癌能力的突變；其次，這些突變后的細(xì)胞可能來(lái)源于同種或非同種的原始細(xì)胞，在其發(fā)育過(guò)程中，受到生化、激素、病毒或寄生蟲(chóng)等外界因素刺激下，最終發(fā)展成為膠質(zhì)瘤[4,13]。②與細(xì)胞分子及遺傳學(xué)特征有關(guān)，如p53突變廣泛存在于多發(fā)性膠質(zhì)瘤的腫瘤細(xì)胞中，并且與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[14]。另有研究報(bào)道，c-met基因在42.9%的多中心膠質(zhì)瘤患者中呈過(guò)表達(dá)[15]，這可能與多中心膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

表1 相關(guān)文獻(xiàn)和本中心收治的共19例多中心膠質(zhì)瘤患者的臨床資料

多中心膠質(zhì)瘤的MRI影像學(xué)特征與單發(fā)膠質(zhì)瘤類似，LGG主要表現(xiàn)為T(mén)1加權(quán)（T1-weighted，T1W）低信號(hào)，多無(wú)強(qiáng)化；T2加權(quán)（T2-weighted，T2W）及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）高信號(hào)，部分可有鈣化。當(dāng)MRI考慮的星形細(xì)胞瘤或少突細(xì)胞瘤出現(xiàn)強(qiáng)化時(shí)，提示間變的可能性大，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的主要特征為不規(guī)則周邊強(qiáng)化和中央大量壞死，強(qiáng)化外可見(jiàn)局部腦水腫。臨床診斷多中心膠質(zhì)瘤時(shí)，主要應(yīng)與多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行鑒別，多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤常存在原發(fā)灶，且其轉(zhuǎn)移瘤多位于頂枕葉的皮質(zhì)層或白質(zhì)交界處，而多中心膠質(zhì)瘤可存在顱內(nèi)任何部位，如腦葉、幕上及后顱窩等部位；轉(zhuǎn)移瘤的病灶常較小，且大小相近，病灶多呈不規(guī)則強(qiáng)化，伴明顯瘤周水腫，其邊界可呈多樣性，而多中心膠質(zhì)瘤可無(wú)強(qiáng)化或表現(xiàn)為單一增強(qiáng)或環(huán)形強(qiáng)化，瘤周輕中度水腫。目前，臨床通過(guò)影像學(xué)檢查對(duì)多中心膠質(zhì)瘤與多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行區(qū)分仍存在困難，病理活檢仍為多中心膠質(zhì)瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

與單發(fā)膠質(zhì)瘤的病理類型一樣，多中心膠質(zhì)瘤不同病灶的病理類型既可以相同也可以不同，臨床上對(duì)多中心膠質(zhì)瘤的病理診斷遵循就高原則，即多個(gè)病灶病理類型不同時(shí)，按照最高級(jí)別診斷。因此，目前多中心膠質(zhì)瘤以HGG較為常見(jiàn)，但也存在低級(jí)別多中心膠質(zhì)瘤，且一般情況下其預(yù)后相對(duì)較好。本研究結(jié)合文獻(xiàn)檢索共納入19例多中心膠質(zhì)瘤患者，其中5例（26.3%）患者為L(zhǎng)GG，與薛湛等[16]報(bào)道的LGG所占比例為20.8%的結(jié)論相一致。

多中心膠質(zhì)瘤好發(fā)于中老年人群，其病情進(jìn)展迅速，與單個(gè)獨(dú)立病灶膠質(zhì)瘤相比，預(yù)后較差。Salvati等[17]進(jìn)行的一項(xiàng)納入25例多中心膠質(zhì)瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，患者的平均生存期為7.6個(gè)月（0.5～18.0個(gè)月）。臨床治療多中心膠質(zhì)瘤的主要手段包括手術(shù)、同步放化療或輔助化療等，但尚無(wú)針對(duì)多中心膠質(zhì)瘤的規(guī)范治療措施。目前，手術(shù)治療多中心膠質(zhì)瘤仍存在爭(zhēng)議，有學(xué)者認(rèn)為手術(shù)引起的神經(jīng)損傷及出血風(fēng)險(xiǎn)與其較差的生存期之間存在矛盾[18]。而Salvati等[17]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于高級(jí)別多中心膠質(zhì)瘤患者，行手術(shù)切除患者的平均生存期為9.5個(gè)月，長(zhǎng)于行立體定向活檢患者的2.8個(gè)月。Hassaneen等[19]研究結(jié)果顯示，20例多發(fā)膠質(zhì)瘤患者經(jīng)過(guò)手術(shù)治療后，平均總生存期為9.7個(gè)月。本研究結(jié)果顯示，行手術(shù)聯(lián)合放療患者的中位生存期為9個(gè)月，而未行手術(shù)治療患者的中位生存期僅為6個(gè)月。上述研究表明，多中心膠質(zhì)瘤患者若顱內(nèi)多發(fā)病灶，則可以盡可能行手術(shù)治療，而對(duì)于失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)的患者可以選擇立體定向活檢明確病理類型后輔助放化療。

放療為臨床治療膠質(zhì)瘤的重要手段之一，HGG患者可以從術(shù)后放療中取得較好的生存獲益，但臨床推薦放射總劑量應(yīng)控制在60 Gy以內(nèi)。相關(guān)研究顯示，全腦放療與局部放療的療效相當(dāng)，但可以明顯降低放射性神經(jīng)不良反應(yīng)發(fā)生率[20]。原則上，放射治療野一般取決于腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性及治療后復(fù)發(fā)模型，但目前關(guān)于多中心膠質(zhì)瘤的放療方案尚無(wú)明確的診療規(guī)范，缺乏大宗臨床數(shù)據(jù)研究，并且多數(shù)研究照射野不盡相同，因而是否行全腦照射局部加量或單純局部放療仍存在爭(zhēng)議。Showalter等[21]研究納入了50例多發(fā)膠質(zhì)瘤患者，其中16例患者行全腦放療，34例患者行局部放療，結(jié)果顯示，患者的平均生存期為8.1個(gè)月，且行全腦放療患者與行局部放療患者的總生存期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。薛湛等[16]研究納入了18例多發(fā)膠質(zhì)瘤患者，所有患者均給予處方劑量為60 Gy的局部照射同步TMZ化療，結(jié)果顯示，患者的中位生存期為16個(gè)月。本研究收集并總結(jié)關(guān)于多中心膠質(zhì)瘤放射治療的相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)果顯示，全腦放射治療與單純局部放射治療的療效相當(dāng)，本中心收治的6例患者均行局部照射，劑量為38～60 Gy，同步給予TMZ化療，目前隨訪6～12個(gè)月，其中1例患者10個(gè)月后死亡，其余均生存。因此，本研究認(rèn)為多中心膠質(zhì)瘤患者應(yīng)根據(jù)術(shù)后瘤區(qū)及原發(fā)灶范圍選擇局部照射，總劑量控制在60 Gy以內(nèi)，能取得較好的局部控制率并且可以減少顱內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

化療是臨床較為安全的輔助治療手段，其可以延長(zhǎng)HGG患者的生存時(shí)間。目前，HGG最主要的化療藥物是TMZ。Stupp等[22]組織的一項(xiàng)大規(guī)模隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與單純放療相比，TMZ聯(lián)合放療可以將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的中位生存時(shí)間延長(zhǎng)2.5個(gè)月，同時(shí)將患者的2年生存率提高16%。嚴(yán)勇等[23]研究發(fā)現(xiàn)，5例高級(jí)別多中心膠質(zhì)瘤患者行同步放療聯(lián)合TMZ化療后，患者的總生存時(shí)間為6～30個(gè)月。薛湛等[16]研究結(jié)果顯示，高級(jí)別多中心膠質(zhì)瘤患者行放療同步TMZ化療后，中位生存時(shí)間為16個(gè)月。Di Carlo等[24]關(guān)于高級(jí)別多發(fā)膠質(zhì)瘤的Meta分析發(fā)現(xiàn)，放療聯(lián)合TMZ是高級(jí)別多發(fā)膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。結(jié)合本研究結(jié)果，高級(jí)別多中心膠質(zhì)瘤術(shù)后全身情況允許的情況下，放療結(jié)合規(guī)范性TMZ化療對(duì)改善多中心膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后有積極作用。

綜上所述，多中心膠質(zhì)瘤的發(fā)病率較低，其發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，國(guó)內(nèi)外關(guān)于多中心膠質(zhì)瘤的臨床研究較少，其影像學(xué)特征及病理類型與單發(fā)膠質(zhì)瘤類似，但預(yù)后較差，并且目前尚無(wú)規(guī)范的治療方案，臨床推薦盡可能地選擇手術(shù)切除治療，術(shù)后行多病灶局部放療結(jié)合規(guī)范性TMZ化療有助于改善膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后。希望后期能夠開(kāi)展更多的研究，為規(guī)范多中心膠質(zhì)瘤的診療指南提供臨床依據(jù)。