編譯 凌寒

我們很難說(shuō)清楚，抗衰老研究何時(shí)從江湖騙術(shù)發(fā)展成了正經(jīng)的科學(xué)。有人說(shuō)，那是1939年，一項(xiàng)限制嚙齒動(dòng)物熱量攝入的實(shí)驗(yàn)?zāi)涿畹匮娱L(zhǎng)了它們的壽命。其他人則認(rèn)為，那是1961年，倫納德·海弗利克（Leonard Hayflick）發(fā)現(xiàn)了人類細(xì)胞在進(jìn)入休眠狀態(tài)前分裂次數(shù)的極限。

但最具顛覆性的時(shí)刻也許是1993年，當(dāng)時(shí)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在低等的秀麗隱桿線蟲中，只需改變一個(gè)基因age-1，它們的壽命就能延長(zhǎng)60%。與此同時(shí)，20世紀(jì)的其他發(fā)現(xiàn)開始逐步揭示出壽命和健康壽命——健康生命的長(zhǎng)度——之間的一種奇怪的聯(lián)系。不知何故，實(shí)驗(yàn)室中許多延長(zhǎng)壽命的干預(yù)措施同樣也提高了動(dòng)物的健康壽命，使它們即便進(jìn)入衰老階段也能在沒(méi)有疾病的情況下生活。

老年科學(xué)出現(xiàn)了令人困惑的模式轉(zhuǎn)變。正如人們?cè)?jīng)認(rèn)為的那樣，衰老并非不可改變。從衰老到疾病再到死亡，似乎是一條筆直的道路，而它實(shí)際上是一條漫長(zhǎng)而曲折的前進(jìn)之路。30年后，我們將處在一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)上，在這個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)上，超級(jí)怪異但又在科學(xué)驅(qū)動(dòng)下的抗衰老療法將走出實(shí)驗(yàn)室，進(jìn)入臨床。

2019年7月，作為《自然》雜志150周年紀(jì)念系列的一部分，幾位老年科學(xué)領(lǐng)域最聰明的人撰寫了一本劇本，來(lái)指導(dǎo)衰老研究這一新時(shí)代。該劇本涵蓋了幾個(gè)很有前景的生物學(xué)策略——包括那些很容易進(jìn)入臨床試驗(yàn)的策略——該團(tuán)隊(duì)還詳細(xì)敘述了一系列迫在眉睫的突出問(wèn)題，比如衰老的生物標(biāo)志物。

需要注意的是：抗衰老研究必然會(huì)涉及煽動(dòng)炒作和過(guò)度承諾。想要長(zhǎng)生不老？這不是我們的目標(biāo)，即使曾經(jīng)是，也沒(méi)持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間。以下是衰老研究已經(jīng)能夠提供的信息，以及該領(lǐng)域?qū)⑷绾卧谖磥?lái)30年繼續(xù)編織生命的時(shí)空結(jié)構(gòu)。

健康壽命

你可能聽說(shuō)過(guò)senolytics，這是一種神奇的藥物，可以殺死已經(jīng)逾越了本身功能的毒性“僵尸”細(xì)胞。盡管在人類身上的試驗(yàn)很少，但僅憑動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，senolytics仍然是最有前途的抗衰老藥物之一。但是，老年科學(xué)是一個(gè)涉及面廣，在某種程度上又有點(diǎn)支離破碎的科學(xué)領(lǐng)域，包含許多想法和主觀判斷。盡管如此，大多數(shù)研究人員都能達(dá)成一個(gè)主要共識(shí)：老年科學(xué)就是為了延長(zhǎng)人類的健康壽命。其原因既有實(shí)用的一面，也有科學(xué)的一面。

讓我們先談?wù)効茖W(xué)。多年的研究得出的結(jié)論是，衰老是當(dāng)今大多數(shù)慢性?。ㄐ难芗膊?、癌癥、阿爾茨海默病）的最大風(fēng)險(xiǎn)因素?；畹米銐蜷L(zhǎng)，你罹患一種或多種慢性病的機(jī)會(huì)就會(huì)猛增。

雖然我們不能阻止時(shí)間的流逝，但科學(xué)家可以解除“衰老”這一危險(xiǎn)因素與這些疾病的聯(lián)系。這是推動(dòng)老年科學(xué)向前發(fā)展的實(shí)用觀點(diǎn)：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）并不承認(rèn)衰老是一種疾病。但是，科學(xué)家希望通過(guò)鎖定導(dǎo)致衰老的過(guò)程來(lái)延長(zhǎng)健康壽命，減輕疾病負(fù)擔(dān)，即使這并不能改變整體壽命。

相關(guān)工作

數(shù)百種與衰老相關(guān)的基因的發(fā)現(xiàn)為衰老提供了分子藍(lán)圖。這些分子都不是單獨(dú)起作用的，而且很多都源于限制卡路里的攝入可以延長(zhǎng)小鼠壽命這一最初發(fā)現(xiàn)，這一發(fā)現(xiàn)最近在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中得到了復(fù)制（存在爭(zhēng)議）。

通過(guò)研究負(fù)責(zé)機(jī)體對(duì)卡路里限制反應(yīng)的基因，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了胰島素樣的信號(hào)通路——一張?jiān)谶M(jìn)化階梯上（從蠕蟲到蒼蠅和老鼠）調(diào)節(jié)生長(zhǎng)的廣闊的分子網(wǎng)絡(luò)。其中一些基因還與全球各地的百歲老人有關(guān)，使這些基因成為干預(yù)的首要目標(biāo)。

這里的明星藥物是雷帕霉素。雷帕霉素最初是因其能夠?qū)拐婢话l(fā)現(xiàn)的，它碰巧可以作用于一組與感知營(yíng)養(yǎng)有關(guān)的基因。這是一個(gè)強(qiáng)大的開關(guān)，可以將機(jī)體在生長(zhǎng)和壽命延長(zhǎng)這兩種對(duì)立的狀態(tài)之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換。

問(wèn)題在于它也會(huì)抑制免疫系統(tǒng)。然而，2016年，德克薩斯大學(xué)的一個(gè)研究小組公布了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)在少數(shù)老年人中使用雷帕霉素來(lái)“改善生命機(jī)能”，包括免疫健康、認(rèn)知和生理功能以及心血管功能。結(jié)果并沒(méi)有那么樂(lè)觀：每天服用一次，連續(xù)服用8周，雷帕霉素組在認(rèn)知測(cè)試和行走速度方面表現(xiàn)略勝一籌，同時(shí)對(duì)一種免疫細(xì)胞產(chǎn)生了極小的干擾。盡管如此，該藥物及其低毒性副產(chǎn)品仍然具有吸引力，不僅針對(duì)衰老問(wèn)題，也針對(duì)衰老相關(guān)疾病，如阿爾茨海默病。

氧化應(yīng)激是另一個(gè)大目標(biāo)。早在1995年，一項(xiàng)基因篩查就幫助鑒定出了SIRT基因，該基因作用于細(xì)胞內(nèi)的一種抗氧化蛋白——更確切地說(shuō)，就是NAD+。我們的細(xì)胞不斷受到紫外線和其他環(huán)境因素的狂轟濫炸，這些影響因素可通過(guò)一種叫作氧化作用的化學(xué)過(guò)程破壞基本分子組分。NAD+可以幫助許多動(dòng)物逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程，而隨著年齡的增長(zhǎng)或細(xì)胞“僵尸化”，NAD+的水平則會(huì)下降。

將NAD+轉(zhuǎn)化為補(bǔ)充劑是一個(gè)非常熱門的領(lǐng)域，初步研究結(jié)果表明，某些形式的NAD+具有極好的耐受性。當(dāng)然，它們是否有效還有待討論，因?yàn)椴还茉趺凑f(shuō)，在人類身上缺乏臨床證據(jù)的支持。正如NIH衰老生物學(xué)部主任費(fèi)利佩·塞拉（Felipe Sierra）博士所說(shuō)，“這一切都還沒(méi)有做好迎接黃金時(shí)期的準(zhǔn)備……我不會(huì)去嘗試這些東西……畢竟我不是老鼠”。

有個(gè)相關(guān)的研究領(lǐng)域是關(guān)于線粒體的，也就是細(xì)胞的動(dòng)力源。當(dāng)線粒體產(chǎn)生能量時(shí)，它們也會(huì)釋放出氧化劑和其他廢物分子，而NAD+和其他物質(zhì)則會(huì)將其清除。隨著時(shí)間的推移，線粒體承受著越來(lái)越多的來(lái)自這些野蠻的分子子彈的傷害，這引發(fā)了導(dǎo)致細(xì)胞損傷和衰老的連鎖反應(yīng)。這是一個(gè)流傳度廣但又極其難以驗(yàn)證的理論，而老年學(xué)科學(xué)家仍在爭(zhēng)論抗氧化劑（如藍(lán)莓或維生素C）是能延長(zhǎng)壽命，還是在某種程度上通過(guò)抑制細(xì)胞的保護(hù)反應(yīng)而無(wú)意間縮短了壽命。

當(dāng)然，飲食限制還遠(yuǎn)遠(yuǎn)算不上唯一的原因。僵尸樣衰老細(xì)胞才是重頭戲——多項(xiàng)研究表明，清除小鼠體內(nèi)的僵尸樣衰老細(xì)胞可以顯著延長(zhǎng)其壽命。直接降低慢性炎癥反應(yīng)也是一種流行的策略，尤其是因?yàn)樗c心臟病、中風(fēng)、癌癥、神經(jīng)退行性病變和糖尿病均有關(guān)。

轉(zhuǎn)折點(diǎn)

頭昏腦漲了？你不是一個(gè)人。老年科學(xué)針對(duì)的分子通路數(shù)量之多令人難以置信，更不用說(shuō)運(yùn)動(dòng)或年輕血液等全身干預(yù)手段了。然而，有兩點(diǎn)極為突出：第一，涉及大量可調(diào)節(jié)基因，這意味著有很多方法可以控制衰老。第二，變老的過(guò)程在進(jìn)化的遺傳和分子水平上是相當(dāng)保守的，所以動(dòng)物研究（在理論上）可以很容易地跨越到人體試驗(yàn)。

正如作者總結(jié)的那樣：我們現(xiàn)在正處于這樣一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，即把這些想法帶入現(xiàn)實(shí)世界。

這并不容易。雖然已有研究表明，抗衰老治療在某些環(huán)境和遺傳學(xué)基礎(chǔ)上有效，但在其他環(huán)境或遺傳學(xué)基礎(chǔ)上卻無(wú)效。雖然科學(xué)家正在努力揭示這些遺傳學(xué)差異，但目前還沒(méi)有一種類似23andme的篩查方法可以確定誰(shuí)能從某種特定類型的治療方案中受益。此外，還有生活方式這一變量：實(shí)際上，那些已經(jīng)優(yōu)化了營(yíng)養(yǎng)和鍛煉方案的人可能無(wú)法從飲食限制途徑相關(guān)的抗衰老療法中獲得太多好處。不管怎樣，抗衰老藥物的未來(lái)很可能是個(gè)性化和預(yù)防性的。

最后，還有一個(gè)問(wèn)題，我們?nèi)绾螌⒂星巴镜臋C(jī)遇——雷帕霉素、二甲雙胍、senolytics等等——轉(zhuǎn)化為有效的治療方法。“老年科學(xué)預(yù)測(cè)，衰老療法將同時(shí)改善或預(yù)防幾種與年齡相關(guān)的疾病和狀況?！弊髡邆冋f(shuō)道。這意味著最好的試驗(yàn)將是那些衡量涉及多個(gè)健康問(wèn)題的結(jié)果的試驗(yàn)。它們將會(huì)耗時(shí)很長(zhǎng)且費(fèi)用昂貴。

但是作者們充滿希望。他們說(shuō)，通過(guò)尋找能夠衡量生物年齡和相關(guān)健康結(jié)果的真實(shí)生物標(biāo)志物，我們將能夠更有效地測(cè)試衰老保護(hù)劑。反過(guò)來(lái)，研究結(jié)果將積極反饋，幫助識(shí)別高?；颊撸员惚M早進(jìn)行干預(yù)。

他們說(shuō)：“獨(dú)特基因與衰老有關(guān)這一根本性發(fā)現(xiàn)距今30年了，我們已經(jīng)為治療方法奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，這些治療方法有望前所未有地延長(zhǎng)人類的健康壽命。潛在的回報(bào)……遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)?！?/p>