唐珂 汪志成 童克家 李仕能 易煥

[摘要] 目的 探討銀黃利咽湯防治鼻咽癌患者放化療相關(guān)口腔黏膜炎的臨床效果。 方法 選取2016年6月～2018年1月于湖南省直中醫(yī)醫(yī)院接受放化療治療的局部晚期鼻咽癌患者112例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為干預(yù)組和對(duì)照組，各56例。兩組患者均采用順鉑化療同期調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）治療，在放化療過(guò)程中均給予基礎(chǔ)的口腔護(hù)理措施，干預(yù)組同時(shí)服用銀黃利咽湯。比較兩組患者口腔黏膜炎的發(fā)生情況。放化療2周、4周和結(jié)束時(shí)比較口腔評(píng)估表（OAG）評(píng)分;采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)放療前后血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的含量。 結(jié)果 干預(yù)組患者口腔黏膜炎發(fā)生情況顯著優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）;放化療前，兩組患者OAG評(píng)分、血清SOD、MDA、IL-6、TNF-α水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），放化療2周、4周和結(jié)束時(shí)，兩組患者OAG評(píng)分較放化療前均顯著升高（P < 0.05），干預(yù)組患者OAG評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P < 0.05）;放化療結(jié)束時(shí)，兩組患者SOD、IL-6、TNF-α水平均較放療前降低（均P < 0.05），MDA水平均較放療前升高（P < 0.05），干預(yù)組MDA、IL-6、TNF-α水平低于對(duì)照組，SOD高于對(duì)照組（P < 0.05）。 結(jié)論 銀黃利咽湯防治鼻咽癌患者放化療治療過(guò)程中發(fā)生口腔黏膜炎具有顯著效果，有利于減輕放化療引起的炎性反應(yīng)程度，提高抗氧化指標(biāo)的水平。

[關(guān)鍵詞] 銀黃利咽湯;鼻咽癌;放化療;口腔黏膜炎

[中圖分類號(hào)] R739.63? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）09（b）-0109-04

Effect of Yinhuang Liyan Decoction on oral mucositis associated with chemoradiotherapy for nasopharyngeal carcinoma

TANG Ke? ?WANG Zhicheng? ?TONG Kejia? ?LI Shineng? ?YI Huan

The Second Department of Oncology， the First Affiliated Hospital of Hu′nan Traditional Chinese Medical College? Hu′nan Province Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hu′nan Province， Zhuzhou? ?412000， China

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Yinhuang Liyan Decoction on chemoradiotherapy related oral mucositis in patients with nasopharyngeal carcinoma. Methods A total of 112 patients received chemoradiotherapy for locally advanced nasopharyngeal carcinoma in Hu′nan Province Hospital of Traditional Chinese Medicine from June 2016 to January 2018 were selected. According to the random number table method， the patients were divided into intervention group and control group， with 56 patients in each group. Both groups were treated with cisplatin chemotherapy and concurrent intensity modulated radiotherapy （IMRT）. The two groups received basic oral care during chemotherapy. The intervention group also took Yinhuang Liyan Decoction at the same time. The incidence of oral mucositis was compared between the two groups. Oral assessment scale （OAG） scores at 2 weeks， 4 weeks and the end of chemoradiotherapy; serum superoxide dismutase （SOD）， malondialdehyde （MDA） and interleukin-6 （IL-6） and tumor necrosis factor-alpha （TNF-α） were examined by enzyme-linked immunosorbent assay before and after chemoradiotherapy. Results The conditions of oral mucositis in the intervention group was significantly better than that in the control group （P < 0.05）; there was no significant difference in the levels of OAG score， serum SOD， MDA， IL-6 and TNF-alpha between the two groups before chemoradiotherapy （P > 0.05）. The OAG score of the two groups was significantly higher than that before chemoradiotherapy after 2 weeks， 4 weeks and at the end of chemoradiotherapy （P < 0.05）， the OAG score of the intervention group was significantly lower than that of the control group （P < 0.05）. At the end of chemoradiotherapy the levels of SOD， IL-6 and TNF-α in the two groups were lower than those before chemoradiotherapy （all P < 0.05）， the level of MDA was higher than that before chemoradiotherapy; while the levels of MDA， IL-6 and TNF-α were lower than control group， the level of SOD in the intervention group was higher than control group （P < 0.05）. Conclusion Yinhuang Liyan Decoction has a significant effect on the prevention and treatment of oral mucositis during chemoradiotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma， which is beneficial to reduce the degree of inflammatory reaction caused by chemoradiotherapy and can improve the level of antioxidant index.

[Key words] Yinhuang Liyan Decoction; Nasopharyngeal carcinoma; Chemoradiotherapy; Oral mucositis

鼻咽癌是臨床常見的頭頸部惡性腫瘤，由于鼻咽結(jié)構(gòu)的特殊性，鼻咽癌早期無(wú)特異性癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為局部晚期。同期放化療是目前局部晚期鼻咽癌首選治療方法，其能夠有效控制鼻咽癌的病程進(jìn)展，但在治療期間，放射性口腔黏膜炎等毒副作用也不容小覷[1]。因此在接受鼻咽癌同步放化療期間，放射性口腔黏膜炎的預(yù)防和治療成為研究重點(diǎn)，積極防治放射性口腔黏膜炎已達(dá)成共識(shí)[2]。目前西醫(yī)對(duì)于放射性口腔黏膜炎的治療以基因肽、維生素B12等為主，在防治放射性口腔黏膜炎方面效果有限，臨床醫(yī)師仍在不斷尋找更有效的藥物以防治放射性口腔黏膜炎[3-4]。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，放化療屬于火熱邪毒，對(duì)癥瘕積聚、瘰疬癭瘤可起到以毒攻毒的作用，但可導(dǎo)致熱毒熾盛、蒸灼津液、耗氣傷陰、津液虧損、氣陰兩虛等。治則以清熱解毒、益氣養(yǎng)陰為法[5]。本研究探討了銀黃利咽湯防治鼻咽癌患者放化療相關(guān)口腔黏膜炎的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月～2018年1月在湖南省直中醫(yī)醫(yī)院實(shí)施放化療治療局部晚期鼻咽癌患者112例。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為干預(yù)組和對(duì)照組，各56例。干預(yù)組，年齡41～77歲，平均（59.4±9.5）歲;男41例，女15例;TNM分期：Ⅲ期37例，Ⅳa期19例;分化程度：高分化20例，中分化26例，低分化10例;治療前患者的卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）（75.0±3.5）分。對(duì)照組，年齡43～75歲，平均（58.8±10.5）歲;男43例，女13例;TNM分期：Ⅲ期35例，Ⅳa期21例;分化程度：高分化18例，中分化30例，低分化8例;治療前患者的KPS評(píng)分（74.5±3.1）分。兩組鼻咽癌患者年齡、性別、TNM分期、分化程度、KPS評(píng)分等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)湖南省直中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)（頭顱頸部MRI、胸部CT、骨掃描等）分期為Ⅲ、Ⅳa期;②年齡：≤79歲，性別不限;③存在根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)級(jí)按標(biāo)注（RECIST）[6]可評(píng)估的病灶;④入組前未曾接受手術(shù)、化療、放療;⑤KPS>70分;⑥預(yù)計(jì)生存期在12個(gè)月以上者;⑦入組前患者的口腔評(píng)估表（OAG）評(píng)分<8分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;②妊娠或哺乳期婦女;③放化療前已有口腔黏膜炎或口腔黏膜炎反復(fù)發(fā)作者（>1次/月者）;④患有齒周炎者;⑤同時(shí)接受其他臨床研究的試驗(yàn)性治療試驗(yàn)者;⑥患有老年干燥性口腔炎者;⑦伴有嚴(yán)重不可控制的感染或內(nèi)科疾病;⑧有嚴(yán)重的心、肺、肝腎功能障礙如失代償性心、肺、腎、肝等主要器官功能障礙、衰竭或血糖控制不良者，無(wú)法耐受放化療。

1.2 放化療方法

所有患者均接受同步放化療，使用6 MV能量的光子射線。根治放療劑量大體腫瘤靶區(qū)（GTV） 60 Gy/33 f/45 d，臨床靶區(qū)（CTV） 60 Gy/33 f/45 d。影像評(píng)價(jià)后如有殘余可考慮加量2～3次，總量為70～76 Gy。根據(jù)GTV、微小病灶的CTV邊緣、每日靶區(qū)定位誤差邊緣來(lái)制訂計(jì)劃靶區(qū)（PTV）、GTV限于MRI、CT上可見的腫瘤。根據(jù)鼻咽癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移規(guī)律，CTV個(gè)體化設(shè)計(jì)，基本范圍包括雙側(cè)鼻咽、咽旁間隙、翼腭窩、翼內(nèi)肌、翼外肌的一部分、顱底、后組篩竇及蝶竇下部、鼻腔和上頜竇后1/3以及頸部淋巴結(jié)引流區(qū)Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ區(qū)?；煼桨笧轫樸K同期化療，靜脈滴注順鉑100 mg/m2，d1、d22、d43。化療前充分水化，化療期間給予鼻咽癌患者常規(guī)肝胃保護(hù)和止吐等對(duì)癥治療，同時(shí)，骨髓抑制者進(jìn)行粒細(xì)胞刺激因子治療。

1.3 中藥治療方案

干預(yù)組同時(shí)服用銀黃利咽湯，方用：黃連10 g、苦地丁10 g、地黃30 g、板藍(lán)根10 g、百合15 g、金銀花15 g、淡竹葉15 g、紫草10 g、干蛇膽6 g、細(xì)辛6 g。服法：日1劑，分2次溫服。

對(duì)照組服用銀黃利咽湯模擬劑，其性狀、顏色、氣味等與銀黃利咽湯相同，但不含任何有效成分。服法：日1劑，分2次溫服。

兩組療程均為7周，自放療時(shí)開始服用至放化療結(jié)束。

兩組患者在放化療過(guò)程中均給予基礎(chǔ)的口腔護(hù)理措施，每日晨起、睡前、餐后使用軟毛牙刷刷牙;每日飯前、飯后采用無(wú)菌生理鹽水15～25 mL漱口，每次含漱時(shí)間超過(guò)3 min，不少于4次/d。進(jìn)食軟質(zhì)、無(wú)骨刺食物，避免損傷口腔黏膜，禁食辛辣刺激食物。如有義齒，進(jìn)食前后需將義齒脫下用漱口液浸泡20 min，并同時(shí)漱口。在出現(xiàn)3度口腔黏膜炎之前使用生理鹽水含漱和常規(guī)普魯卡因類藥物止痛治療，其他口腔情況根據(jù)醫(yī)療常規(guī)進(jìn)行如口腔真菌感染用碳酸氫鈉含漱、普魯卡因類藥物止痛等。出現(xiàn)3度口腔黏膜炎后給予藥物治療，合并口腔感染者用抗生素治療;腫脹明顯者短時(shí)用激素緩解癥狀;潰瘍明顯或出血者用集落刺激因子配置鹽水含漱及局部止血治療;疼痛明顯者應(yīng)用芬太尼透皮貼止痛治療等;無(wú)法進(jìn)食者，短時(shí)用靜脈營(yíng)養(yǎng)進(jìn)行支持治療，必要時(shí)可考慮管飼。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組鼻咽癌患者口腔黏膜炎的發(fā)生情況，口腔黏膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考RTOG分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]。0級(jí)：無(wú)變化;1級(jí)：充血/輕度疼痛，無(wú)需止痛藥;2級(jí)：片狀黏膜炎，患者疼痛感明顯，需要止痛藥止痛;3級(jí)：融合的纖維性黏膜炎，伴有較為強(qiáng)烈的疼痛，需要麻藥;4級(jí)：出現(xiàn)潰瘍、出血、組織壞死。按照OAG評(píng)分[6]，共包含8個(gè)項(xiàng)目（聲音、吞咽、口唇、唾液、口腔黏膜、齒齦、牙齒、舌頭），每一項(xiàng)分為3個(gè)級(jí)別，分別為1、2、3分，最高分24分，評(píng)分越高，患者的口腔狀況越差。

分別于鼻咽癌患者放化療前后抽取空腹靜脈血，室溫靜置20 min，然后3000 r/min低速離心10 min，取上清液采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的含量。檢測(cè)儀器為美國(guó)伯騰多功能酶標(biāo)儀，試劑盒均購(gòu)自南京建成生物工程研究所。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量的計(jì)量資料采用重復(fù)測(cè)量的方差分析法;等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組鼻咽癌患者口腔黏膜炎的發(fā)生情況對(duì)比

干預(yù)組患者口腔黏膜炎的發(fā)生程度顯著優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。見表1。

表1? ?兩組患者口腔黏膜炎的發(fā)生情況對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組鼻咽癌患者放化療過(guò)程中OAG評(píng)分變化

重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示，兩組放化療前后OAG評(píng)分的組間、時(shí)間、交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。進(jìn)一步兩兩比較，結(jié)果顯示，放化療2周、4周、結(jié)束時(shí)，兩組患者OAG評(píng)分均較放化療前顯著升高（P < 0.05），但干預(yù)組OAG評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P < 0.05）。見表2。

表2? ?兩組患者放化療過(guò)程中的OAG評(píng)分變化（分，x±s）

注：與本組放化療前比較，*P < 0.05;與對(duì)照組比較，#P < 0.05。OAG：口腔評(píng)估表

2.3 兩組鼻咽癌患者放化療前后各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

放化療前，兩組血清SOD、MDA、IL-6、TNF-α水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。放化療后，兩組SOD、IL-6、TNF-α水平均較放療前降低（P < 0.05），對(duì)照組MDA水平較放療前升高（P < 0.05），干預(yù)組放療前后MDA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。放化療后，干預(yù)組MDA、IL-6、TNF-α水平低于對(duì)照組，SOD高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

表3? ?兩組患者放化療前后各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（x±s）

注：與對(duì)照組同期比較，*P < 0.05。SOD：超氧化物歧化酶;MDA：丙二醛;IL-6：白細(xì)胞介素-6;TNF-α：腫瘤壞死因子-α

3 討論

鼻咽癌是常見的惡性腫瘤，給予積極的放化療治療可以有效控制病情[8]。但放射性口腔黏膜炎是鼻咽癌同步放化療治療過(guò)程中常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)生率高達(dá)46.1%～78.1%[9]。輕者可引起口腔黏膜充血、水腫、吞咽不適等癥狀，嚴(yán)重者可導(dǎo)致口腔黏膜白膜反應(yīng)，發(fā)生潰瘍、滲血、口咽疼痛、聲音嘶啞和吞咽困難等癥狀[10]?；颊叱Ｒ蛲萄侍弁炊绊戇M(jìn)食，導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入不足而致營(yíng)養(yǎng)不良、體質(zhì)下降，不利于腫瘤病情的控制，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，甚至影響患者的治療依從性而導(dǎo)致治療中斷[11]。

越來(lái)越多的學(xué)者已經(jīng)認(rèn)識(shí)到放射性口腔黏膜炎的危害，因此在治療期間加強(qiáng)口腔護(hù)理非常重要。通過(guò)使用軟毛牙刷刷牙、漱口、進(jìn)食軟物等方法預(yù)防口腔黏膜炎[12]。但在出現(xiàn)3度口腔黏膜炎后必須使用藥物干預(yù)，臨床常用的藥物包括普魯卡因類止痛藥物，合并口腔真菌感染應(yīng)用碳酸氫鈉、抗生素治療;癥狀嚴(yán)重者給予激素、集落刺激因子等緩解癥狀，無(wú)法進(jìn)食者需接受靜脈營(yíng)養(yǎng)支持治療[13-14]。

近年來(lái)中醫(yī)藥在降低放化療毒副作用方面的作用已得到臨床認(rèn)可。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，放射性口腔黏膜炎屬“口瘡”“口糜”等范疇，其基本病機(jī)為陰虛火旺、熱毒熾盛、使津液灼傷、黏膜失養(yǎng)。治則以清熱瀉火、解毒涼血為法[15-17]。銀黃利咽湯方中黃連、苦地丁，清熱燥濕、瀉火解毒，可改善機(jī)體熱毒熾盛狀態(tài)。地黃養(yǎng)陰生津、清熱涼血;板藍(lán)根清熱解毒、涼血利咽;紫草涼血活血、清熱解毒;金銀花甘寒清熱而不傷胃，芳香透達(dá)又可祛邪，既能宣散風(fēng)熱，又善清解血毒;淡竹葉性味甘淡，可清心、利尿、除煩，對(duì)于牙齦腫痛、口腔炎癥效果較好;干蛇膽清熱解毒、祛風(fēng)除濕;百合養(yǎng)陰潤(rùn)肺、清心安神;細(xì)辛祛風(fēng)散寒、行水開竅。諸藥合用，共奏養(yǎng)陰生津、清熱涼血之功效[18-19]。

本研究中采用銀黃利咽湯者，口腔黏膜炎發(fā)生率和口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度均顯著低于常規(guī)治療者。這一結(jié)果提示，銀黃利咽湯防治鼻咽癌患者放化療治療過(guò)程中發(fā)生口腔黏膜炎具有顯著效果。OAG口腔評(píng)估結(jié)果也證實(shí)，采用銀黃利咽湯者在放化療2周、4周、結(jié)束時(shí)，OAG評(píng)分的增高幅度顯著低于常規(guī)治療者。這一結(jié)果提示，銀黃利咽湯可有效減輕放化療過(guò)程中口腔黏膜的損傷程度。

氧化應(yīng)激損傷是放化療治療過(guò)程中發(fā)生口腔黏膜炎的重要病理機(jī)制。MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的產(chǎn)物，SOD是機(jī)體抗氧化的重要酶類，當(dāng)機(jī)體發(fā)生過(guò)氧化損傷時(shí)MDA水平上升，SOD水平下降[20-21]。TNF-α是一種炎性反應(yīng)的起始因子，可刺激促炎介質(zhì)IL-6的釋放[22]。本研究中采用銀黃利咽湯者在放化療后干預(yù)組鼻咽癌患者血清SOD水平高于對(duì)照組，MDA、IL-6、TNF-α水平低于對(duì)照組。這一結(jié)果提示，銀黃利咽湯有利于減輕放化療對(duì)患者免疫功能的損害、減輕對(duì)抗氧化指標(biāo)的損害。

綜上所述，銀黃利咽湯防治鼻咽癌患者放化療治療過(guò)程中發(fā)生口腔黏膜炎具有顯著效果，有利于減輕放化療引起的炎性反應(yīng)程度，提高抗氧化指標(biāo)的水平。

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（收稿日期：2018-11-27? 本文編輯：張瑜杰）