湯敏敏，孫 強(qiáng)，李夏黎，李曉飛，李 博，王 鵬，閆新慧， 徐俊玲，武新宇，高永舉

(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院暨河南省人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450003)

131I治療可作為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma, DTC)患者甲狀腺切除術(shù)后的輔助治療，能夠清除術(shù)后殘留的正常甲狀腺組織及潛在微小病灶。既往研究[1]表明，131I治療能夠提高甲狀腺乳頭狀癌(thyroid papillary cancer， PTC)患者的生存率和降低復(fù)發(fā)率。2015版美國甲狀腺協(xié)會(huì)(American Thyroid Association， ATA)指南[2]并不建議對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)DTC患者行常規(guī)131I治療。但甲狀腺微小乳頭狀癌患者術(shù)后殘余轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的發(fā)生率相對(duì)較高[3]，患者術(shù)后131I治療后SPECT/CT往往能發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的存在。低危PTC患者有無轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)對(duì)于個(gè)體化治療非常重要。本研究回顧性分析低危PTC患者術(shù)后131I治療后臨床及隨訪資料，評(píng)估131I治療后SPECT/CT轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)發(fā)生率，并探究其影響因素，旨在為低危PTC患者術(shù)后選擇131I治療與否提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2012年6月—2014年12月我院甲狀腺切除術(shù)后接受131I治療的409例PTC患者，男128例，女281例，年齡12～73歲，平均(46.3±11.8)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受甲狀腺全切術(shù)，術(shù)中行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，或根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度進(jìn)行中央?yún)^(qū)和/或側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃；②經(jīng)術(shù)前穿刺活檢或術(shù)后病理證實(shí)為PTC；③根據(jù)2015版ATA指南，術(shù)后131I治療前復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層為低危；④治療前、后甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody， TgAb)≤60 U/ml；⑤隨訪時(shí)間≥2年，具備131I治療前、后刺激性甲狀腺球蛋白(stimulated thyroglobulin， sTg)、TgAb及超聲等影像學(xué)資料及數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①TgAb>60 U/ml(因TgAb升高可導(dǎo)致sTg檢測結(jié)果失真，故予排除)；②根據(jù)2015年ATA指南劃分為中?；蚋呶?；③臨床隨訪資料不完整。根據(jù)2015版ATA指南，低危定義為無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、無腫瘤侵犯局部組織或結(jié)構(gòu)、無血管侵犯、術(shù)前超聲無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床證據(jù)、病理淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移灶≤5個(gè)及腫瘤無侵襲性組織學(xué)類型。

1.2 血清sTg及TgAb測定 清晨空腹采靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法(羅氏E411)測定sTg水平，正常范圍為1.4～78.0 ng/ml。以電化學(xué)發(fā)光免疫分析法(Siemens Centaur XP)測定TgAb水平，正常范圍為0～60 U/ml。

1.3 儀器與方法 采用GE Hawkeye4雙探頭SPECT/CT儀，配高能通用準(zhǔn)直器。CT掃描管電流2.5 mA，管電壓140 keV，層厚5 mm，重建矩陣512×512。治療前停用左旋甲狀腺素片并予低碘飲食4周。開始治療前測定促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)、sTg水平，當(dāng)TSH>30 mU/L，根據(jù)固定劑量法給予單次治療劑量3.7 GBq，治療后5天行全身顯像(whole body scintigraphy, WBS)和SPECT/CT檢查。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 由2名高年資核醫(yī)學(xué)醫(yī)師分析圖像，意見不一致時(shí)經(jīng)討論及隨訪決定。WBS圖像中，口腔、鼻腔、胃腸道及唾液腺的131I攝取為生理性攝取，而在殘留甲狀腺和生理性攝取以外的病灶為病理性攝??；在SPECT/CT圖像上判斷有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[4]。以131I治療后3個(gè)月的隨訪結(jié)果為準(zhǔn)，對(duì)頸部病灶行B超、頸部增強(qiáng)CT檢查或穿刺活檢，結(jié)合血清sTg判斷是否為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)[5-6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，不符合正態(tài)分布者以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示。2組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)/χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析存在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的影響因素，對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行ROC曲線分析，計(jì)算曲線下面積及預(yù)測轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的最佳界值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

409例中，91例131I治療后SPECT/CT顯像發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，發(fā)生率為22.25%(91/409)；其中72例(72/409，17.60%)在WBS和SPECT/CT上均發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，19例(19/409,4.65%)僅在SPECT/CT上發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(圖1)；5例經(jīng)穿刺活檢確診，86例經(jīng)隨訪超聲檢查及生化檢驗(yàn)確診。

根據(jù)SPECT/CT顯示有無轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，將409例分為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)組(n=91)和無轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)組(n=318)。單因素分析顯示，腫瘤大小、sTg水平及T分期是SPECT/CT發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的影響因素(P均<0.05，表1)。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，sTg(診斷比值比為5.27)是影響SPECT/CT發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。ROC曲線(圖2)分析表明，sTg預(yù)測轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)存在的最佳界值為4.01 ng/ml，敏感度為87.3%，特異性度為60.1%，曲線下面積為0.774(P<0.05)。

表1 低危PTC患者轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)組與無轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)組臨床資料比較

注：cND為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，mRND為改良性頸部淋巴結(jié)清掃

圖1 患者男，29歲，甲狀腺右葉PTC術(shù)后131I治療后 A～B.全身131I顯像前、后位； C.CT示甲狀腺切除術(shù)后； D.SPECT示甲狀腺區(qū)攝取131I增高； E.SPECT/CT融合圖； F.CT示右側(cè)頜下腫大淋巴結(jié)； G.SPECT示病灶攝取131I增高； H.SPECT/CT融合圖

表2 影響低危PTC患者131I治療后SPECT/CT發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)因素的Logistic回歸分析

圖2 sTg預(yù)測低危PTC患者131I治療后SPECT/CT發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的ROC曲線

3 討論

131I能夠清除PTC患者術(shù)后殘留的正常甲狀腺組織及潛在的微小病灶，有效降低PTC患者的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率、延長患者生存期及提高生存質(zhì)量[7-8]。2015版ATA指南建議修改了術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層，且不建議低風(fēng)險(xiǎn)的患者常規(guī)行131I治療。但美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network， NCCN)指南提出仍需審慎對(duì)待那些術(shù)后sTg相對(duì)較高的、ATA指南界定的低?；颊?，這部分患者術(shù)后是否從131I治療獲益尚需進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[9-10]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是PTC患者最常見的轉(zhuǎn)移方式，推薦131I治療的依據(jù)之一是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的狀況。因此尋找存在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的影響因素及預(yù)測轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是關(guān)鍵。本研究擬探討低危PTC患者存在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的影響因素，預(yù)測轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而幫助低危PTC患者術(shù)后選擇合理的治療方案，包括131I治療。

SPECT/CT與WBS的結(jié)合提供了攝取131I轉(zhuǎn)移灶的額外信息。Wang等[11]報(bào)道，SPECT/CT能在7%的患者中發(fā)現(xiàn)WBS遺漏的新轉(zhuǎn)移灶。Jeong等[12]也報(bào)道了SPECT/CT在5.2%掃描陰性的患者中發(fā)現(xiàn)額外的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。本研究納入了2015版ATA指南確診的、低危PTC術(shù)后還未接受131I治療的409例患者，結(jié)果表明SPECT/CT顯示轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)發(fā)生率相對(duì)較高(22.25%)，而且發(fā)現(xiàn)了4.65%(19/409)WBS中未發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，與Wang等[11-12]研究結(jié)果相似。低?；颊咴赟PECT/CT發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層即變?yōu)橹形?，?duì)于這類患者，術(shù)后可能需要行131I治療。本研究依據(jù)131I治療后SPECT/CT結(jié)果將患者分為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)組和無轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)組，結(jié)果顯示2組間性別、年齡、手術(shù)方式、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目、N分期及治療前TSH水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)組sTg水平高于無轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)組。

PTC患者術(shù)后131I治療前sTg的高低是預(yù)測轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及預(yù)后的靈敏指標(biāo)，sTg水平較低，提示術(shù)后殘余甲狀腺較少，預(yù)示較低的復(fù)發(fā)率及預(yù)后相對(duì)良好[13-16]。故檢測sTg水平有助于及早發(fā)現(xiàn)常規(guī)影像學(xué)檢查無法篩查出的隱匿轉(zhuǎn)移病灶，在實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)評(píng)估、適時(shí)調(diào)整分期和復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層及131I治療評(píng)估中發(fā)揮重要作用[17-19]。但是，目前尚無明確的最佳sTg界值用以指導(dǎo)131I治療決策。本研究單因素分析結(jié)果示腫瘤較大及sTg水平高均與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)相關(guān)，可能由于PTC多呈緩慢進(jìn)展性，腫瘤越大表明其病程可能越長，發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率越高，而且隨著病程延長轉(zhuǎn)移病灶直徑也隨之增大，治療前sTg水平也越高。本研究Logistic回歸分析顯示sTg水平是影響存在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線分析顯示，低危PTC患者sTg預(yù)測轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)存在的最佳界值為4.01 ng/ml，敏感度87.3%，特異度60.1%，曲線下面積0.774。因此，對(duì)于術(shù)后sTg水平>4.01 ng/ml的低危PTC患者，可能存在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，部分患者仍需考慮131I治療。

殘余甲狀腺組織可影響sTg水平。本研究所有患者的手術(shù)均由我院2名經(jīng)驗(yàn)豐富醫(yī)師完成，殘余甲狀腺組織的數(shù)量可能不會(huì)存在太大不同，而且sTg值的測量也會(huì)因檢測試劑盒的不同而不同，所以本研究sTg為4.01 ng/ml的最佳界值可能不適用于其他機(jī)構(gòu)。不同的研究中心可根據(jù)患者手術(shù)情況及sTg測定方法的不同制定各自的參考界值。

綜上所述，根據(jù)2015版ATA指南術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層為低危的PTC患者，仍可能存在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，對(duì)高sTg水平者應(yīng)制定合適的治療方案，包括131I治療。