林澄昱， 何泳藍(lán)， 戚亞菲， 王小奇， 周海龍， 李源， 孫昊， 向陽， 金征宇， 薛華丹

子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer,EC)起源于子宮內(nèi)膜，好發(fā)于圍絕經(jīng)期女性，是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一[1]。盆腔MR檢查得益于其良好的軟組織分辨力，是目前各國家或地區(qū)EC診治指南中廣泛推薦術(shù)前評(píng)估方法[2,3]。其中，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描(dynamic contrast-enhanced,DCE)可以有效提升病灶檢出的效率，EC在DCE早期一過性增強(qiáng)，隨后呈低強(qiáng)化區(qū)。近來一些研究發(fā)現(xiàn)DCE的衍生參數(shù)如容積轉(zhuǎn)移常數(shù)Ktrans、速率常數(shù)Kep、達(dá)峰時(shí)間(time to peak,TTP)、上升斜率(wash-in)及下降斜率(wash-out)與腫瘤分化級(jí)別、臨床分期、治療反應(yīng)、復(fù)發(fā)等預(yù)后因素密切相關(guān)，可以反應(yīng)腫瘤的微灌注環(huán)境和生物學(xué)特性[4-9]。然而，DCE需要高壓注射釓對(duì)比劑，對(duì)患者血管條件要求高，存在對(duì)比劑滲漏、過敏、腎損傷等風(fēng)險(xiǎn)，在臨床使用中存在一定局限性。體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion, IVIM)DWI基于多b值雙指數(shù)模型，可以無創(chuàng)評(píng)估組織內(nèi)因毛細(xì)血管微灌注產(chǎn)生的偽擴(kuò)散系數(shù)D*及灌注系數(shù)f，并將這一效應(yīng)從傳統(tǒng)單指數(shù)模型DWI所得表觀擴(kuò)散系數(shù)ADC中加以區(qū)分，得到單純水分子擴(kuò)散系數(shù)D[10]。本研究通過前瞻隊(duì)列研究，探究IVIM微灌注相關(guān)參數(shù)是否與DCE灌注及通透性相關(guān)參數(shù)存在相關(guān)性。

材料與方法

1.研究對(duì)象

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與者均簽署知情同意書。2017年11月-2018年12月前瞻性納入EC患者行盆腔MR檢查，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)活檢病理證實(shí)為EC；②尚未行任何治療；③無MR檢查禁忌；共納入53例，年齡23～78歲，中位年齡42歲；其中9例因血管條件不佳未行DCE掃描，8人例因病灶過小(矢狀面最大徑<1cm)無法可靠測(cè)量出組，共納入36例。

2.檢查方法

采用飛利浦Ingenia CX 3.0T磁共振成像系統(tǒng)進(jìn)行盆腔MR掃描。檢查前30 min使用10 mL開塞露灌腸以減少乙狀結(jié)腸及直腸內(nèi)的氣體，掃描前排空膀胱。常規(guī)掃描序列包括軸面及矢狀面T2WI和軸面T1WI；矢狀面IVIM-DWI采集8個(gè)b值，分別為0，10、20、50、100、200、400、800 s/mm2，TR 3000 ms，TE 75 ms，視野180 mm×144 mm，無層間距，體素2.5 mm×1.14 mm×3 mm，16層掃描時(shí)間共計(jì)3分32秒；矢狀面DCE通過GRE采集不壓脂圖像，TR 4.0 ms，TE 2.0 ms，增強(qiáng)前于5°、15°兩個(gè)翻轉(zhuǎn)角進(jìn)行兩次掃描，經(jīng)肘靜脈高壓注射器團(tuán)注注入Gd-DTPA對(duì)比劑，隨后追加20 mL生理鹽水沖管，注射開始時(shí)同步于8°翻轉(zhuǎn)角連續(xù)掃描，視野280 mm×280 mm，無層間距，體素1.3 mm×1.5 mm×3 mm，時(shí)間分辨率6s，信號(hào)平均次數(shù)為1，21層掃描時(shí)間共5分51秒。對(duì)比劑劑量0.2 mmol/kg，注射流率2.0 mL/s。

3.圖像分析

將原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入飛利浦圖像工作站(Intellispace Portal，版本號(hào)10.1.0.64190)進(jìn)行后處理；通過MR Advanced Diffusion Analysis軟件包得到EC的IVIM參數(shù)分布圖，雙指數(shù)模型計(jì)算基于公式Sb/S0=f×exp(-b×D*)+(1-f)×exp(-b×D)；通過T1perfusion軟件包得到TTP，wash-in和wash-out參數(shù)分布圖；通過T1permeability軟件包得到Ktrans和Kep參數(shù)分布圖。兩名女性生殖系統(tǒng)影像診斷方面經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)生相互獨(dú)立，分別于IVIM b=800和DCE最后一期圖像中選取EC病灶最大層面勾畫ROI，工作站自動(dòng)根據(jù)同層面D、D*、f、TTP、wash-in、wash-out、Ktrans和Kep分布圖計(jì)算得到相應(yīng)參數(shù)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 23及 Prism 7數(shù)據(jù)分析軟件。首先對(duì)各組數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)和方差齊性分析。所得D、f、Kep、Wash-in和Wash-out符合正態(tài)分布，D*、TTP和Ktrans不符合正態(tài)分布。對(duì)于兩位測(cè)量者得到的各項(xiàng)參數(shù)，通過雙向隨機(jī)、絕對(duì)一致性模型計(jì)算觀察者間組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(the intraclass correlation coefficient，ICC)評(píng)價(jià)觀察者間測(cè)量一致性， ICC>0.75認(rèn)為一致性良好。對(duì)于符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)之間，通過Pearson相關(guān)性分析計(jì)算相關(guān)系數(shù)并進(jìn)行檢驗(yàn)；對(duì)于設(shè)計(jì)不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，通過Spearman相關(guān)性分析計(jì)算相關(guān)系數(shù)并進(jìn)行檢驗(yàn)。相關(guān)系數(shù)r0.8～1.0認(rèn)為兩者極強(qiáng)相關(guān)，0.6～0.8強(qiáng)相關(guān)，0.4～0.6中度相關(guān)，0.2～0.4弱相關(guān)，0～0.2極弱或無相關(guān)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

子宮內(nèi)膜癌IVIM微灌注相關(guān)參數(shù)及DCE灌注、通透性相關(guān)參數(shù)觀察者間測(cè)量一致性良好，各參數(shù)觀察者間ICC及95%置信區(qū)間分別為D，0.901 [0.814～0.949]；D*，0.995 [0.991～0.998]；f 0.820 [0.676～0.904]；TTP 0.996 [0.992～0.998]；wash-in 0.966 [0.935～0.982]；wash-out 0.907 [0.825～0.951]；Ktrans 0.992 [0.983～0.996]；Kep 0.986 [0.972～0.993]。IVIM參數(shù)與DCE參數(shù)相關(guān)系分析方面，D與Kep中度正相關(guān)，Pearsonr=0.410，P=0.013(圖1a)；f與wash-in弱正相關(guān)，Pearsonr=0.375，P=0.024(圖1b)；f與wash-out中度正相關(guān)，Pearsonr=0.483，P=0.003(圖1c)；f與TTP弱負(fù)相關(guān)，Spearmanr=-0.326，P=0.049(圖1d)，f×D*與wash-out中度正相關(guān)，Spearmanr=0.434，P=0.013(圖1e)。

討 論

IVIM模型的建立基于人體組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)不符合理想正態(tài)分布模型這一事實(shí)，雙指數(shù)模型在單指數(shù)DWI-ADC的基礎(chǔ)上引入了毛細(xì)血管微灌注效應(yīng)，將DWI中的信號(hào)變化分為微灌注引起的快“偽擴(kuò)散”和單純水分子運(yùn)動(dòng)的慢“真擴(kuò)散”[10]。DCE定量及半定量參數(shù)反應(yīng)了靜脈注射順磁性對(duì)比劑后，病灶組織的T1弛豫時(shí)間動(dòng)態(tài)變化特征。本研究聯(lián)合運(yùn)用IVIM和DCE技術(shù)，發(fā)現(xiàn)兩者不同參數(shù)間存在弱-中度相關(guān)性。

圖1a) D與Kep呈中度正相關(guān)； b) f與wash-in呈弱正相關(guān)； c) f與wash-out呈中度正相關(guān)； d) f與TTP呈弱負(fù)相關(guān)； e) f×D*與wash-out呈中度正相關(guān)。

DCE-MRI灌注模型中wash-in和wash-out作為半定量參數(shù)，主要用于描述信號(hào)曲線上升和下降的斜率[11]；在IVIM模型中，參數(shù)D*反應(yīng)了由毛細(xì)血管微灌注帶來的偽擴(kuò)散效應(yīng)，而f則用于評(píng)價(jià)這一效應(yīng)在整體擴(kuò)散中的比例；病灶f越高，反應(yīng)了毛細(xì)血管微灌注效應(yīng)越強(qiáng)，從而對(duì)比劑進(jìn)入病灶和洗脫的速率越高，達(dá)峰時(shí)間越早，這一特征與病灶信號(hào)曲線變化斜率增大、達(dá)峰時(shí)間提前相一致。Kep作為DCE通透性定量分析參數(shù)，反應(yīng)了單位時(shí)間內(nèi)對(duì)比劑回流至微血管的量[12]，這一行為不依賴毛細(xì)血管微灌注效應(yīng)，而與組織的水分子運(yùn)動(dòng)通透性相關(guān)，D在IVIM模型中作為剔除了微灌注效應(yīng)的單純水分子擴(kuò)散系數(shù)，其數(shù)值越高，表示單位時(shí)間內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)速度越快，這一行為可以解釋與Kep的正相關(guān)性；在既往采用DCE技術(shù)對(duì)EC的研究中，F(xiàn)asmer等[13]發(fā)現(xiàn)EC病灶Kep值在高危組織學(xué)分型組中更低，并與預(yù)后不佳相關(guān)，同時(shí)，EC病灶A(yù)DC值越低同樣是預(yù)后不佳的因素之一，這反應(yīng)了高危組織學(xué)分型病灶中細(xì)胞異型性高、排列不規(guī)則，水分子擴(kuò)散受限這一特征。

子宮內(nèi)膜癌患者通常由于圍絕經(jīng)期子宮異常出血就診，診斷主要通過宮腔鏡活檢或診斷性刮宮，影像學(xué)的主要作用并非診斷而在于準(zhǔn)確分期、判斷預(yù)后，指導(dǎo)治療方案[14]?，F(xiàn)有針對(duì)EC的DCE或IVIM研究大多圍繞形態(tài)學(xué)展開，探索其對(duì)于肌層浸潤、宮頸基質(zhì)受累、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等預(yù)后相關(guān)特征的識(shí)別能力。DCE和IVIM定量參數(shù)作為評(píng)價(jià)腫瘤生物學(xué)特性、局部微血管環(huán)境的影像學(xué)標(biāo)記物探究并未得到重視。Zhang等[15]對(duì)70例早期EC患者通過多b值擴(kuò)散模型發(fā)現(xiàn)，結(jié)合ADC和f，對(duì)與鑒別高危及低危組的AUC達(dá)到0.912，敏感度及特異度分別為81.1%和87.5%。進(jìn)一步研究DCE和IVIM參數(shù)與EC病灶生物學(xué)特性的關(guān)系，有望通過IVIM無需注射對(duì)比劑，無創(chuàng)評(píng)估病灶血供特征，避免增強(qiáng)檢查可能帶來的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。

本研究存在以下局限性：①本研究有效樣本量共36例，研究結(jié)果有待后期樣本量補(bǔ)充的進(jìn)一步驗(yàn)證；②EC大多為Ⅰ型，即中高分化的子宮內(nèi)膜樣腺癌，而Ⅱ型即低分化的子宮內(nèi)膜樣腺癌或非子宮內(nèi)膜樣腺癌(如透明細(xì)胞癌，漿細(xì)胞癌等)相對(duì)少見。本研究共納入30例Ⅰ型EC，僅6例Ⅱ型EC，受限于樣本量，未在Ⅰ型和Ⅱ型兩組EC患者中發(fā)現(xiàn)IVIM或DCE參數(shù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異，進(jìn)一步前瞻收集隊(duì)列，分析IVIM及DCE參數(shù)在這兩組間的差異，是下一步的研究計(jì)劃。

綜上，IVIM定量參數(shù)，尤其灌注系數(shù)f，與DCE模型中Kep，wash-in，wash-out，TTP等重要參數(shù)存在一定相關(guān)性。IVIM MR有望無需注射對(duì)比劑增強(qiáng)，無創(chuàng)評(píng)估病灶血供特征。