董志成　陳謙　胡春霞　姜維美　李曉敏

【摘要】 目的：觀察EGFR-TKI靶向聯(lián)合化療在晚期肺腺癌中的應(yīng)用效果及價(jià)值。方法：選取2015年1月-2018年9月筆者所在醫(yī)院接收的42例EGFR基因敏感突變的初治晚期肺腺癌患者，隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，每組21例。對(duì)照組為EGFR-TKI靶向治療（吉非替尼），觀察組為EGFR-TKI靶向聯(lián)合化療（培美曲塞）。比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況、生活質(zhì)量及近期治療效果的差異。結(jié)果：兩組各不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組近期疾病控制率（95.24%）高于對(duì)照組（66.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.018）。觀察組近期客觀有效率（80.95%）高于對(duì)照組（47.62%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.024）。兩組治療后生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)比，觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。至隨訪截止時(shí)間2019年4月25日，觀察組中位PFS為11個(gè)月，對(duì)照組為9個(gè)月，觀察組的無進(jìn)展生存期長(zhǎng)于對(duì)照組（log-rank=4.3，P=0.038）。結(jié)論：與單藥EGFR-TKI靶向治療相比，EGFR-TKI靶向聯(lián)合化療在治療EGFR基因敏感突變的晚期肺腺癌患者時(shí)并未增加不良反應(yīng)，同時(shí)可更好地改善生活質(zhì)量，更有效地控制疾病進(jìn)展及緩解腫瘤，可在臨床中推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 EGFR-TKI靶向; 化療; 晚期肺腺癌

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.24.022 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2019）24-00-03

【Abstract】 Objective：To observe the effect and value of EGFR-TKI targeting combined chemotherapy in the treatment of advanced lung adenocarcinoma.Method：A total of 42 cases of advanced lung adenocarcinoma with EGFR gene sensitive mutation were randomly divided into the observation group and the control group，21 cases in each group.The control group was treated with EGFR-TKI targeting therapy（Gefitinib），while the observation group was treated with EGFR-TKI targeted combined chemotherapy（Pemetrexed）.The occurrence of adverse reactions，quality of life and short-term therapeutic effects were compared between the two groups.Result：The incidence of adverse reactions were compared between the two groups，and the differences were not statistically significant（P>0.05）.The short-term disease control rate（95.24%） of the observation group was higher than that of the control group（66.67%），the difference was statistically significant（P=0.018）.The short-term objective effective rate（80.95%） of the observation group was higher than that of the control group（47.62%），the difference was statistically significant（P=0.024）.After treatment，the quality of life score of the observation group was higher than that of the control group，and the difference was statistically significant（P<0.05）.Up to the follow-up deadline of April 25，2019，the median PFS of the observation group was 11 months and that of the control group was 9 months.The progression-free survival of the observation group was longer than that of the control group（log-rank=4.3，P=0.038）.Conclusion：Compared with single drug EGFR-TKI targeting therapy，EGFR-TKI targeting combined chemotherapy does not increase adverse reactions in the treatment of advanced lung adenocarcinoma patients with EGFR gene sensitive mutations，and can improve the quality of life，control disease progression and alleviate cancer more effectively.It can be widely used in clinical practice.

【Key words】 EGFR-TKI targeting; Chemotherapy; Advanced lung adenocarcinoma

First-authors address：Lianyungang Second Peoples Hospital，Lianyungang 222006，China

近年來，隨著人們生活習(xí)慣轉(zhuǎn)變，腫瘤發(fā)病率日益上升。就肺腺癌而言，作為常見的肺癌，女性發(fā)生比例高于男性[1]。肺腺癌的常見表現(xiàn)為胸痛、咳嗽、痰血、低熱等。由于初期缺乏典型性病癥，因而容易出現(xiàn)誤診或漏診的現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)時(shí)多已經(jīng)處于晚期。臨床認(rèn)為，采用表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）靶向治療、化療的方式，均可控制晚期肺腺癌的進(jìn)展[2-3]。為了明確EGFR-TKI靶向聯(lián)合化療的治療價(jià)值，本次研究展開分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月-2018年9月筆者所在醫(yī)院接收的42例晚期肺腺癌患者作為對(duì)象展開臨床分析與研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)病理及影像學(xué)確診為無手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期肺腺癌（ⅢB-Ⅳ期）;（2）均經(jīng)EGFR基因檢測(cè)為TKI敏感突變;（3）均為初次治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重肝功腎功不全、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病;（2）嚴(yán)重血液疾病;（3）精神障礙、行為異常;（4）ECOG體能狀態(tài)評(píng)分>2分。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為觀察組與對(duì)照組，每組21例。觀察組女12例，男9例;年齡40～71歲，平均（55.23±0.47）歲。對(duì)照組女13例，男8例;年齡42～69歲，平均（55.61±0.52）歲。兩組一般資料對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有均衡可比性。所有患者及家屬均簽訂知情協(xié)議書，本次研究經(jīng)院倫理委員會(huì)同意。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 EGFR-TKI靶向治療。藥物為吉非替尼片（AstraZeneca UK Limited，批準(zhǔn)文號(hào)：J20140142），口服，250 mg/次，1次/d。

1.2.2 觀察組 EGFR-TKI靶向聯(lián)合化療。在對(duì)照組的吉非替尼片用法基礎(chǔ)上，聯(lián)合注射用培美曲塞二鈉（連云港豪森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051288），靜脈滴注，500 mg/m2，每21天治療1次，共治療4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況、治療后生活質(zhì)量、近期治療效果及無進(jìn)展生存期。（1）據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC 3.0）評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)指標(biāo)包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能受損及皮疹。（2）治療第12周據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）對(duì)近期治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解為無骨髓抑制、肝功能受損等不良反應(yīng)，所有目標(biāo)病灶消失;部分緩解為骨髓抑制、肝功能受損等不良反應(yīng)少，以臨界半徑總和作為參照，目標(biāo)病灶半徑減小30%;穩(wěn)定為骨髓抑制、肝功能受損等不良反應(yīng)輕，既未達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)，也未達(dá)到惡化標(biāo)準(zhǔn);進(jìn)展為骨髓抑制、肝功能受損等不良反應(yīng)多且嚴(yán)重，非目標(biāo)病灶明顯惡化。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%，客觀有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。（3）治療后生活質(zhì)量評(píng)分（QOL）指標(biāo)包括健康、情感、生活能力與情緒，總分100分，分?jǐn)?shù)越低，生活質(zhì)量越差。（4）無進(jìn)展生存期（PFS）為用藥開始至腫瘤進(jìn)展所發(fā)生的時(shí)間，隨訪截止時(shí)間為2019年4月25日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，使用Kaplan-Meier法描繪生存曲線，使用log-rank法比較生存差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組各不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組近期治療效果比較

觀察組近期疾病控制率及客觀有效率顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組治療后生活質(zhì)量評(píng)分比較

觀察組治療后生活質(zhì)量評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組無進(jìn)展生存期比較

至隨訪截止時(shí)間，觀察組中位PFS為11個(gè)月（6～19個(gè)月），對(duì)照組中位PFS為9個(gè)月（4～17個(gè)月）。觀察組中位PFS顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank=4.3，P=0.038），見圖1。

3 討論

肺腺癌是臨床常見的肺癌類型，發(fā)病原因較多。流行病學(xué)顯示，肺腺癌在肺癌中的占比已經(jīng)超過肺鱗癌，發(fā)病率為11.5%[4-5]。根據(jù)對(duì)肺腺癌的分析，明確家族遺傳史、生活環(huán)境、吸煙等均是誘發(fā)肺腺癌的原因。臨床中對(duì)于晚期肺腺癌的治療，主要采用化放療、分子靶向及免疫等綜合治療手段。然而，在臨床實(shí)踐中，化療取得的效果不是十分顯著。近年來，EGFR-TKI靶向治療在EGFR基因敏感突變的晚期肺腺癌一線治療中，可有效實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤進(jìn)展的控制[6-7]。因此，本次研究以EGFR基因敏感突變的晚期肺腺癌患者為對(duì)象，重點(diǎn)分析EGFR-TKI靶向與化療的聯(lián)合治療方式對(duì)肺癌的影響。

在本次研究中，通過分析EGFR-TKI靶向聯(lián)合化療治療晚期肺腺癌的效果和價(jià)值，提示與單藥EGFR-TKI靶向治療相比，聯(lián)合治療并未顯著增加患者的不良反應(yīng)發(fā)生率。一般來說，腫瘤患者接受化療后，多會(huì)在化療藥物作用下產(chǎn)生不同程度的毒副反應(yīng)。本次研究顯示，兩組各不良反應(yīng)發(fā)生率相近（P>0.05），表明患者能夠較好地耐受聯(lián)合治療方式。彭敏等[8]在研究中以EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者為對(duì)象，分別分析單用EGFR-TKI治療及EGFR-TKI聯(lián)合化療的情況，研究結(jié)果顯示，兩種治療方式的不良事件發(fā)生率較低且相近。此外，在本次研究中，根據(jù)對(duì)EGFR-TKI靶向聯(lián)合化療治療作用的分析，證實(shí)聯(lián)合治療方法可充分改善患者治療后生活質(zhì)量。結(jié)果顯示，觀察組生活質(zhì)量總評(píng)分（94.69±1.52）分，高于對(duì)照組的（73.64±0.45）分，且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分均高于對(duì)照組（P<0.05），說明聯(lián)合治療方式可在控制毒副反應(yīng)的基礎(chǔ)上，改善患者生活質(zhì)量。本研究化療中的注射用培美曲塞二鈉，屬于吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，可通過對(duì)細(xì)胞內(nèi)葉酸正常代謝的破壞，實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞復(fù)制的抑制，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的[9]。該藥是肺腺癌常用化療藥物，療效確切，但對(duì)晚期肺癌的有效率仍偏低。本研究EGFR-TKI靶向治療采用的藥物是吉非替尼，屬于選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，通過阻斷相應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤增殖及轉(zhuǎn)移[10]。吉非替尼通常適用于EGFR基因檢測(cè)為TKI敏感突變患者。邵強(qiáng)等[11]研究顯示，晚期NSCLC患者一線治療中使用吉非替尼，疾病控制率達(dá)70%，可明顯改善生存率。以上結(jié)果，可明確藥物各自的療效價(jià)值。在此基礎(chǔ)上，對(duì)兩種治療方式的療效進(jìn)行深入評(píng)價(jià)。盛建輝等[12]研究EGFR基因敏感突變晚期肺腺癌患者，對(duì)照組選擇吉非替尼，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合GP方案化療，結(jié)果顯示，兩組的疾病控制率、總有效率及OS均存在差異（P<0.05）。本研究顯示，觀察組疾病控制率（95.24%）明顯高于對(duì)照組（66.67%），觀察組客觀有效率（80.95%）明顯高于對(duì)照組（47.62%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。至隨訪截止時(shí)間，觀察組中位PFS為11個(gè)月，對(duì)照組為9個(gè)月，分析顯示觀察組無進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于對(duì)照組（P<0.05），結(jié)果表明，在控制腫瘤進(jìn)展方面的效果，觀察組的聯(lián)合治療方式更為突出。因而，兩者聯(lián)合治療方式對(duì)晚期肺腺癌取得的治療效果更加顯著。

綜上所述，相較于單藥EGFR-TKI靶向治療，EGFR-TKI靶向聯(lián)合化療在治療EGFR基因敏感突變的晚期肺腺癌時(shí)并未顯著增加患者治療的不良反應(yīng)，同時(shí)可更好地改善患者治療后生活質(zhì)量，更有效地控制疾病進(jìn)展及緩解腫瘤，可在臨床中推廣應(yīng)用并加以驗(yàn)證。

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（收稿日期：2019-05-12） （本文編輯：李盈）