余蓉 萬薇 熊園平 羅慶 葉菁 江紅群

南昌大學第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 (南昌330006)

聽力損失病因?qū)W研究表明，全世界大約60%的耳聾患者與遺傳因素有關(guān)，導致的聽力損失在兒童聽力損失患者中高達50%-60%以上。2006年我國第二次全國殘疾人抽樣調(diào)查顯示，殘疾人總數(shù)為8296萬人，其中聽力殘疾2780萬人，在各類殘疾人數(shù)中排名第一，每年新增2萬至3萬人。由遺傳、藥物、噪音、外傷、老年性或多種因素致聾。研究表明，多種病因可導致兒童期聽力損失延遲，這些聽力損失通常在新生兒的一般聽力篩查中沒有發(fā)現(xiàn)[1-3]。在我國，三個基因的突變，GJB2(或CX26，基因ID:2706)[4]，SLC26A4(或 PDS，基因 ID:5172)[5]和線粒體12S rRNA基因(MTRNR1)[6]，在不同人群的感音神經(jīng)性耳聾 SNHL（sensorineural deafness）。據(jù)估計，約30-50%的特發(fā)性SNHL病例可歸因于這三種基因的突變[7]。

人工耳蝸植入（Cochlear implant，CI）技術(shù)的出現(xiàn)可以顯著改善嚴重雙側(cè)感音神經(jīng)性耳聾患兒的聽力[7]。隨著CI技術(shù)的成熟，人工耳蝸植入患者的數(shù)量逐年增加。CI技術(shù)改善了人們的聽覺，語音識別和語言輸出的能力。然而，他們植入后的表現(xiàn)存在很大的個體差異。除CI植入時患者年齡等影響因素外，CI使用的時間[7，8]，不同個體的遺傳因素差異都有可能會影響CI術(shù)后的效果。隨著基因檢測和診斷技術(shù)的廣泛應(yīng)用，患有基因突變的耳聾兒童占據(jù)大部分人工耳蝸植入群體，不同的基因突變是否是影響CI術(shù)后聽覺言語康復的因素，目前仍無一致的研究成果[9,20]。為了闡明遺傳因素對CI術(shù)后患者的影響，在已經(jīng)接受CI手術(shù)的患兒中，我們對發(fā)現(xiàn)有常見耳聾基因突變和未發(fā)現(xiàn)突變的患兒進行語言表現(xiàn)方面的比較研究。本文旨在探討耳聾基因篩查陽性與人工耳蝸植入術(shù)治療重度或極重度耳聾患兒療效的相關(guān)性，為耳蝸術(shù)前評估和遺傳咨詢提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院耳鼻喉科住院耳蝸手術(shù)患兒，這些患兒參與我省重度聾兒救治康復項目“七彩夢計劃”。選取共24例患兒，最小1歲，最大18歲；男10例，女14例。有7例患者攜帶GJB2基因突變，4例患者攜帶SLC26A4基因突變，1例患者攜帶線粒體12S rRNA基因突變。研究組共納入12名患者。對照組為其余12名未發(fā)現(xiàn)基因突變的患者。

1.2 入組標準

納入標準：（1）術(shù)前聽力測試符合臨床重度或極重度的感音神經(jīng)性耳聾；（2）耳聾均為雙側(cè)病變；（3）術(shù)前患兒家屬全部簽署知情同意書，患兒全部靜脈采血進行遺傳基因檢測診斷；（4）無手術(shù)禁忌癥，可耐受手術(shù)；（5）具備聽覺言語康復教育的條件。該研究得到了醫(yī)院倫理委員會的批準，所有家庭成員都簽署了知情同意書。

1.3 調(diào)查方法

所有患兒均于2019年1月至6月在我院接受人工耳蝸植入術(shù)治療，術(shù)前評估在我院進行，并進行耳聾基因篩查，簽署知情同意書。記錄耳聾基因篩查和術(shù)后情況，比較不同組之間術(shù)后效果。耳聾基因篩查方法:采用基于凱普生物技術(shù)有限公司的多重PCR+導流雜交技術(shù)的耳聾易感基因檢測試劑技術(shù)，通過抽取靜脈血5 ml，檢測3個常見耳聾基因GJB2、SLC26A4、線粒體12S rRNA基因的9個突變位點情況。人工耳蝸植入術(shù)：所有患兒均接受標準化的人工耳蝸植入術(shù)。術(shù)前準備后，進行全身麻醉。全身麻醉成功后，在耳后做切口，然后進行乳突輪廓化，打開面隱窩，暴露圓窗，耳后上方磨出骨槽，固定人工耳蝸接收器，經(jīng)圓窗植入人工耳蝸電極，通過術(shù)中神經(jīng)反應(yīng)遙測確認電極的工作狀態(tài)，證明聽覺神經(jīng)反應(yīng)良好。將切口逐層縫合并加壓包扎。所有患兒術(shù)后均給予抗生素靜滴，術(shù)后第3天拍攝耳蝸X片以確認電極位置正確，以及術(shù)后1月開機，進行語言康復訓練等。分別于術(shù)前，術(shù)后3月、6月評估并比較兩組患兒的聽覺言語能力。評估內(nèi)容包括：耳蝸助聽聽閾評估、聽覺能力及言語可懂度評估。在聲場中執(zhí)行耳蝸助聽器閾值測試，并且通過揚聲器給出聲音。患兒與揚聲器保持1m的距離，揚聲器與耳蝸保持45°的角度，當測試信號為囀音時，分別測試500Hz、1kHz、2kHz及4kHz的耳蝸助聽聽閾。幼兒使用視覺增強的聽力測驗或游戲測聽。聽覺能力評估采用聽覺行為分級（Categories of auditory performance，CAP），CAP評估分為0～7分8個等級，用于反映患兒日常生活環(huán)境中的聽覺水平；言語可懂度評估采用言語可懂度分級（Speech Intelligibility Rate，SIR），SIR評估分為1～5分5個等級，用于評估患兒的言語生成能力。

1.4 統(tǒng)計方法

使用SPSS 19.0統(tǒng)計分析軟件對各組數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析,計量資料用x±s表示。獨立樣本T檢驗比較分析，P＜0.05有統(tǒng)計學差異，P＜0.01為有顯著性差異統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

在24例CI患兒中，12例具有基因突變，突變率為50%。GJB2基因突變檢出率為29.17%，其中有4例純合突變，3例雜合突變。SLC26A4基因突變檢出率為16.67%，其中有1例純合突變，3例雜合突變。線粒體12SrRNA基因突變檢出率為4.17%，此例是多基因復合雜合突變。兩組患兒之間在性別、年齡和其他一般資料方面沒有顯著差異(P＞0.05)，詳見表1。

2.2 耳蝸助聽聽閾評估比較

術(shù)后不同時間點兩組患兒術(shù)后耳蝸助聽聽閾測試閾值均較術(shù)前提高，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，兩組在同一時間點無顯著性差異(P＞0.05)，詳見表2。

2.3 CAP評分比較

兩組患兒術(shù)后不同時間點CAP評分均顯著高于術(shù)前，且隨著術(shù)后時間的延長逐漸增加(P＜0.05)，兩組在同一時間點無顯著性差異(P＞0.05)。詳見表3。

表1兩組患兒一般情況比較（n=12）Table 1 Comparison of basic information between the two groups(n=12)

表2兩組患兒耳蝸助聽聽閾評估比較Table 2 Comparison of cochlear hearing threshold assessment between the two groups

表3兩組患兒CAP評分比較Table 3 Comparison of CAP scores between the two groups

表4 兩組患兒SIR評分比較Table 4 Comparison of SIR scores between the two groups

2.4 SIR評分比較

兩組患兒術(shù)后不同時間點SIR評分均顯著高于術(shù)前，且隨著術(shù)后時間的延長逐漸提高(P＜0.05)，兩組在同一時間點無顯著性差異(P＞0.05)。詳見表4。

3 討論

在助聽器治療無效后，人工耳蝸植入是目前治療重度或極重度感音神經(jīng)性耳聾最有效和獨特的方法[20]，然而，一些患者在植入人工耳蝸后仍然沒有令人滿意的結(jié)果。除植入年齡是主要因素外，遺傳因素在該疾病發(fā)生過程中起著尤為重要的作用[21]。造成術(shù)后個體效果存在差異的一個重要原因可能為不同基因突變引起的耳蝸與聽神經(jīng)損傷部位的差異[16，22]。本研究通過對24例人工耳蝸植入聯(lián)合耳聾基因篩查患兒的回顧性分析，分析了耳聾基因與人工耳蝸植入效果的相關(guān)性分析。本研究結(jié)果顯示，24例重度或極重度感音神經(jīng)性耳聾中有50%患者出現(xiàn)基因突變，由此顯示遺傳因素是重要因素之一。另一方面，該研究還表明，GJB2基因突變率在50%基因突變的患兒中最高，可達29.17%，其次為SLC26A4基因16.67%，線粒體12S rRNA基因4.17%。因此，對于基因檢測中GJB2突變者而言，應(yīng)注意感音神經(jīng)性耳聾的發(fā)生。

據(jù)我們所知，只有三項研究將CI效應(yīng)與文獻中SLC26A4基因型相關(guān)聯(lián)[9,15,16]。Che-Ming Wu等[15,16]研究發(fā)現(xiàn)SLC26A4基因突變的患者中比那些沒有基因突變的患者術(shù)后有更好的效果。而Yan等[9]未發(fā)現(xiàn)兩組之間可能存在顯著差異，可能是由于術(shù)后隨訪時間不同。在我們的研究中，有必要增加樣本含量并延長研究時間，以進一步研究術(shù)后長期不同基因突變患兒術(shù)后效果與基因類型之間的關(guān)系。

我們的研究結(jié)果表明，CI的預后沒有受到耳聾病因的影響，可能與這些常見的基因突變對螺旋神經(jīng)元完整性影響小有關(guān)。一方面，常見的耳聾相關(guān)基因如GJB2、SLC26A4對螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的完整性影響最小，因此人工耳蝸植入后聽力恢復更快。另一方面，無明確致聾基因的病例更容易發(fā)生螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元變性，這可能導致耳蝸植入后效果差。無論有無基因突變，這些兒童術(shù)后都接受了聽覺語言康復，對聽力改善是有幫助的。

遺傳診斷和CI結(jié)果之間的相關(guān)性受到許多其他因素影響，包括植入時的年齡、使用時間和分析結(jié)果的方法，這些因素或許可以解釋為什么之前的文獻研究結(jié)果相互矛盾，因為他們的觀察是基于不同的研究設(shè)計的。因此，在研究遺傳診斷與CI結(jié)果之間的關(guān)系時，需充分考慮這些因素，以避免潛在的偏倚?；颊咧踩攵伒哪挲g與人工耳蝸術(shù)后效果有很大關(guān)系，特別是大齡的兒童和青少年，人工耳蝸效果不滿意。該文植入人群年齡1～18歲，涵蓋了大齡兒童和青少年，因此可能對術(shù)后效果有影響。在我們的文章中有組間對比，組間分析時此因素的影響是在兩組中同時存在的，對最后的統(tǒng)計結(jié)果沒有明顯影響。組內(nèi)分析時此因素有影響，但我們的統(tǒng)計結(jié)果是不同時間點評分均顯著高于術(shù)前，且隨著術(shù)后時間的延長逐漸增加。如果能在未來的研究中，避免此影響因素，評分可能會更高。此外將幾種突變歸類為一組，分類不夠細致。在未來的工作中，我們將工作進一步細化，將不同突變分類進一步驗證結(jié)果。

人工耳蝸植入可以進一步改善感音神經(jīng)性耳聾患兒聽力和語言功能，結(jié)合兒童聽覺和耳聾基因的聯(lián)合篩查，可以對攜帶有耳聾基因的患有聽力障礙兒童進行早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期干預、早期治療。力爭實現(xiàn)耳聾的標準化和精準醫(yī)療。