張文毓

(中國船舶重工集團公司第七二五研究所 河南 洛陽 471023)

前言

生物陶瓷材料是材料工業(yè)發(fā)展中的新興領域，目前由于應用范圍不斷擴大，受到了世界各國的重視。生物陶瓷材料主要是指用作特定生物或者生理功能的一類材料，可以直接用于人體或者與人體直接相關的生物、醫(yī)用以及生物化學的陶瓷材料。醫(yī)用生物陶瓷材料是當今世界各國大力研究與發(fā)展的生物醫(yī)用材料。羥基磷灰石(分子式Ca10(PO4)6(OH)2，簡稱HAP或HA)是目前生物陶瓷材料中應用最廣泛的生物活性陶瓷材料之一。生物陶瓷材料作為生物材料三大系列之一，由于沒有毒副作用、與生物體組織有良好的生物相容性等優(yōu)點，越來越受到青睞。

1 概述

1.1 生物陶瓷材料定義

生物陶瓷材料是指植入生物體內(nèi)并具有一定功能作用的陶瓷材料，其表面結構、摩擦系數(shù)、密度、導熱性和強度等方面與骨質材料十分類似。

1.2 生物陶瓷材料分類

根據(jù)在生物體內(nèi)的活性，可將生物陶瓷材料分為3種：生物吸收性陶瓷、生物活性陶瓷和生物惰性陶瓷。其中對于生物活性和生物吸收性陶瓷材料的研究已基本成熟，而對生物惰性陶瓷材料至今還有很多領域仍需要進行更為深入的研究及探索。

1.2.1 生物吸收性陶瓷材料

生物吸收性陶瓷(Absorbable ceramics)材料存在新骨形成并伴隨陶瓷材料降解，因此又稱生物可降解性陶瓷材料。最早是由Driskell等于1973年報道并提出的，此報道指出β-Ca3(PO4)2多孔陶瓷材料植入生物體后，可以被快速吸收，并發(fā)生骨置換。可吸收生物陶瓷材料在生物體內(nèi)的作用是使缺損部位被新生的骨組織取代，而自身則被體液溶解吸收或被代謝系統(tǒng)排出體外，但其降解速度快，不利于誘導成骨。目前，最常用的可吸收生物陶瓷材料主要以β-磷酸三鈣(β-TCP)及硫酸鈣生物陶瓷材料為代表[1]。

可吸收生物陶瓷材料是指材料在生物體內(nèi)可以逐漸降解，參與生物體的新陳代謝，被組織吸收，這類材料目前主要有聚磷酸鈣、α-磷酸三鈣、β-磷酸三鈣、多孔羥基磷灰石。磷酸鈣基生物材料與骨骼中的礦物有著相似成分，并且具備較好的生物降解性、生物活性和骨傳導性，可通過成形、燒結工藝制備成與骨結構相似的高強度功能性支架，植入材料降解后的鈣磷產(chǎn)物可以作為原料被成骨細胞吸收并用于新骨重建。因此，以羥基磷灰石(HA)、β-磷酸三鈣(β-TCP)為代表的磷酸鈣基陶瓷材料成為了生物醫(yī)用材料的研究熱點，關注度已超過聚乙醇酸(PGA)和聚乳酸(PLA)等生物醫(yī)用有機高分子材料，并于20世紀80年代初期在國外開始市場化應用。國內(nèi)在20世紀90年代才開始相關材料的應用研究，并在近幾年取得了部分市場化開發(fā)成果。

1.2.2 生物活性陶瓷材料

活性生物陶瓷材料是指材料本身具有良好的生物相容性，但不能在生物體內(nèi)發(fā)生降解。生物活性陶瓷材料是一類能對機體組織進行修復、替代與再生、具有能使組織和材料之間形成鍵合作用的材料。“生物活性”概念最早是由美國的Hench 教授提出的，它改變了人們傳統(tǒng)所認為的“任何人造植入體在人體內(nèi)都將引發(fā)異體反應并在界面形成非粘附性疤痕組織”觀點，從而開創(chuàng)了生物活性材料的研究新領域。在生物活性陶瓷材料中一般含有羥基，可以將其做成多孔性，誘發(fā)新生骨的生長，并與生物組織表面發(fā)生牢固鍵合，且能被生物組織長入，最具代表性的生物活性陶瓷材料包括：生物活性玻璃、羥基磷灰石陶瓷。

1.2.3 生物惰性陶瓷材料

生物惰性陶瓷材料是指在生物體內(nèi)幾乎不發(fā)生變化的材料。一般生物相容性好，具有穩(wěn)定的化學性能陶瓷稱為生物惰性陶瓷材料。生物惰性陶瓷材料具有不降解、耐腐蝕、耐磨損的優(yōu)點，且有較高硬度和抗彎強度，目前作為醫(yī)用陶瓷材料，主要用于人體骨骼、關節(jié)的修復與替換、人造牙根、中耳小骨和心臟瓣膜等。目前最常用的生物惰性陶瓷材料是氧化鋁陶瓷和氧化鋯陶瓷。近些年來，氮化硅陶瓷材料也因其優(yōu)異的生物相容性和力學性能引起了廣泛關注，越來越多的學者開始對其進行研究探索。

常見生物陶瓷主要制備方法、相關特征比較及常見用途見表1。

表1 常見生物陶瓷材料主要制備方法、特性及常見用途[2]

續(xù)表1

1.3 生物陶瓷材料特點

生物陶瓷材料兼具不銹鋼、塑料材料的特點，同時還具有較好的親水性，可以與生物體內(nèi)的生物組織和細胞保持良好的親和性。當前生物陶瓷材料主要用于人體硬組織修復和重建，不同于傳統(tǒng)的陶瓷材料，不僅包括多晶體，還包括單晶體、非晶體生物玻璃和微晶玻璃、涂層材料、梯度材料、無機與金屬的復合、無機與無機、無機與有機或生物材料的復合材料。

1.4 生物陶瓷材料加工方法

生物陶瓷材料傳統(tǒng)加工方法加工人工骨時，自動化程度低,操作比較復雜,獲得的人工骨制件比較簡單,加工出的細微結構在大小、形狀、數(shù)量及分布等方面難以滿足患者的個性化需求。 而將3D打印技術運用到生物陶瓷材料加工過程中，可加工出形體復雜的骨骼或生物支架，這就大大減少了材料的浪費，降低了后期加工量。 除此之外，利用醫(yī)學的CT影像成形技術，通過反向3D建模，可實現(xiàn)患者的個性化需求,且因形態(tài)擬合程度高,可減少手術創(chuàng)傷。

在認識到生物陶瓷材料3D打印技術所具有的前景后，國內(nèi)外不同領域的研究人員或企業(yè)團隊對其進行了更加深入的探索，促進了3D打印技術對傳統(tǒng)生物陶瓷材料加工工藝的改進,并在生物陶瓷的成形材料、工藝參數(shù)及后處理工藝和多孔結構骨模型的建模等方面都取得了較大的成果。

生物陶瓷材料3D打印成形的理想人工多孔骨植入物，應具有合理的內(nèi)部多孔結構和外部形狀,其內(nèi)外部多孔結構在很大程度上影響著多孔植入部件的生物和力學性能,所以多孔植入部件的設計應建立在可控的結構參數(shù)和力學參數(shù)基礎上,同時還要滿足仿生力學性能。目前常見的實體骨建模技術有激光選區(qū)熔化技術、電子束熔融技術、光固化技術和其他成形技術。

隨著人類健康醫(yī)療標準的提高，3D打印技術與生物陶瓷材料的結合，推動了生物陶瓷材料制造技術及工藝的發(fā)展,突破了傳統(tǒng)加工工藝的桎梏，滿足了患者的個性化需求，尤其在醫(yī)用領域的骨組織工程、口腔臨床、整形外科、心血管外科等方面都具有很好的前景。但生物陶瓷材料3D打印技術成本較高,未來發(fā)展方向應是開發(fā)更多的生物陶瓷材料及其復合材料,降低脆性,增強陶瓷材料韌性等，而不僅僅局限于硬組織打印。 隨著3D打印技術和生物陶瓷材料的蓬勃發(fā)展,相信在不久的將來,生物陶瓷材料3D打印的應用將會更加廣泛，同時也會面向大眾,深入到普通人中間，在醫(yī)療健康方面使更多人受益[3]。

2 研究現(xiàn)狀

羥基磷灰石作為人體和動物骨骼中的重要無機成分，在人體骨骼中占據(jù)重要的地位。據(jù)了解，羥基磷灰石占人體骨骼的60%，在齒骨中的比例則高達97%。長期以來，醫(yī)學界采用有機高分子、金屬等生物材料作為齒骨的替代材料，這些生物材料由于與自然骨成分完全不同，在適應性和相容性方面無法很好地滿足人體的基本需求。羥基磷灰石生物陶瓷材料則在替代齒骨方面具有明顯優(yōu)勢。它不僅具有良好的生物相容性和傳導性，能夠與人體骨骼和動物骨骼發(fā)生化學反應，而且沒有毒副作用、無刺激性、無致敏性、無致癌性和突變性等，因此是充填骨缺損的最為理想材料?；诖?，羥基磷灰石生物陶瓷材料在醫(yī)學領域有了廣泛的研究，也被頻繁地應用于醫(yī)學臨床上，并取得了一定成效。

憑借其良好的生物活性和生物相容性，羥基磷灰石生物陶瓷材料正在逐漸成為最佳的增強材料之一，在硬組織替代、材料修復方面有著獨特優(yōu)勢，對生物陶瓷材料的發(fā)展和應用具有重要的推動作用。據(jù)報道，生物陶瓷材料的年營業(yè)額則已經(jīng)高達120億美元/年，而羥基磷灰石生物陶瓷材料等人體硬組織替換材料的營業(yè)額則占到生物陶瓷材料年營業(yè)額的19.2%。并且，人體硬組織替換材料的營業(yè)額每年均以7%～12%的速度在不斷增長。隨著全球老齡化發(fā)展，人體硬組織替換材料的應用價值不斷凸顯，引起了醫(yī)學界、學術界及社會各階層的廣泛關注。而作為理想的硬組織替代材料之一的羥基磷灰石生物陶瓷材料必然會受到關注和重視[4]。

我國近幾年對生物陶瓷材料的研究主要集中在激光熔覆生物陶瓷涂層，以及抗菌生物陶瓷材料功能方面、稀土在生物陶瓷材料領域的應用這幾方面。2014年度生物陶瓷材料大會關注的研究熱點，如組織再生的生物陶瓷材料及復合材料、用于疾病診斷/治療的納米無機材料、生物陶瓷涂層材料、用于藥物釋放的納米無機材料等。

國內(nèi)涉及生物陶瓷材料的國家重點實驗室有:新型陶瓷與精細工藝國家重點實驗室(清華大學)、高性能陶瓷和超微結構國家重點實驗室(中國科學院上海硅酸鹽研究所)、無機合成與制備化學國家重點實驗室(吉林大學)、材料復合新技術國家重點實驗室(武漢理工大學)、有機無機復合材料國家重點實驗室(北京化工大學)等， 許多高校和研究機構對生物陶瓷材料,尤其是復合生物陶瓷材料這方面，一直在進行著相關的研究。

3 應用進展

近日，中國科學院(Mn-TCP)生物陶瓷材料支架。研究團隊與上海交通大學附屬第九人民醫(yī)院教授蔣欣泉團隊合作，制備出了由空心管基元堆疊而成的3D打印生物陶瓷材料支架。同時，該研究小組還通過3D打印技術成功制備了硅酸三鈣骨水泥支架及兼具抗菌與成骨活性的生物陶瓷材料支架，在骨組織工程領域展示了良好的應用前景[5]。

生物醫(yī)用材料目前已成為各國科學家競相研究和開發(fā)的熱點，國內(nèi)生物醫(yī)學材料和制品70%～80%依賴進口，并基本屬于仿制，我國的生物醫(yī)用材料在全球的市場份額只占2%，產(chǎn)品技術水平大多處于初級階段。伴隨社會人口老齡化，到2020年，我國將需要人工關節(jié)80萬套/年、血管支架160萬個/年、眼內(nèi)人工晶體140萬個/年，對生物陶瓷材料需求將大幅增加[6]。

3.1 醫(yī)用生物陶瓷材料

醫(yī)用生物陶瓷材料主要用于移植生物陶瓷材料以及具有粉刺及科學儀器的醫(yī)療設備。移植生物陶瓷材料具體會用于牙齒和骨頭替換的醫(yī)療設備及移植體。生物陶瓷材料在生物構成的生物活性和金屬制造中形成多種復合材料，具體包括自然聚合物、碳纖維或者碳納米管，因此生物陶瓷材料在醫(yī)學移植材料中具有非常重要的應用。

3.2 移植生物陶瓷材料

生物陶瓷材料的耐磨性與生物相容性等特點導致這種材料在許多醫(yī)療設備中具有較大的適用性?？梢酝ㄟ^藥物傳遞到人工關節(jié)、刺激器和電子傳感器。比如氧化鋯和氧化鋁材料由于自身的化學穩(wěn)定性較好，因此可以更好地承受人體的不友好環(huán)境。其中牙齒和骨代替是移植生物陶瓷材料的主要市場。牙科的診治具體包括膠合劑、粘合劑、牙髓、印模材料以及其他設備。當前對于牙齒材料以及市場競爭激烈，因此對技術和設備的要求較高，隨著人口老齡化程度的不斷加深，牙齒的移植安裝也將成為醫(yī)學領域中的重要內(nèi)容，因此生物陶瓷材料的應用程度也會在不斷加深。

氧化鋁和氧化鋯材料在骨移植中具有重要地位，當前隨著相關技術的發(fā)展，該材料的穩(wěn)定性研究力度不斷加大，同時通過對人體骨骼成分以及承受力的對比，發(fā)現(xiàn)該類材料在骨組織工程研究中可以發(fā)揮非常重要的作用。隨著生物陶瓷材料研究范圍的擴大，更加優(yōu)質和穩(wěn)定的材料也會不斷問世。

3.3 生物醫(yī)療設備用陶瓷材料

具體包括成像儀、醫(yī)學化驗設備、檢驗系統(tǒng)以及超聲波設備。醫(yī)療設備的數(shù)量和種類對機械技術以及材料技術有非常重要的依賴性，因此通過對當前醫(yī)療發(fā)展水平的研究，可以發(fā)現(xiàn)，在今后的醫(yī)療器械領域，生物陶瓷材料的應用價值也會不斷增加，同時市場對生物陶瓷材料的需求量也會大大增加。

3.4 移植體陶瓷材料應用

在牙齒保潔行業(yè)，由于牙齒的消耗情況不斷加大，牙科設備的更新?lián)Q代也會不斷加快。當前社會中快節(jié)奏的生活方式，導致人們的生活工作壓力不斷增加，這種趨勢導致牙科醫(yī)院的受眾不斷增加，對設備和牙齒替代材料需求的數(shù)量也會大幅度增加。通過相關數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，牙齒用具設備數(shù)量不斷增加的原因主要有以下2個方面：

1)人類老齡化程度不斷增加，導致老年人的數(shù)量不斷增加，牙齒更換率不斷增加。

2)年輕人的生活壓力工作壓力導致后槽牙磨損程度增加，因此更換情況也不斷變得嚴重。目前通過對生物陶瓷材料的研究和利用對于進一步降低生產(chǎn)周期和生產(chǎn)成本具有非常重要的意義[7]。

3.5 羥基磷灰石生物陶瓷材料應用

羥基磷灰石生物陶瓷材料憑借其良好的生物相容性，在人體內(nèi)和動物體內(nèi)能夠與骨骼進行緊密結合。并且能夠在體液的作用下會部分溶解，同時羥基磷灰石生物陶瓷材料被人體吸收、利用，生長出新的組織，實現(xiàn)骨骼的內(nèi)部傳導。除此之外，羥基磷灰石生物陶瓷材料具有較強的吸附能力，較好的生物活性和較大的表面積以及高度的溶解性，在很多領域具有重要的潛在價值，具體來說，羥基磷灰石生物陶瓷材料主要應用在以下幾個方面。

3.5.1 生物診斷和生物檢測

在生物診斷和生物檢測中，細胞和活體的熒光成像具有重要的作用。羥基磷灰石的納米顆粒組成相對簡單，在具體合成中能夠吸入有機熒光分子和部分發(fā)光基因，同時，羥基磷灰石也是常用的生物成像試劑之一，可以用于生物診斷和生物檢測中。

3.5.2 基因和藥物傳遞以及免疫治療

羥基磷灰石生物陶瓷材料納米顆粒具備獨特的多孔組織結構，持久的釋放性以及良好的生物活性，被廣泛地應用在藥物傳遞、基因傳遞和腫瘤治療中。并且，利用羥基磷灰石生物陶瓷材料負載治療用藥物時能夠預防藥物活性成分的降解，控制釋放速度，提高藥物性能。

3.5.3 骨組織工程

羥基磷灰石生物陶瓷材料憑借其良好的生物相容性，較強的吸附能力，較好的生物活性和較大的表面積以及高度的溶解性，能與骨骼形成牢固的化學結合，在替代人工骨和人工口腔材料方面具有廣闊的應用和發(fā)展前景。為了擴大羥基磷灰石生物陶瓷材料在骨組織工程中的應用范圍，滿足多樣化的需求，羥基磷灰石生物陶瓷材料開始與多種材料進行復合，增強羥基磷灰石生物陶瓷材料的機械性能。羥基磷灰石生物陶瓷材料與其他材料的復合不僅保留了羥基磷灰石生物陶瓷材料天然骨的類似結構，而且充分發(fā)揮了其生物相容性的優(yōu)勢，提高了復合材料的加工性能和可生物降解性，從而形成理想的骨組織替代材料。

3.5.4 穿皮器件及軟組織修復

羥基磷灰石生物陶瓷材料憑借其良好的生物相容性、高度的溶解性，植入體內(nèi)后能與組織在界面上形成化學鍵性結合，不僅安全、無毒，還能傳導骨生長，是典型生物活性陶瓷材料。羥基磷灰石生物陶瓷材料具有較強的吸附能力，使骨細胞附著在其表面，隨著新骨的生長。并且通過晶體外層成為骨的一部分，新骨以從結合處孔隙攀附生長。

將羥基磷灰石生物陶瓷材料進行表面涂層處理，植入人體后，人體骨骼能夠及時與羥基磷灰石生物陶瓷材料表面進行融合、沉淀，并與羥基磷灰石生物陶瓷材料的鈣、磷離子形成化學鍵，加強羥基磷灰石生物陶瓷材料與骨骼的緊密融合。將羥基磷灰石生物陶瓷材料植入肌肉或韌帶等軟組織中，微毛細管和無炎性細胞不復存在。當羥基磷灰石生物陶瓷材料用作穿皮種植時，能夠與上皮組織進行密和，防止細菌感染和炎癥。由此可知，羥基磷灰石生物陶瓷材料可以應用于軟組織修復和穿皮器件，并具有良好的應用效果。

綜上所述，羥基磷灰石生物陶瓷材料不僅可以用于生物診斷、生物檢測、基因和藥物傳遞以及免疫治療，還能夠應用于骨組織工程、穿皮器件及軟組織修復中，是理想的人體硬組織替換材料。同時，羥基磷灰石生物陶瓷材料憑借其良好的生物相容性、生物活性，高度的溶解性，較強的吸附能力已經(jīng)成為生物陶瓷材料中最佳的增強材料。隨著羥基磷灰石生物陶瓷材料不斷發(fā)展和應用，必將在人體硬組織替換和修復材料的發(fā)展中遠走越遠。

不同種類的生物陶瓷材料物理、化學和生物學性質差別很大，在醫(yī)學領域中有著不同的用途。在臨床中，生物陶瓷材料主要用于肌肉-骨骼系統(tǒng)的修復和替換，用于骨科、整形外科、牙科、口腔外科、心血管外科、眼外科、耳鼻喉科及普通外科等方面，在臨床上已用于髖、膝關節(jié)、人造牙根、牙嵴增高和加固,頜面重建、心臟瓣膜、中耳聽骨等。也可用于測量和診斷，用于心血管系統(tǒng)的修復和制作藥物釋放和傳遞載體。它們的生物相容性和磁性或放射性，能有效治療腫瘤。生物陶瓷材料藥物釋放載體是20世紀80年代末開始發(fā)展出來的一類新型藥物緩釋系統(tǒng)。生物陶瓷材料在臨床的部分應用見表2。

表2 生物陶瓷重要應用

續(xù)表2

具有生物活性的陶瓷制品制造。生物陶瓷材料相比金屬材料具有較好的生物兼容性，有望用于生物醫(yī)療領域代替鈦合金等金屬材料，實現(xiàn)可降解、再生的植入物的制造；同時，經(jīng)過高溫燒結獲得的生物陶瓷材料植入物具有較高的機械強度、硬度和壓縮強度，極其穩(wěn)定，在體內(nèi)易于溶解，不易氧化、不易腐蝕變質，熱穩(wěn)定性好，便于加熱消毒、耐磨、有一定潤滑性能，不易產(chǎn)生疲勞現(xiàn)象，和人體組織的親和性好，能夠極好地滿足植入要求。生物陶瓷材料增材制造工藝的發(fā)展，將帶動活性植入物在高端醫(yī)療領域的突破發(fā)展[8]。

除了最為常見的羥基磷灰石(HA)和磷酸三鈣(TCP)生物陶瓷材料外,其他材料在現(xiàn)實領域中的應用也非常重要,如單晶氧化鋁、氧化鋯、碳素生物材料、生物玻璃陶瓷材料及各種復合材料。 由于其中的復合材料幾乎綜合了其組成材料所特有的優(yōu)點,所以研究熱度一直不減。

3.6 生物陶瓷材料發(fā)展趨勢

生物陶瓷材料已經(jīng)歷了一定的發(fā)展，在醫(yī)學領域中表現(xiàn)出的價值非常明顯。今后生物陶瓷材料的發(fā)展趨勢主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

1)通過研究與人體結構相似的有機無機復合材料，不斷改善生物陶瓷材料的可靠性、強度以及韌性，從而不斷改善材料的力學性能。

2)在人骨研究的理論基礎上，通過種植與軟組織結合的激勵，開發(fā)與人體組織適應性好，同時促進生長的生物陶瓷材料。

3)生物陶瓷材料由于自身的特點，大部分可以直接移植到人體內(nèi)，但隨著應用領域的增加，應該積極研究材料的降解特點，可以在人體恢復過程中形成微型顆粒物質等。

4)由于移植生物陶瓷材料應用范圍不斷擴大，今后醫(yī)學領域中的人造血管和人造氣管也將成為重要的研究方向。

4 結語

生物陶瓷材料無毒無害，有良好的生物活性與生物相容性，可作為骨骼、牙床、心臟瓣膜等的修補材料或替代材料，如陶瓷牙套、陶瓷氧化物應用于關節(jié)置換、陶瓷透明頭骨植入物等都是這方面的應用。從仿生原理組織工程的思想出發(fā)， 制備與人體自然組織結構及性能相似的理想生物材料， 也是今后生物醫(yī)用陶瓷材料的主要發(fā)展方向。