胡超，王新保

(浙江省腫瘤醫(yī)院腹部腫瘤外科，浙江 杭州 310022)

肝癌作為消化道惡性腫瘤中最常見(jiàn)的一類腫瘤，其致死率一直排在各種癌癥中的前列。目前手術(shù)切除或者肝移植仍然是可能治愈肝癌的最佳方法。但是許多肝癌病人被確診時(shí)往往已經(jīng)到了肝癌晚期，錯(cuò)過(guò)了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。對(duì)于進(jìn)展期肝癌病人，分子靶向治療在臨床上取得了一定的療效，如索拉非尼，瑞格非尼等靶向藥物的使用一定程度上延長(zhǎng)了病人的生存期，但其中位生存期也僅為3～10個(gè)月[1]。因此，臨床上迫切需要探索新的治療方法，尤其是尋找更準(zhǔn)確的肝癌早期診斷、治療和預(yù)后指標(biāo)。

微小RNA(microRNA)于1993年首次被人在線蟲(chóng)中發(fā)現(xiàn)與發(fā)育有關(guān)以后，掀起了全世界科學(xué)家對(duì)它的研究熱潮。隨著研究的不斷深入，它在人體中的作用也越來(lái)越多的被揭示，從細(xì)胞的增殖、凋亡、分化一直到發(fā)育等。越來(lái)越多的microRNAs被發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞或者腫瘤組織中存在特異性表達(dá)，大量文獻(xiàn)表明了它們?cè)谌绺伟?、肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌等多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用[2-3]。目前的研究發(fā)現(xiàn)microRNA對(duì)肝癌細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲、遷移都有著重要的調(diào)控作用，而且對(duì)肝癌的血管形成也有著重要影響[4]?？梢?jiàn)microRNA在肝癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到了舉足輕重的作用。因此本文對(duì)microRNA對(duì)肝癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

一、microRNA結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與作用機(jī)制

microRNA 是一類長(zhǎng)度為20個(gè)核苷酸左右的非編碼小RNA，主要通過(guò)與mRNA的3′非編碼區(qū)相互作用，形成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物導(dǎo)致翻譯抑制或者使靶基因降解從而對(duì)基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。microRNA在生物體內(nèi)的作用方式主要有兩種，一種是通過(guò)與靶基因的3′UTR區(qū)不完全互補(bǔ)結(jié)合，導(dǎo)致靶基因mRNA的翻譯功能被抑制，但是這并不影響mRNA的穩(wěn)定性，從而發(fā)揮其負(fù)性調(diào)控作用[5]；第二種則是通過(guò)與其靶基因的3′UTR區(qū)完全互補(bǔ)結(jié)合，引起靶基因的mRNA的降解從而發(fā)揮其負(fù)性調(diào)控作用[6]。

二、肝癌中異常表達(dá)的microRNA

隨著對(duì)肝癌中microRNA的研究的深入，越來(lái)越多的microRNA被發(fā)現(xiàn)在肝癌組織中表達(dá)異常。肝癌組織中表達(dá)異常的microRNA分為表達(dá)上調(diào)的microRNA和表達(dá)下調(diào)的microRNA。肝癌組織中表達(dá)上調(diào)的microRNA可能針對(duì)多個(gè)抑癌基因產(chǎn)生作用，通過(guò)負(fù)性調(diào)控作用抑制其表達(dá)，從而產(chǎn)生促癌作用，因此這些microRNA大多數(shù)為癌基因。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，有些microRNA在肝癌組織中表達(dá)上調(diào)(表1)，有些microRNA在肝癌組織中表達(dá)下調(diào)(表2)。這些下調(diào)的microRNA的靶基因大多數(shù)是癌基因，microRNA通過(guò)使靶基因降解或者抑制其翻譯從而使相關(guān)蛋白的表達(dá)水平降低，肝癌組織中表達(dá)降低的microRNA對(duì)癌基因的抑制作用減少導(dǎo)致癌基因的表達(dá)增加，從而對(duì)肝癌的發(fā)生發(fā)展起到了一定的推動(dòng)作用。這些上調(diào)或者下調(diào)的microRNA在肝癌的作用多種多樣，通過(guò)不同的蛋白、不同的信號(hào)通路對(duì)肝癌細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲遷移以及血管形成等產(chǎn)生重要作用。

表1 肝癌組織中表達(dá)上調(diào)的microRNA及其靶基因

表2 肝癌組織中表達(dá)下調(diào)的microRNA及其靶基因

三、microRNA對(duì)肝癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響

(一)microRNA對(duì)肝癌細(xì)胞增殖的影響

在對(duì)肝癌的研究中有學(xué)者發(fā)現(xiàn)作為一種致瘤源性受體，酪氨酸激酶-肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(hepatocyte growth factor receptor，HGFR/c-met)在70%的肝癌組織中表達(dá)明顯增高[7]。而且HGFR的水平受到多種microRNA的調(diào)節(jié)。如在肝癌組織中表達(dá)顯著下降的miR-1-1、miR-23b、miR-34a，這些microRNA通過(guò)負(fù)性調(diào)節(jié)HGFR的表達(dá)，使HGFR的表達(dá)水平在肝癌組織中顯著提高，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖能力的增加[8-9]。另一種肝癌組織中低表達(dá)的microRNA則是通過(guò)抑制Ras的活性來(lái)發(fā)揮抑癌基因的作用，因其在肝癌組織中的表達(dá)水平下降從而對(duì)Ras活性的抑制作用減弱，最后導(dǎo)致了Ras的過(guò)度活化促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖[10]。另外一些microRNA則可以通過(guò)作用于磷酸肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3′-kinase，PI3K)信號(hào)通路來(lái)調(diào)控細(xì)胞的增殖能力。miR-21和miR-155-5p是兩種肝癌組織中高表達(dá)的microRNA，它們則是通過(guò)抑制PTEN(一種典型的PI3K活性抑制蛋白)的活性來(lái)作用于PI3K信號(hào)通路，這兩種microRNA表達(dá)水平的升高使PTEN的表達(dá)水平得到明顯抑制，從而使PI3K信號(hào)通路得到激活，從而促進(jìn)了肝癌細(xì)胞的增殖[11-12]。還有miR-29a可以通過(guò)抑制哺乳動(dòng)物乙?；?(SIRT1)的表達(dá)來(lái)抑制肝癌細(xì)胞的增殖[13]； miR-124也是通過(guò)PI3K信號(hào)通路來(lái)調(diào)控肝癌細(xì)胞的增殖；miR-18a則可以通過(guò)調(diào)節(jié)雌激素受體α(ERα)的表達(dá)水平調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞的增殖。各種microRNA對(duì)肝癌細(xì)胞增殖影響的作用機(jī)制各不相同，我們目前發(fā)現(xiàn)的這些對(duì)肝癌細(xì)胞增殖作用有影響的microRNA只是眾多microRNA中的一小部分，還需要進(jìn)行更多的研究來(lái)揭示microRNA對(duì)肝癌細(xì)胞增殖作用的調(diào)控機(jī)制。

(二)microRNA對(duì)肝癌細(xì)胞凋亡的影響

線粒體通路和死亡受體通路是細(xì)胞凋亡的兩條經(jīng)典的凋亡途徑。在線粒體通路中Bcl-2家族蛋白成員是調(diào)控細(xì)胞凋亡的重要因素，這些蛋白可以決定線粒體是否激活凋亡程序或者釋放促凋亡因子使細(xì)胞發(fā)生凋亡。Bcl-2家族成員根據(jù)其功能不同分為抗凋亡成員和促凋亡成員，抗凋亡成員有Bcl-2、Bcl-X1、Bcl-w、Mcl-1等，而促凋亡成員則有Bax、Bak、Bad、Bid、Bmf、Bim、PUMA等。而死亡受體通路則是通過(guò)由細(xì)胞表面的死亡受體接收細(xì)胞外的死亡信號(hào)后激活細(xì)胞內(nèi)的凋亡機(jī)制從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。死亡受體是腫瘤壞死因子(TNF)基因超家族的成員，目前已知的死亡受體成員主要有Fas(CD95/APO-1)，TNFR1， DR4(TRAIL-R1、APO-2)， DR5(TRAIL-R2)，DR3(APO-3、TRAMP、LARD、WSL1)等。而microRNA主要是通過(guò)影響這兩條途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)肝癌細(xì)胞的凋亡進(jìn)行調(diào)控的，其中與線粒體途徑有關(guān)的microRNA有miR-25、miR-29、miR-93、miR-106b、miR-101、miR-122、miR-125b、miR-221、miR-224等。其中miR-25、miR-93、miR-106b、miR-221這4個(gè)在肝癌組織中表達(dá)上調(diào)的microRNA主要作用于促凋亡基因Bim，它們可以抑制Bim的表達(dá)從而使肝癌細(xì)胞的凋亡受到抑制，從而促進(jìn)肝癌的發(fā)展[14]。miR-29、miR-101、miR-122、miR-125b等在肝癌組織中表達(dá)水平下調(diào)的microRNA則主要作用于抗凋亡基因Mcl-1、Bcl-2和Bcl-w，它們通過(guò)促進(jìn)抗凋亡蛋白的表達(dá)來(lái)促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡，因其在肝癌組織中表達(dá)水平較低，故其抗凋亡作用受到抑制，從而促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展[15]。而miR-221除了可調(diào)控線粒體途徑外還能通過(guò)調(diào)控死亡受體途徑來(lái)調(diào)控肝癌細(xì)胞的凋亡。miR-221和miR-222可以抑制PTEN蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子3(TIMP3)的表達(dá)，從而使肝癌細(xì)胞對(duì)TRAIL途徑導(dǎo)致凋亡的抵抗能力增強(qiáng)，最終使肝癌細(xì)胞凋亡減少[16]。

(三)microRNA對(duì)肝癌細(xì)胞侵襲遷移能力的影響

肝細(xì)胞肝癌是一種侵襲能力很強(qiáng)的腫瘤，這一特性也直接導(dǎo)致了大部分肝癌病人預(yù)后欠佳。肝癌細(xì)胞的侵襲及遷移能力的強(qiáng)弱直接關(guān)系到肝癌發(fā)生轉(zhuǎn)移可能性的大小。肝癌組織中microRNA的特異性表達(dá)與肝癌細(xì)胞的侵襲遷移能力的強(qiáng)弱有著密切的聯(lián)系，許多研究都發(fā)現(xiàn)microRNA可以在不同程度上對(duì)肝癌細(xì)胞的侵襲遷移能力進(jìn)行調(diào)控。miR-205以及miR-200家族中的miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141、miR-429等能夠通過(guò)促進(jìn)表皮組織標(biāo)志物E-cadherin的表達(dá)、抑制間葉組織標(biāo)志物Vimentin的表達(dá)從而抑制上皮間葉轉(zhuǎn)化(EMT)的發(fā)生，從而阻止肝癌細(xì)胞的侵襲和遷移[17-18]。而在肝癌組織中表達(dá)上調(diào)的miR-155則是通過(guò)對(duì)Ras超家族蛋白成員A(RhoA)的調(diào)控來(lái)促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)引起的EMT，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的侵襲遷移[19]。通過(guò)下調(diào)RhoA蛋白下游激酶(ROCK2)和組蛋白-賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)，miR-124抑制了肝癌細(xì)胞細(xì)胞骨架改組以及EMT的發(fā)生，從而起到抑制肝癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的作用[20]。有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞凋亡有調(diào)控作用的miR-29a對(duì)肝癌細(xì)胞的侵襲遷移能力也有影響，它可以和Ras信號(hào)通路共同作用降低鋅指蛋白(TTP)的表達(dá)，而TTP是一種RNA結(jié)合蛋白，它能夠與mRNA的3′非翻譯區(qū)中富含AU的區(qū)域結(jié)合，從而介導(dǎo)mRNA的降解，當(dāng)TTP的表達(dá)被抑制后，相應(yīng)靶基因mRNA的降解就受到抑制，因此導(dǎo)致了EMT的發(fā)生并促進(jìn)了腫瘤轉(zhuǎn)移[21]。隨著人們對(duì)microRNA關(guān)注度的不斷提高，microRNA的研究手段也越來(lái)越豐富，特別是大規(guī)模的基因篩查，為我們篩選出了更多的與肝癌轉(zhuǎn)移有關(guān)的microRNA，如miR-34a、miR-135a、miR-143、miR-139、miR-199a-5p等，這些研究成果為我們最終戰(zhàn)勝肝癌打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

(四)microRNA對(duì)肝癌血管形成的影響

肝癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等過(guò)程都需要依賴于肝癌內(nèi)的血管形成，如果能夠有效地抑制肝癌內(nèi)新生血管的形成，那么就能夠抑制體內(nèi)肝癌的生長(zhǎng)。隨著microRNA被發(fā)現(xiàn)，人們發(fā)現(xiàn)microRNA對(duì)腫瘤血管生成也有著重要的調(diào)控作用。特別是像肝癌這些富血管的腫瘤，microRNA更是有著舉足輕重的調(diào)控作用。有研究表明許多microRNA在肝癌組織的內(nèi)皮細(xì)胞中有著特異性表達(dá)，而且從新生血管的生成到血管的生長(zhǎng)發(fā)育，這些過(guò)程中都有microRNA的參與。microRNA可以通過(guò)腫瘤微環(huán)境中某些細(xì)胞因子的生成或者通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)某些信號(hào)通路來(lái)調(diào)控肝癌內(nèi)血管的形成。如miR-221和miR-222可以通過(guò)調(diào)控下游靶基因如c-kit、p27Kip1、p57Kip2、Cyclin G1等來(lái)調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，從而影響血管形成[22]。miR-122可以通過(guò)降低腫瘤壞死因子α轉(zhuǎn)化酶的表達(dá)來(lái)抑制肝癌新生血管的生成[23]。除了抑制血管生成的microRNA，許多microRNA也可以促進(jìn)血管生成。如miR-126，作為一個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞特異性microRNA，它能夠通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平以及促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)血管生成。有研究表示將miR-126敲除后腫瘤就失去了血管完整性以及新生血管生成能力[24]。miR-296能夠通過(guò)作用于肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)的絡(luò)氨酸激酶(HGS)來(lái)調(diào)節(jié)VEGF受體2以及血小板源性生長(zhǎng)因子β受體的表達(dá)，從而促進(jìn)肝癌血管生成[25]。促進(jìn)血管生成的microRNA還有miR-17-92家族的一系列microRNA，它們通過(guò)作用于凝血酶敏感蛋白1(TSP1)和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(GTGF)來(lái)調(diào)控血管生成[26]。

四、microRNA與肝癌的診斷

早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是所有腫瘤的處理原則，特別是像肝癌這種早期缺乏特異性臨床特征的疾病，早期診斷直接關(guān)系到病人的治療方案、效果及生存時(shí)間。目前肝癌在血清學(xué)指標(biāo)上尚無(wú)靈敏性及特異性均比較高的檢測(cè)指標(biāo)，雖然血清甲胎蛋白(AFP)的檢測(cè)應(yīng)用于臨床已經(jīng)多年，然而AFP的靈敏性及特異性均不是特別高，它的靈敏性只有39%～65%，而特異性也只有76%～94%。而且除了肝癌，其他疾病也可能會(huì)導(dǎo)致AFP升高，如肝炎、肝硬化以及某些生殖細(xì)胞腫瘤等。因此尋找一種特異性及靈敏度均比較高的標(biāo)志物就顯得刻不容緩。

因?yàn)閙icroRNA在肝臟及肝癌組織中的特異性表達(dá)，越來(lái)越多的研究開(kāi)始關(guān)注microRNA作為肝癌的腫瘤標(biāo)志物是否可行這一問(wèn)題上來(lái)。要對(duì)肝癌進(jìn)行早期診斷，取肝組織檢測(cè)microRNA的表達(dá)情況顯然不現(xiàn)實(shí)，因此人們把目光投向了血清學(xué)microRNA，然后人們就發(fā)現(xiàn)外周血中microRNA的表達(dá)非常穩(wěn)定，特別是在疾病的早期或者發(fā)病之前。而肝癌病人外周血中的miR-21、miR-122、miR-223比正常人以及慢性肝炎病人均顯著升高[27]。有學(xué)者通過(guò)檢測(cè)肝癌外周血中miR-21水平并與正常人以及慢性肝炎病人進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)其檢測(cè)準(zhǔn)確度顯著高于AFP。還有報(bào)道顯示miR-130b檢測(cè)肝癌的靈敏度為87.7%，而特異性為81.4%，也遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于AFP，而陽(yáng)性率最高的microRNA則是miR-15b，其陽(yáng)性率為98.3%，然而其特異性較差，只有15.3%[28]。近期還有研究發(fā)現(xiàn)與健康受試者以及肝硬化病人相比miR-101-3p、miR-1246 以及miR-106b-3p在肝癌病人外周血中表達(dá)顯著增高，該項(xiàng)研究表明上述3個(gè)microRNA作為早期診斷肝癌的標(biāo)志物，具有較高的潛能[29]。除此之外還有許多microRNA被發(fā)現(xiàn)在肝癌病人外周血中顯著升高，如miR-1、miR-25、miR-92a、miR-206、miR-375、let-7f等20余種。可見(jiàn)microRNA是有很大潛力作為肝癌診斷標(biāo)志物的，其穩(wěn)定性和特異性都符合作為一種診斷標(biāo)志物的標(biāo)準(zhǔn)。然而由于肝癌病人常常伴有許多其他疾病，引起肝癌的原因也各不相同，因此還需要更多的研究來(lái)確定血清中microRNA的含量和其他疾病的關(guān)系，才能最終確定是否可以用于肝癌的診斷。

五、microRNA與肝癌的治療

目前針對(duì)microRNA的研究大多數(shù)還局限于體外研究，在細(xì)胞水平上研究microRNA對(duì)肝癌的作用。大多數(shù)都是根據(jù)microRNA作為癌基因或者抑癌基因的作用，通過(guò)生物學(xué)方法抑制某個(gè)microRNA的表達(dá)或者使某個(gè)microRNA過(guò)表達(dá)來(lái)觀察其對(duì)肝癌細(xì)胞的生物學(xué)行為的影響。而在活體研究中一項(xiàng)針對(duì)miR-26a的研究中，研究者們針對(duì)miR-26a在正常肝臟組織中呈高表達(dá)而在肝癌組織中幾乎不表達(dá)的特性，利用腺病毒導(dǎo)入肝癌小鼠模型中，最后發(fā)現(xiàn)miR-26a可以顯著抑制肝癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)肝癌細(xì)胞特異性凋亡，延緩病情的惡化，而且并未發(fā)現(xiàn)對(duì)動(dòng)物有明顯的毒副作用。這一結(jié)果首次表明了針對(duì)microRNA的基因替代療法來(lái)治療肝癌是有可能實(shí)現(xiàn)的[30]。還有另外兩項(xiàng)動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)反義核苷酸技術(shù)抑制肝癌小鼠模型中miR-221的表達(dá)，可以顯著縮小腫瘤的體積，延長(zhǎng)小鼠的生存時(shí)間[31-32]。以上表明針對(duì)microRNA來(lái)治療肝癌是很有可能的。

目前對(duì)中晚期腫瘤病人的治療往往是通過(guò)化療來(lái)實(shí)現(xiàn)的，然而肝癌對(duì)于大部分化療藥物的敏感性都比較低，許多化療方案在肝癌的治療上均宣告失敗。因此如何降低肝癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性是目前亟待解決的問(wèn)題。隨著對(duì)肝癌耐藥機(jī)制的研究，多項(xiàng)研究結(jié)果表明microRNA在促進(jìn)或者降低肝癌細(xì)胞耐藥性上具有調(diào)節(jié)因子的作用，許多藥物都是通過(guò)microRNA對(duì)特異靶點(diǎn)發(fā)揮作用，因此microRNA可能在對(duì)降低或者逆轉(zhuǎn)肝癌對(duì)化療藥物的耐藥性上具有潛在的治療意義。索拉非尼一直是肝癌的一線治療藥物，但是由于腫瘤異質(zhì)性、先天或者后天養(yǎng)成的耐藥性，索拉非尼的作用并沒(méi)有得到很好的發(fā)揮。但是有多項(xiàng)研究表明某些microRNA可以降低甚至逆轉(zhuǎn)肝癌對(duì)索拉非尼的耐藥性，如miR-7可以通過(guò)PI3K-AKT信號(hào)通路降低其靶基因TYRO3的表達(dá)從而降低肝癌細(xì)胞對(duì)索拉非尼的耐藥性[33]。還有研究表明miR-216a/217的過(guò)表達(dá)可以激活TGF-β信號(hào)通路從而導(dǎo)致肝癌細(xì)胞對(duì)索拉非尼的耐藥，因此如果降低其表達(dá)并阻斷TGF-β信號(hào)通路則可以逆轉(zhuǎn)索拉非尼的耐藥性[34]。miR-367-3p則是通過(guò)調(diào)控MDM2/AR/FKBP5/PHLPP/(pAKT和pERK)信號(hào)通路來(lái)增加索拉非尼對(duì)肝癌細(xì)胞的作用效果[35]。除了索拉非尼，microRNA對(duì)其他化療藥物的敏感性也有調(diào)控作用，如miR-182可以通過(guò)調(diào)控TP53誘導(dǎo)核蛋白1(TP53INP1)的表達(dá)來(lái)促進(jìn)肝癌細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性[36]。而降低miR-33a-5p的表達(dá)卻將導(dǎo)致肝癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性降低[37]。還有miR-31以及其靶基因NDRG3的表達(dá)則可促進(jìn)肝癌細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性[38]。

六、microRNA與免疫應(yīng)答

近幾年，免疫治療在腫瘤中的應(yīng)用引起了人們廣泛關(guān)注，其理論基礎(chǔ)是1957年提出的“免疫監(jiān)視”學(xué)說(shuō)，即體內(nèi)不斷產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞，但機(jī)體免疫系統(tǒng)可有效識(shí)別新生的腫瘤細(xì)胞，并在出現(xiàn)臨床特征之前將其清除。臨床所見(jiàn)腫瘤屬稀有事件，乃腫瘤逃避免疫監(jiān)視的結(jié)果。最近研究發(fā)現(xiàn)microRNA參與了免疫細(xì)胞的分化、天然免疫以及適應(yīng)性免疫應(yīng)答等，在腫瘤免疫多個(gè)環(huán)節(jié)起重要作用。如NK細(xì)胞能非特異性地殺傷多種腫瘤細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞則無(wú)殺傷作用，是一類重要的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞，而miR-152的過(guò)表達(dá)可使人體中的自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)增殖明顯增加，這也說(shuō)明miR-152可能是通過(guò)上調(diào)NK細(xì)胞的增殖來(lái)增強(qiáng)宿主的免疫功能[39]。而Tsukeman等[40]則通過(guò)體外殺傷和動(dòng)物體內(nèi)腫瘤清除實(shí)驗(yàn)證明了過(guò)表達(dá)miR-10b可以增強(qiáng)腫瘤對(duì)NK細(xì)胞殺傷的抵抗，而沉默miR-10b則產(chǎn)生相反效果。作為抗腫瘤免疫中的抗原遞呈細(xì)胞以及吞噬腫瘤的效應(yīng)細(xì)胞，巨噬細(xì)胞也受到眾多microRNA的調(diào)控，Luers等[41]通過(guò)用陣列技術(shù)發(fā)現(xiàn)hsa-let-7a、miR-16、miR-23a、miR-30b、miR-103、miR-146a、miR-212、miR-378等microRNA在巨噬細(xì)胞的腫瘤免疫方面起著重要作用。

七、展望

根據(jù)上面的描述，我們可以發(fā)現(xiàn)同一種microRNA可以對(duì)細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲、遷移以及血管生成等多個(gè)方面進(jìn)行調(diào)控，而細(xì)胞的這些生物學(xué)行為中的每一個(gè)又可以被多個(gè)microRNA調(diào)控，可見(jiàn)microRNA對(duì)細(xì)胞生物學(xué)行為的調(diào)控是一個(gè)密不可分的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，這些microRNA通過(guò)作用于不同的信號(hào)通路，又把這些作用連接在一起，互相影響，互相制約，從而形成了精密而又復(fù)雜的microRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。目前的研究結(jié)果對(duì)microRNA復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來(lái)說(shuō)無(wú)異于只是發(fā)現(xiàn)了冰山一角，尚有眾多microRNA及其靶基因未被發(fā)現(xiàn)，其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的組成關(guān)系也尚未研究透徹，許多針對(duì)肝癌的microRNA研究結(jié)果重復(fù)性較差，甚至有部分出現(xiàn)了完全相反的結(jié)果，其差異可能與病因不同、個(gè)體差異或?qū)嶒?yàn)技術(shù)等因素有關(guān)。microRNA 作為一種新的基因治療方式擁有較好的治療前景，但是其安全性、長(zhǎng)效性、治療特異性等仍值得進(jìn)一步研究，希望通過(guò)更深入研究，早日解決這些難題，為臨床上肝癌治療帶來(lái)希望。