孔亮 李薏 邢偉鵬 向興彤 楊鑫 李俊雄 曹向陽

【摘 要】目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)中醫(yī)外治法對(duì)髕骨軟骨軟化癥患者的干預(yù)效果。方法：計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Cochrane Library、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫。在采用中醫(yī)外治療法對(duì)髕骨軟骨軟化癥患者且Jadad評(píng)分≥2分的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，2名研究者分別篩選文獻(xiàn)并嚴(yán)格評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量以及數(shù)據(jù)提取。Meta分析采用Revman v5.3版本，試驗(yàn)序貫分析（TSA）采用v0.9.5版本。結(jié)果：最終納入9篇隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)，共618例患者。Meta分析結(jié)果顯示，與西醫(yī)常規(guī)保守療法相比，采用中醫(yī)外治療法的治療組在總治愈率和總有效率方面更優(yōu)（Z = 6.39，P < 0.01）;TSA結(jié)果顯示，傳統(tǒng)中醫(yī)外治法的總治愈率和總有效率的累計(jì)Z值均穿過了傳統(tǒng)和TSA界值，間接提高了Meta分析結(jié)論的信度。結(jié)論：與西醫(yī)常規(guī)保守治療比較，采用中醫(yī)外治法治療髕骨軟骨軟化癥療效更顯著。

【關(guān)鍵詞】 髕骨軟骨軟化癥;中醫(yī)外治法;Meta分析;試驗(yàn)序貫分析

【ABSTRACT】Objective：To systematically evaluate the intervention effect of TCM（traditional Chinese medicine）external treatment on patients with patellar chondromalacia.Methods：Data bases such as Pubmed，Cochrane Library，Embase，CBM，CNKI，Wanfang，and VIP were retrieved by computer.In randomized controlled trials for patients with chondromalacia patellae externally treated with Chinese medicine，those whose Jadad score was no less than two were screened by two researchers and strictly evaluated for study quality and data extraction.Revman v5.3 was used for meta-analysis and v0.9.5 for trial sequential analysis（TSA）.Results：Nine randomized controlled trails were included，618 patients altogether.Meta-analysis showed that the total cure rate and total effective rate of TCM external treatment for the treatment group were better than the conventional conservative treatment（Z = 6.39，P < 0.01）.The results of TSA showed that the aggregate-value Z of the total cure rate and total effective rate of TCM treatment passed the traditional and TSA critical values，which indirectly improves the reliability of Meta-analysis results.Conclusion：Compared with the conventional conservative treatment of Western medicine，the TCM external treatment for patellar chondromalacia is more effective.

【Keywords】 chondromalacia patellae;TCM external treatment;Meta-analysis;trial sequential analysis

髕骨軟骨軟化癥（chondromalacia patellae，

CMP）是以髕骨軟骨面慢性損傷引起的局限性腫脹、糜爛、碎裂和脫落等退行性改變的一種膝前疼痛癥[1]。CMP以膝關(guān)節(jié)不穩(wěn)，髕骨疼痛、僵硬，行走困難為常見表現(xiàn)，長期病痛和功能活動(dòng)喪失給患者及社會(huì)帶來巨大的壓力。國外關(guān)于CMP致病因素及發(fā)病機(jī)制的研究較多，多認(rèn)為衰老引起的慢性退變、女性、體質(zhì)量過高、膝部損傷史、高載荷、長時(shí)間蹲姿或跪姿均會(huì)增加CMP的發(fā)病率[1-3]。一項(xiàng)來自美國的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，CMP的發(fā)病率約為4‰～5‰，40歲之后的發(fā)病率更高，女性發(fā)病率高出男性50%[4]。對(duì)于CMP的早中期治療，西醫(yī)多為保守對(duì)癥治療，比如運(yùn)用非甾體抗炎藥、玻璃酸鈉注射以及股四頭肌訓(xùn)練。其中前兩者常給患者帶來諸多損害。股四頭肌訓(xùn)練的療效雖已有較高的證據(jù)等級(jí)，但對(duì)于非局部肌力失衡原因引起的CMP往往療效欠佳，如閉孔神經(jīng)和股神經(jīng)受壓導(dǎo)致所支配肌肉功能異常，進(jìn)而引起髕股周圍紊亂。相比而言，中醫(yī)外治手段則較為多樣，包括針灸、中藥外洗、外敷、手法，以及功能鍛煉等。為論證中醫(yī)外治法治療CMP的療效，本課題組將中醫(yī)外治法治療CMP的臨床研究進(jìn)行Meta分析和試驗(yàn)序貫分析（TSA）。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Cochrane Library、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間均為數(shù)據(jù)庫建立至2018年8月。檢索詞包括“CMP”“髕骨軟化癥”“髕骨軟骨軟化癥”“髕股疼痛綜合征”“髕骨軟骨病”“髕股軟骨炎”“中醫(yī)”“中藥”“chondromalacia patella”“patellar chondromalacia”“whirbone malacia”“patellofemoral pain syndrome”“TCM”。最后閱讀相關(guān)文獻(xiàn)的參考條目，從而避免重要研究文獻(xiàn)的遺漏。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)類型：完全隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），對(duì)于是否采用分配隱匿和盲法以及研究地域均不限制。②研究對(duì)象：符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]和《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》[6]等公認(rèn)的CMP診斷標(biāo)準(zhǔn)：伸膝關(guān)節(jié)彈響，股四頭肌萎縮，上下樓梯疼痛加重以及單腿半蹲試驗(yàn)和研磨試驗(yàn)陽性;影像學(xué)輔助檢查結(jié)果陽性。

③干預(yù)措施：治療組采用傳統(tǒng)中醫(yī)外治療法，對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)保守療法。④結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)包括總有效率（治愈例數(shù)和顯效例數(shù)占總例數(shù)的比例）和總治愈率（治愈例數(shù)占總例數(shù)的比例）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（quasi-RCT）;②治療組或?qū)φ战M為中西醫(yī)結(jié)合療法的文獻(xiàn);③非臨床研究文獻(xiàn)，如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、病例報(bào)道、理論探究等;④治療組干預(yù)措施包含中藥內(nèi)服的文獻(xiàn);⑤同一研究的不同報(bào)告;⑥重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);⑦數(shù)據(jù)不全或數(shù)據(jù)混亂的文獻(xiàn)。

1.4 資料提取與文獻(xiàn)評(píng)價(jià)

1.4.1 資料提取 根據(jù)PRISMA流程圖[7]操作要求，由2名研究者按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)分別進(jìn)行篩選、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)以及數(shù)據(jù)提取工作，最后進(jìn)行交叉檢查，意見不一致時(shí)移交第三方仲裁。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先使用文獻(xiàn)管理軟件導(dǎo)入題錄，進(jìn)行重復(fù)剔除，再瀏覽標(biāo)題，排除與本研究不相關(guān)文獻(xiàn);標(biāo)題所含信息不足以排除者，閱讀摘要和全文，從而確定能否納入。采用事先設(shè)計(jì)的資料提取表格進(jìn)行記錄，具體內(nèi)容包括：①所納入研究的發(fā)表時(shí)間、第一作者等;②治療組和對(duì)照組的樣本量、性別、年齡、病程、干預(yù)方式、療程、撤出與退出、隨訪等;③治療組和對(duì)照組的總治愈率、總有效率;

④文獻(xiàn)研究的方法學(xué)信息以及質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容（隨機(jī)分組方法、分配隱匿、盲法等）。

1.4.2 文獻(xiàn)評(píng)價(jià) 使用Cochrane圖書館推薦的評(píng)估工具[8]評(píng)估RCT研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。使用NOS評(píng)定量表評(píng)價(jià)隊(duì)列研究中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。使用改良Jadad量表[9]評(píng)估所納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。Jadad評(píng)價(jià)最高分為7分，其中4分及以上者定為高質(zhì)量研究，3分及以下者則為低質(zhì)量研究。為保證研究質(zhì)量，在本次研究中僅對(duì)Jadad≥2分的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析和TSA。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman v5.3.5.0軟件對(duì)所納入研究的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行Meta分析，采用TSA軟件v0.95對(duì)納入研究的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行TSA[10]。若數(shù)據(jù)為計(jì)數(shù)資料，采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）或比值比（OR）為合并統(tǒng)計(jì)量;若數(shù)據(jù)為連續(xù)性變量資料，采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）進(jìn)行Meta分析并給出95%CI。此外，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P > 0.10，I2≤50時(shí)，選擇固定效應(yīng)模型分析異質(zhì)性，然后根據(jù)異質(zhì)性產(chǎn)生的原因分析異質(zhì)源，行亞組分析。若依然無法消除異質(zhì)性或I2 > 50時(shí)，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析。此外，若異質(zhì)性過大，無分析意義，則僅行描述性分析。將Meta分析水平設(shè)為α = 0.05。當(dāng)納入文獻(xiàn)數(shù)量超過7篇時(shí)，應(yīng)用制作倒漏斗圖的方法定性評(píng)估納入研究的發(fā)表偏倚情況。最后對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的數(shù)據(jù)進(jìn)行TSA計(jì)算。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)共1378篇，閱讀參考文獻(xiàn)追溯得到相關(guān)文獻(xiàn)6篇，經(jīng)過篩選、評(píng)估、核對(duì)，最后納入合成Meta分析的文獻(xiàn)共計(jì)9篇[11-19]，共618例患者，見圖1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 所納入的9篇文獻(xiàn)[11-19]

均為RCT，分組方法為隨機(jī)數(shù)字表法和計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)法，未提及分配隱匿、盲法情況及撤出與退出情況，其中8篇Jadad評(píng)分為2分，1篇為3分，均屬于低質(zhì)量研究。見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總治愈率 9篇文獻(xiàn)[11-19]均報(bào)道了總治愈率，共618例患者。各項(xiàng)研究間沒有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P = 0.18，I2 = 30%），所以選擇固定效應(yīng)模型。研究結(jié)果顯示，治療組總治愈率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 4.15，95%CI = [2.86，6.03]，P < 0.01）。見圖2。

2.3.2 總有效率 9篇文獻(xiàn)[11-19]均報(bào)道了總有效率，共618例患者。研究間沒有明顯異質(zhì)性（P = 0.70，I2 = 0），所以選擇固定效應(yīng)模型。研究結(jié)果提示，治療組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 6.71，95%CI = [3.99，11.29]，P < 0.01]。見圖3。

2.4 TSA Meta分析因進(jìn)行多次檢驗(yàn)而導(dǎo)致隨機(jī)誤差增加，TSA通過校正隨機(jī)誤差形成界值曲線，通過觀察累積Z值曲線是否穿過傳統(tǒng)界值線、TSA界值線、RIS期望信息量垂線而判斷治療組與對(duì)照組是否存在顯著性差異、是否可以避免Meta分析的假陽性結(jié)果以及是否達(dá)到該試驗(yàn)研究的終止標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)定Ⅰ類錯(cuò)誤概率為α = 0.01，將樣本量設(shè)定為期望信息值（RIS），對(duì)總治愈率、總有效率2個(gè)指標(biāo)進(jìn)行TSA計(jì)算。根據(jù)總治愈率以及總有效率的Meta分析結(jié)果，治療組陽性事件發(fā)生率分別為54.95%、93.93%，對(duì)照組陽性事件發(fā)生率分別26.56%、69.84%，對(duì)9項(xiàng)研究進(jìn)行TSA計(jì)算，結(jié)果如圖4，5所示：累計(jì)Z值（Z-curve）在納入前3個(gè)研究[14，17-18]后均穿過了傳統(tǒng)界值和TSA界值，進(jìn)一步驗(yàn)證了中醫(yī)外治法對(duì)CMP療效的確切性，避免了Meta分析的假陽性結(jié)果;并最終均穿過期望信息量RIS垂線，表明現(xiàn)有臨床研究數(shù)據(jù)量已能充分證明中醫(yī)外治法對(duì)于CMP的療效，可終止相關(guān)臨床試驗(yàn)，避免科研資源的浪費(fèi)。

2.5 發(fā)表偏倚 圖6、圖7為總治愈率和總有效率的發(fā)表偏倚倒漏斗圖?？梢姺植嫉膶?duì)稱程度均較高，提示發(fā)表偏倚較小。

3 討 論

3.1 本研究的創(chuàng)新性和結(jié)果分析 本研究首次采用傳統(tǒng)中醫(yī)外治法對(duì)CMP患者干預(yù)效果進(jìn)行Meta分析和TSA。Meta分析結(jié)果顯示，CMP患者經(jīng)傳統(tǒng)中醫(yī)外治法治療后總治愈率及總有效率較常規(guī)西醫(yī)保守治療均顯著提高，TSA結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了該結(jié)論。

3.2 本研究的局限性 ①所納入的研究中相同中醫(yī)外治法較少，既有針灸也有外敷及手法，不易開展亞組分析，缺乏不同類別中醫(yī)外治法的療效對(duì)比;所納入的文獻(xiàn)均較少提及隨訪情況，尤其影像學(xué)隨訪情況，不易開展中醫(yī)外治法對(duì)CMP的遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià);治療組與對(duì)照組所采用的治療方法在種類和數(shù)量上欠統(tǒng)一，有可能導(dǎo)致偏倚的發(fā)生;②納入文獻(xiàn)的質(zhì)量方面，缺乏高質(zhì)量文獻(xiàn)，多個(gè)環(huán)節(jié)具有產(chǎn)生偏倚的可能，選擇性報(bào)告偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高。由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量不同，所以TSA結(jié)果的信度水平欠佳。

雖然國內(nèi)關(guān)于CMP的研究較多，但大多為單純臨床觀察和不完全隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，不能避免高偏倚風(fēng)險(xiǎn)的安慰劑效應(yīng)[20]，客觀性較差，證據(jù)等級(jí)不高。盡管本研究結(jié)果表明中醫(yī)外治法治療CMP總治愈率和總有效率均高于西醫(yī)對(duì)照組，但中醫(yī)藥具有一定的特殊性，且RCT自身存在一些不足[21]，所以本研究的可信度水平不高。為提供更為確鑿的證據(jù)，今后應(yīng)對(duì)中醫(yī)藥的研究方法加以改進(jìn)。

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收稿日期：2019-01-28;修回日期：2019-04-22