趙嘉英，黃松濤，嚴(yán)宏莉，陳利華，李 青，胡 倩

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren’s syndrome，pSS)，是一種主要侵犯外分泌腺的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，該病最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性口干、眼干、腮腺腫大、猖獗性齲齒等，腺體外的表現(xiàn)有腎小管酸中毒、間質(zhì)性肺病、血細(xì)胞減少、神經(jīng)精神異常等，此外，還會(huì)伴隨一些非特異性癥狀，如睡眠障礙、疲勞、焦慮抑郁等。隨著診療技術(shù)的發(fā)展，長(zhǎng)期帶病生存的患者越來(lái)越多，此類患者器官受累的程度可能并不嚴(yán)重，但長(zhǎng)期病程中伴隨的諸如失眠、慢性疼痛、疲勞無(wú)力感、焦慮、抑郁等問(wèn)題越來(lái)越受到關(guān)注。國(guó)外研究證實(shí)pSS患者睡眠障礙發(fā)生率較高[1]，國(guó)內(nèi)對(duì)pSS并發(fā)睡眠障礙的關(guān)注程度不夠，尚缺乏相關(guān)調(diào)查研究。本研究調(diào)查本院風(fēng)濕免疫科門診68例pSS患者的睡眠情況及相關(guān)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

對(duì)2017年4月至2018年6月在本院風(fēng)濕免疫科門診就診的pSS患者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，pSS的診斷符合2002年干燥綜合征國(guó)際分類標(biāo)準(zhǔn)[2]，患者能獨(dú)立完成問(wèn)卷調(diào)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患其他嚴(yán)重疾病者；(2)患其他慢性疾病者；(3)不能配合調(diào)查者。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

由醫(yī)務(wù)人員向患者講解研究目的，征求患者同意簽署知情同意書后，評(píng)估患者病情，指導(dǎo)患者自行完成或者在家屬的協(xié)助下完成睡眠質(zhì)量及相關(guān)因素的問(wèn)卷調(diào)查。

睡眠質(zhì)量及相關(guān)因素的問(wèn)卷內(nèi)容包括：(1)一般資料：性別、年齡、病程、近3個(gè)月治療情況、職業(yè)、文化程度、經(jīng)濟(jì)收入、吸煙、飲酒等；(2)睡眠質(zhì)量：以匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)進(jìn)行判定[3]，用于評(píng)定患者最近1個(gè)月的睡眠質(zhì)量，每個(gè)部分按0～3等級(jí)記分，總分21分。該量表于1996年經(jīng)劉賢臣等專家修訂，以PSQI得分>7分作為劃分睡眠質(zhì)量好與差的分界值，信度和效度均較高，適合我國(guó)人群，本研究也采用評(píng)分>7分判定為睡眠障礙[4]；(3)歐洲干燥綜合征患者報(bào)告指數(shù)(EULAR Sj?gren’s syndrome patient reported index，ESSPRI)[5]；(4)歐洲干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)(EULAR Sj?gren’s syndrome disease activity index，ESSDAI)[ 6]；(5)焦慮抑郁評(píng)價(jià)：醫(yī)院焦慮抑郁量表(Hospital Anxiety and depression scale，HADS)，評(píng)分時(shí)以8分為起點(diǎn)，即包括可疑及有癥狀者均為陽(yáng)性；(6)疲勞評(píng)估：疲勞嚴(yán)重度量表(ftigue severity scale，F(xiàn)SS)，評(píng)估疲勞的嚴(yán)重性、頻率以及對(duì)日常生活的影響，1～7分為非常不同意逐漸過(guò)渡為非常同意;(7)臨床檢驗(yàn)資料：血沉(ESR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、免疫球蛋白G(IgG)、白細(xì)胞介素6(IL-6)的結(jié)果通過(guò)本院臨床檢驗(yàn)科檢查獲得;(8)PSQI>7分的患者進(jìn)一步選擇夜間睡眠障礙時(shí)伴隨的癥狀，可以多選。備選因素包括不安腿綜合征、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、口干需要頻繁喝水、夜尿頻多。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共發(fā)放問(wèn)卷70份，回收70份，剔除無(wú)效問(wèn)卷2份，有效問(wèn)卷68份。其中男性4例，女性64例，年齡(49.7±8.4)歲，病程(5.9±3.2)年。其中睡眠障礙36例(52.9%)，無(wú)睡眠障礙32例(47.1%)。68例患者中11例(16.2%)近3個(gè)月內(nèi)未使用藥物治療，其中睡眠障礙組6例，無(wú)睡眠障礙組5例；14例(20.6%)間斷口服中草藥湯劑治療，其中睡眠障礙組8例，無(wú)睡眠障礙組6例；25例(36.8)近3個(gè)月中使用了羥氯喹、白芍總苷、來(lái)氟米特、潑尼松、環(huán)孢素等藥物治療，其中睡眠障礙組12例，無(wú)睡眠障礙組13例；其余18例(26.5%)患者雖然使用了羥氯喹、來(lái)氟米特、潑尼松等藥物治療，但療程不足3個(gè)月或者間斷不規(guī)律用藥，其中睡眠障礙組10例，無(wú)睡眠障礙組8例。患者PSQI總分(7.7±3.6)分，顯著高于健康人群(3.9±2.5)；睡眠障礙的患者中男性2例，女性34例,不同性別患者睡眠障礙的檢出率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。睡眠障礙組36例pSS患者選擇的夜間睡眠障礙時(shí)伴隨的癥狀有：不安腿綜合征4例(11.1%)，關(guān)節(jié)及肌肉疼痛20例(55.6%)，口干需要頻繁喝水14例(38.9%)，夜尿頻多5例(13.9%)。

2.2 睡眠障礙與無(wú)睡眠障礙pSS患者各指標(biāo)比較

以PSQI>7分為分界值，將所有患者分成有睡眠障礙與無(wú)睡眠障礙兩組，非正態(tài)分布計(jì)量資料以M(P25，P75)表示，采用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)比較。結(jié)果顯示年齡、HADS、FSS、ESSPRI、ESSDAI、ESR、IL-6、IgG兩組間比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z值分別為-2.65、-5.76、-2.72、-3.05、-3.44、-3.19、-6.925、-2.995，P<0.05)，而CRP和病程兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z值分別為-6.83、-1.019)(P>0.05)(表1)。

2.3 睡眠障礙與其他癥狀和指標(biāo)的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示PSQI與年齡、HADS、FSS、ESSPRI、IL-6水平呈正相關(guān)(r值分別為0.521、0.756、0.503、0.294、0.951)，與ESSDAI、IgG、ESR水平負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.345、-0.492、-0.343),與CRP無(wú)明顯相關(guān)性(r值為0.026)(表2)。

表1 伴有睡眠障礙組與不伴睡眠障礙組各項(xiàng)指標(biāo)的比較Table 1 Comparison of the indexes between poor sleep and control group

HADS:醫(yī)院焦慮抑郁量表；FSS:疲勞嚴(yán)重度量表；ESSPRI:歐洲干燥綜合征患者報(bào)告指數(shù)；ESSDAI:歐洲干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù); ESR:紅細(xì)胞沉降率； CRP:C-反應(yīng)蛋白； IL-6:白細(xì)胞介素6； IgG：免疫球蛋白G

表2 PSQI與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性Table 2 Correlation between PSQI and clinical variables

PSQI：匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)； HAPS：醫(yī)院焦慮抑郁量表； FSS：疲勞嚴(yán)重度量表； ESSPRI：歐洲干燥綜合征患者報(bào)告指數(shù)； ESSOAI：歐洲干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)； IL-6:白細(xì)胞介素6；ESR：紅細(xì)胞沉降率； CRP：C-反應(yīng)蛋白；IgG：免疫球蛋白G

3 討論

睡眠障礙在慢性炎癥性疾病中很常見(jiàn)，可能與疾病活動(dòng)、關(guān)節(jié)疼痛、不寧腿綜合征或抑郁、焦慮等不良情緒相關(guān)[7]。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明急慢性疼痛和睡眠可以相互影響，睡眠不足可以增強(qiáng)疼痛感，反之疼痛也可以影響睡眠質(zhì)量[8]。干燥綜合征患者除了這些因素以外尚有干燥癥狀、夜尿增多等因素。另外干燥綜合征患者的乏力、抑郁及焦慮狀態(tài)也較其他慢性疾病突出[9-10]。

國(guó)外多個(gè)研究數(shù)據(jù)顯示約37.8%～82.8%干燥綜合征患者發(fā)生睡眠障礙。這種差異可能與不同的評(píng)估方法有關(guān)，也可能與研究對(duì)象中社會(huì)環(huán)境差異、抑郁焦慮的發(fā)生程度不同有關(guān)。以往的研究表明，睡眠障礙在pSS患者的患病率顯著高于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者或健康對(duì)照組。本研究發(fā)現(xiàn)在pSS患者中PSQI總分顯著高于我國(guó)正常健康人群，睡眠障礙發(fā)生率為52.9%。

目前干燥綜合征的病情評(píng)估常采用的是患者報(bào)告指數(shù)(ESSPRI)和疾病活動(dòng)指數(shù)(ESSDAI)。研究發(fā)現(xiàn)，ESSDAI和ESSPRI之間并無(wú)明顯的相關(guān)性，提示患者的癥狀和全身系統(tǒng)并發(fā)癥是疾病獨(dú)立的兩個(gè)方面，需要分開(kāi)量化[4]。ESSPRI包含了患者的干燥癥狀、肢體疼痛、疲勞三個(gè)方面的總體評(píng)價(jià)。疲勞感是pSS患者常見(jiàn)的主訴之一，也是最為普遍的腺體外癥狀之一。除疲勞外嚴(yán)重的口干癥可能會(huì)影響夜間睡眠，因?yàn)樵谒咂陂g唾液流量下降。之前的研究表明，pSS患者的口干與睡眠質(zhì)量有獨(dú)立的關(guān)系，口干舌燥的患者睡眠質(zhì)量下降[11]。筆者觀察到，睡眠差的人有較高的關(guān)節(jié)痛或肌痛，約一半的睡眠障礙患者夜間伴關(guān)節(jié)肌肉疼痛。以往的研究提示神經(jīng)病理性疼痛的嚴(yán)重程度與pSS患者睡眠質(zhì)量差有關(guān)，但在pSS患者中沒(méi)有關(guān)于肌肉骨骼疼痛與睡眠障礙之間關(guān)系的報(bào)道。在國(guó)內(nèi)外的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎研究中發(fā)現(xiàn)睡眠障礙與疾病活動(dòng)度相關(guān)[12-13]，睡眠障礙被認(rèn)為是一個(gè)更強(qiáng)和更可靠的疼痛預(yù)測(cè)因子，而睡眠剝奪可以增加與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的關(guān)節(jié)疼痛；但在pSS相關(guān)的研究則較少。本研究pSS患者在夜間睡眠障礙時(shí)伴隨的癥狀中疼痛、不安腿綜合征、口干、夜尿多等因素有不同程度的存在，其中以疼痛和口干更為突出，這與Segal等[14]研究結(jié)果一致。

焦慮及抑郁狀態(tài)常伴有睡眠障礙，與疲勞、彌漫性疼痛等相關(guān)。在流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)隨年齡的增長(zhǎng)，睡眠障礙逐漸增加，女性老年患者睡眠障礙尤為突出[15]，而這類人群正是干燥綜合征的高發(fā)人群。在本研究中焦慮抑郁程度、疲勞程度、ESSRPI、年齡與睡眠障礙積分正相關(guān)性，說(shuō)明患者的不適癥狀與睡眠質(zhì)量密切相關(guān)。ESSPRI更能夠全面的反映患者的睡眠狀態(tài)，在一項(xiàng)使用利妥昔單抗治療pSS的研究中患者ESSPRI改善同時(shí)睡眠質(zhì)量也得到改善。

研究發(fā)現(xiàn)IL-6水平與患者疲勞呈正相關(guān)，其拮抗劑可以改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的疲勞癥狀[16-17]。睡眠剝奪能增加IL-6的表達(dá)，IL-6在pSS相關(guān)炎癥和疲勞中都起著重要作用。睡眠障礙會(huì)影響免疫和炎癥反應(yīng)，并可能增加患自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[18]，所以改善睡眠狀態(tài)對(duì)于改善患者總體生活質(zhì)量及控制病情均具有重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn)睡眠差的患者ESSDAI、IgG、血沉均低于對(duì)照組；有研究發(fā)現(xiàn)睡眠障礙可以增加白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的循環(huán)計(jì)數(shù)，減弱抗原衍生B細(xì)胞的反應(yīng)性；韓國(guó)學(xué)者也發(fā)現(xiàn)睡眠障礙的pSS患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)更高，而IgG、ESSDAI低于睡眠好的pSS患者[19]。這些發(fā)現(xiàn)提示睡眠障礙會(huì)影響pSS患者的免疫病理或?qū)嶒?yàn)室特征。另外臨床醫(yī)生因更加重視患者ESSDAI、IgG、血沉水平，在指南中更高的臟器受累積分建議給予更強(qiáng)的治療，而患者主觀癥狀往往被重視程度不足。本研究患者的用藥情況復(fù)雜，大部分患者近3個(gè)月內(nèi)沒(méi)有正規(guī)治療，25例接受正規(guī)治療的患者因方案較多，導(dǎo)致分組后樣本量較少，無(wú)法做進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)分析。但在臨床實(shí)踐中更高的ESSDAI的患者接受糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥物或者更強(qiáng)的免疫抑制劑治療可能性更大。這些患者的疼痛、干燥癥狀以及睡眠質(zhì)量可能會(huì)因?yàn)橛懈鼜?qiáng)的治療而得到改善。

在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及強(qiáng)直性脊柱炎的研究中發(fā)現(xiàn)睡眠障礙與疾病活動(dòng)度相關(guān)，而在本pSS研究中發(fā)現(xiàn)睡眠障礙與患者主觀表述的癥狀評(píng)分及IL-6正相關(guān)，而與系統(tǒng)損害評(píng)分ESSDAI、IgG、血沉水平呈負(fù)相關(guān)，這種現(xiàn)象可能與干燥綜合征本身的疾病特點(diǎn)有關(guān)，由于睡眠質(zhì)量受內(nèi)外因素影響較多，很多混雜因素相互干擾難以去除，造成研究設(shè)計(jì)及統(tǒng)計(jì)分析時(shí)的困難。另外，本研究所涉及的患者用藥方案復(fù)雜導(dǎo)致治療強(qiáng)度與睡眠障礙的相關(guān)性無(wú)法進(jìn)行分析，有待擴(kuò)大樣本規(guī)范治療后進(jìn)行更深入的研究探索。本研究也提示除器官受累的情況，臨床醫(yī)生應(yīng)該更加重視患者的主觀表述癥狀。