王曉娜，張上珠，張國(guó)華，李 菁，李夢(mèng)濤，田新平，曾小峰，彭琳一

ANCA 相關(guān)性血管炎(anti-neutrophil cytoplas-mic antibody associated vasculitis, AAV)?？衫奂昂粑到y(tǒng)，如：肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis, GPA)表現(xiàn)為上下呼吸道的壞死性肉芽腫性炎癥；顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis, MPA)表現(xiàn)為肺毛細(xì)血管炎；嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA)以哮喘為特征，可出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎[1]。AAV繼發(fā)氣胸較罕見，曾有GPA并發(fā)氣胸的報(bào)道，該類患者死亡率高，但危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，缺乏改善預(yù)后的有效方法[2]。本研究對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院AAV并發(fā)氣胸患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行回顧性分析，以期提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，做到早期發(fā)現(xiàn)及預(yù)防，改善該類患者的臨床預(yù)后。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

檢索北京協(xié)和醫(yī)院2007年1月1日至2017年12月31日明確診斷為“ANCA相關(guān)性血管炎、韋格納肉芽腫、肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下血管炎、嗜酸性肉芽腫性多血管炎或Churg-Strauss綜合征”并發(fā)“氣胸、液氣胸或膿氣胸”的住院患者。AAV的診斷依據(jù)1990年版的美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)分類標(biāo)準(zhǔn)和Chapel Hill共識(shí)會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)。排除原發(fā)性氣胸、創(chuàng)傷性氣胸和其他因素所致的繼發(fā)性自發(fā)性氣胸(如慢性阻塞性肺疾病、肺部惡性腫瘤和矽肺等)。本研究通過(guò)北京協(xié)和醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)(S-K607)。

1.2 研究方法

資料收集：回顧性采集AAV合并氣胸患者的臨床資料，包括一般信息、病史，紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)和抗中性粒細(xì)胞抗體譜等檢驗(yàn)結(jié)果、影像學(xué)資料(胸部X線、胸部CT和胸部高分辨CT)、診治情況和預(yù)后。

分組：AAV合并氣胸的患者納入氣胸組，對(duì)照組隨機(jī)選擇北京協(xié)和醫(yī)院同期住院的未并發(fā)氣胸的AAV患者33例(GPA 15例，MPA 15例，AAV 3例)，性別、年齡配比為1∶3。根據(jù)臨床轉(zhuǎn)歸不同，將氣胸組分為死亡組及存活組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 21.0軟件 (version 21.0, Chicago, IL, USA)。定量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)不符合正態(tài)分布，故本研究定量資料用中位數(shù)(X25%, X75%)表示，定性資料用比例(百分比)表示。兩組定量資料比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，兩組定性資料比較采用Fisher精確檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

AAV并發(fā)氣胸患者共11例，男6例，女5例；5例診斷為GPA，5例診斷為MPA，1例診斷為AAV。發(fā)病年齡為59(22, 70)歲，與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1，表2)。

2.2 臨床表現(xiàn)

11例患者中9例為單純氣胸，1例表現(xiàn)為單側(cè)包裹性液氣胸，1例為膿氣胸。11例患者發(fā)生氣胸時(shí)AAV中位病程7(3，39)月，氣胸中位病程12(6，24)d。

11例患者AAV的臨床表現(xiàn)包括：發(fā)熱(10例)，鼻和鼻竇受累(4例)，咳嗽、咳痰(6例)，氣短(4例)，咯血(8例)，關(guān)節(jié)腫痛(4例)，皮疹(4例)，眼部受累(2例)，7例患者原發(fā)病累及腎臟，其中3例患者出現(xiàn)急性腎功能不全，與對(duì)照組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。

2.3 肺部影像學(xué)

11例氣胸患者肺部影像的表現(xiàn)有空洞病變(5例)，發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；多發(fā)結(jié)節(jié)、腫塊(5例)，肺間質(zhì)病變(4例)，與對(duì)照組相比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。其他肺部影像學(xué)表現(xiàn)有彌漫性支氣管擴(kuò)張(1例)，胸腔積液(1例)，雙肺彌漫斑片影(1例)。

AAV：ANCA 相關(guān)性血管炎；GPA：肉芽腫性多血管炎；MPA：顯微鏡下多血管炎；MP：甲潑尼龍; Pred：潑尼松；CTX：環(huán)磷酰胺；IVIG:靜脈注射人免疫球蛋白; po:口服；iv:靜脈注射

續(xù)表1

患者ESR(mm/h)hs-CRP(mg/L)IF-ANCAPR3滴度MPO滴度氣胸類型 氣胸治療 氣胸轉(zhuǎn)歸 臨床轉(zhuǎn)歸160>10C 1∶640>2000雙側(cè)氣胸胸腔閉式引流無(wú)好轉(zhuǎn)死亡2NDNDND036左側(cè)氣胸 胸腔閉式引流好轉(zhuǎn)死亡316NDP 1∶20028右側(cè)氣胸胸腔閉式引流無(wú)好轉(zhuǎn)死亡49066C 1∶40>2000右側(cè)包裹性液氣胸?zé)o好轉(zhuǎn)好轉(zhuǎn)51079.07C 1∶40>2000右側(cè)氣胸胸腔閉式引流無(wú)好轉(zhuǎn)死亡65NDP 1∶1600>200左側(cè)氣胸胸腔閉式引流好轉(zhuǎn)死亡71399.95C 1∶40>2000先為右側(cè)氣胸,18 d后出現(xiàn)左側(cè)氣胸胸腔閉式引流氣胸反復(fù)發(fā)生死亡8ND132P 1∶40NDND 膿氣胸胸腔閉式引流好轉(zhuǎn),遺留少量膿胸好轉(zhuǎn)95110.54C 1∶10260右側(cè)氣胸胸腔閉式引流好轉(zhuǎn),局部多發(fā)包裹性氣胸好轉(zhuǎn)10NDNDC 1∶10270右側(cè)氣胸胸腔閉式引流好轉(zhuǎn)好轉(zhuǎn)113048.71P 1∶20057左側(cè)氣胸胸腔閉式引流,胸腔內(nèi)注射50%葡萄糖200 ml無(wú)好轉(zhuǎn)死亡

ESR:紅細(xì)胞沉降率；hs-CRP：超敏C反應(yīng)蛋白；IF-ANCA:抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(IgG型); PR3:抗蛋白酶3抗體(IgG型);MPO:抗髓過(guò)氧化物酶抗體(IgG型);ND：無(wú)記錄或未查

表2 氣胸組與對(duì)照組臨床表現(xiàn)、輔助檢查與治療情況比較Table 2 Comparison of clinical features, auxiliary examination and treatment of pneumothorax group and control group

IVIG:靜脈注射人免疫球蛋白

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

氣胸組患者發(fā)生氣胸前ESR為41(13，90)mm/h, hs-CRP為56.7(21.8, 99.95)mg/L，與對(duì)照組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.5 并發(fā)癥

11例患者在氣胸前均并發(fā)肺部感染，肺部感染的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。氣胸組患者呼吸道病原學(xué)回報(bào)有念珠菌4例，曲霉菌2例，鮑曼不動(dòng)桿菌3例，嗜肺軍團(tuán)菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、腸球菌、人肺孢子菌各1例。

氣胸組3例并發(fā)菌血癥，發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，3例血培養(yǎng)均回報(bào)鮑曼不動(dòng)桿菌感染、其中1例血培養(yǎng)回報(bào)屎腸球菌。

氣胸組6例患者在氣胸前并發(fā)呼吸衰竭并行機(jī)械通氣治療，氣胸組呼吸衰竭的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。

氣胸組2例患者并發(fā)肺泡出血，與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.6 治療及預(yù)后

氣胸治療方面，10例患者進(jìn)行了胸腔閉式引流，其中5例氣胸沒(méi)有得到控制；1例患者在胸腔閉式引流的基礎(chǔ)上胸腔內(nèi)注射50%葡萄糖，但氣胸仍未得到控制。1例患者因氣胸量少未行胸腔閉式引流，僅予鼻導(dǎo)管吸氧治療，該患者的氣胸自行好轉(zhuǎn)。

原發(fā)病方面，氣胸發(fā)生前有7例患者出現(xiàn)了原發(fā)病活動(dòng)，予糖皮質(zhì)激素沖擊(5例)、激素加量(3例)和人血免疫球蛋白(2例)等治療，與對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，1例患者加用了環(huán)磷酰胺沖擊治療。其他4例患者無(wú)原發(fā)病活動(dòng)證據(jù)，繼續(xù)維持中小劑量激素和/或免疫抑制劑治療。

氣胸患者死亡率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。11例患者中7例死亡，3例因肺部感染、感染性休克死亡，2例因突發(fā)氣胸導(dǎo)致呼吸衰竭加重死亡，1例并發(fā)肺內(nèi)空洞并因大咯血死亡，1例因血小板下降后顱內(nèi)出血死亡。

11例氣胸患者中，死亡組與存活組患者的性別比例無(wú)明顯差異，死亡組患者的發(fā)病年齡較大，AAV和氣胸病程較短，MPA患者較多，氣胸類型以單純氣胸為主，并未發(fā)現(xiàn)與存活組存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。死亡組患者菌血癥、呼吸衰竭、肺泡出血的發(fā)生率較高，呼吸衰竭的發(fā)生率與存活組存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。死亡組71.4%的患者出現(xiàn)原發(fā)病的活動(dòng)，且原發(fā)病、氣胸和肺部感染的控制情況較存活組差(表3)。

3 討論

AAV肺部受累較常見，但AAV患者出現(xiàn)氣胸卻較罕見，目前僅有GPA并發(fā)氣胸的個(gè)案報(bào)道[2]，但并無(wú)MPA和/或EGPA并發(fā)氣胸的病例報(bào)道，這類患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后也尚不清楚。本研究收集了近10年在北京協(xié)和醫(yī)院住院的AAV患者，其中主要是GPA和MPA患者，而且發(fā)現(xiàn)MPA并發(fā)氣胸者的病情較GPA并發(fā)氣胸者更加嚴(yán)重、預(yù)后也較差。

表3 死亡組和存活組臨床表現(xiàn)、輔助檢查與治療情況比較Table 3 Comparison of clinical features, auxiliary examina-tion and treatment of death group and survival group

AAV:ANCA相關(guān)性血管炎； GPA:肉芽腫性多血管炎； MPA:顯微鏡下多血管炎

AAV患者發(fā)生氣胸的原因較多，文獻(xiàn)報(bào)道鄰近胸膜的肺結(jié)節(jié)或空洞破裂是GPA患者出現(xiàn)氣胸的主要原因[3-4]，本研究也發(fā)現(xiàn)氣胸組患者肺空洞發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。本研究3例GPA患者的氣胸側(cè)與肺空洞病變側(cè)一致，1例GPA患者存在雙肺結(jié)節(jié)和右側(cè)空洞病變，先出現(xiàn)右側(cè)氣胸，后出現(xiàn)左側(cè)氣胸；1例GPA患者存在雙肺結(jié)節(jié)、左上肺空洞、右上肺鄰近胸膜團(tuán)塊影，患者出現(xiàn)了右側(cè)氣胸，故推測(cè)鄰近胸膜的結(jié)節(jié)和空洞破裂很可能是GPA患者出現(xiàn)氣胸的原因。Jaspan等[5]發(fā)現(xiàn)GPA患者呼吸道及胸腔內(nèi)病原學(xué)是一致的，提出空洞繼發(fā)感染者更容易出現(xiàn)氣胸，本研究中1例膿氣胸MPA患者的痰病原學(xué)和胸腔病原學(xué)是一致的，且本研究11例AAV患者肺部感染的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，這也證明肺部感染會(huì)增加AAV患者氣胸的風(fēng)險(xiǎn)。也有文獻(xiàn)提出支氣管胸膜瘺可能是GPA患者出現(xiàn)氣胸的原因[6-7]，本研究中1例MPA患者也曾懷疑支氣管胸膜瘺相關(guān)的氣胸，但未進(jìn)一步檢查驗(yàn)證。原發(fā)病累及胸膜也可能是GPA患者出現(xiàn)氣胸的原因[8-9]，本研究中1例MPA患者在病程初期表現(xiàn)為左側(cè)胸腔積液，后出現(xiàn)了左側(cè)氣胸，但因該患者同時(shí)并發(fā)肺間質(zhì)病變和肺部感染，故無(wú)法進(jìn)一步證實(shí)該患者的氣胸是否為胸膜受累的表現(xiàn)。本研究氣胸組患者氣胸發(fā)生時(shí)ESR、hs-CRP和PR3(或MPO)的水平均較高，提示存在病情的活動(dòng)，但與對(duì)照組比較并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故尚不能證實(shí)原發(fā)病活動(dòng)、機(jī)體炎癥狀態(tài)與氣胸發(fā)生的直接關(guān)系。

AAV患者的氣胸較難控制。首先本研究發(fā)現(xiàn)死亡組胸腔閉式引流+置管術(shù)對(duì)氣胸的控制率較存活組低(28.6%vs. 100%，P=0.061)；高滲葡萄糖是一種高效的硬化劑，可有效刺激胸膜臟層與壁層胸膜黏連繼而閉合，既往文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)于繼發(fā)性自發(fā)性氣胸的效果較好[10]，本研究中有1例患者在胸腔閉室引流置管術(shù)療效不佳的基礎(chǔ)上胸腔內(nèi)灌注高滲葡萄糖，但療效并不顯著。由此可見，AAV患者的氣胸有時(shí)很難控制，這必然會(huì)對(duì)患者的心肺功能產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響預(yù)后。

本研究AAV并發(fā)氣胸患者的死亡率為63.9%,明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。本研究報(bào)道的首位死亡原因是肺部感染、感染性休克，突發(fā)氣胸導(dǎo)致呼吸衰竭加重是死亡的第二位原因。本研究發(fā)現(xiàn)并發(fā)呼吸衰竭的AAV患者如出現(xiàn)氣胸，死亡率會(huì)明顯升高，這與氣胸患者的機(jī)械通氣治療困難有關(guān)。通過(guò)對(duì)比死亡組和存活組的其他臨床信息，雖因樣本量過(guò)少未發(fā)現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素，但發(fā)現(xiàn)死亡組患者以中老年為主，出現(xiàn)肺間質(zhì)病變的MPA患者結(jié)局較GPA患者差，尤其是并發(fā)呼吸衰竭、肺部感染及菌血癥時(shí)。本研究還發(fā)現(xiàn)存活組的氣胸病程較長(zhǎng)，這也提示AAV患者并發(fā)氣胸較難控制，完全吸收需較長(zhǎng)的時(shí)間。

GPA并發(fā)氣胸和肺部感染時(shí)激素免疫抑制劑的方案調(diào)整存在爭(zhēng)論[11-12]，本研究11例氣胸AAV患者在氣胸前7例出現(xiàn)了原發(fā)病的活動(dòng)，死亡組患者中氣胸前原發(fā)病活動(dòng)(或加重)較非死亡組更常見，原發(fā)病的控制情況也不佳，故針對(duì)AAV并發(fā)氣胸及感染，建議在抗感染、胸腔閉式引流+置管等的支持治療下，積極治療原發(fā)病。

EGPA患者肺部CT表現(xiàn)以磨玻璃影、微結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)、腫塊為主，但很少伴空洞形成[13-14]，肺間質(zhì)病變也較少見[15]。EGPA可累及胸膜，常表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞性胸腔積液[14]。尚無(wú)EGPA并發(fā)氣胸的報(bào)道，本研究也未發(fā)現(xiàn)EGPA并發(fā)氣胸的患者。