趙 凡 丁國華

糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病全身微血管病性合并癥之一，也是終末期腎臟病的主要原因。糖尿病腎病病程長，長期監(jiān)測(cè)糖尿病腎病腎功能是否進(jìn)展及評(píng)估疾病進(jìn)展程度及預(yù)后對(duì)于控制糖尿病腎病至關(guān)重要。目前常用于對(duì)DKD早期診斷的指標(biāo)種類較多，包括腎小球損傷的生物學(xué)標(biāo)志物、腎小管損傷的標(biāo)志物、炎性指標(biāo)及現(xiàn)在研究較熱的miRNA與蛋白組學(xué)等[1]。然而對(duì)DKD疾病進(jìn)展的長期監(jiān)測(cè)指標(biāo)較少，臨床上常用預(yù)估腎小球?yàn)V過率(eGFR)及尿微量白蛋白(MAU)來規(guī)律監(jiān)測(cè)DKD腎功能進(jìn)展。但MAU的檢測(cè)結(jié)果容易受感染、運(yùn)動(dòng)、檢測(cè)方法等多因素影響，出現(xiàn)MAU的患者再次復(fù)查轉(zhuǎn)陰的現(xiàn)象也很常見，且很多DKD患者在出現(xiàn)MAU前便已有不同程度的腎損傷[2]。不同患者的血肌酐受多種腎外因素干擾，且年齡、血糖、糖尿病病程及蛋白質(zhì)攝入等因素均會(huì)影響DKD患者的eGFR結(jié)果[3]。脂蛋白a[Lp(a)]是眾所周知的心血管危險(xiǎn)因子，在心血管的粥樣硬化的評(píng)估中有重要意義[4]。但是，Lp(a)在DKD的疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)作用目前研究較少。彩色多普勒超聲在糖尿病患者中具有重要價(jià)值，其中泌尿系彩超中的常用指標(biāo)腎血流阻力指數(shù)(renal index,RI)可以評(píng)估腎血流的灌注情況，可用于DKD的早期診斷[5]。本實(shí)驗(yàn)通過研究RI、Lp(a)和GFR三者之間的關(guān)系，探討RI聯(lián)合Lp(a)在評(píng)估糖尿病腎病腎功能進(jìn)展及預(yù)后的價(jià)值。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：回顧性收集2016年6月～2018年6月間在筆者醫(yī)院腎內(nèi)科住院的2型糖尿病腎病患者病例237例，其中男性144例(61.76%)，女性93例(39.24%)，患者年齡14～75歲。

2.資料收集：①基本資料：性別、初診時(shí)年齡及糖尿病病程；②臨床檢驗(yàn)指標(biāo)：糖化血紅蛋白、血紅蛋白、血尿酸、Lp(a)、甘油三酯、低密度脂蛋白、24h尿蛋白定量、血白蛋白、血肌酐、尿白蛋白肌酐比值(ACR)、尿α1微球蛋白、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白、β2微球蛋白、尿IgG；③檢查資料：泌尿系彩超結(jié)果：雙腎血流阻力指數(shù)(本實(shí)驗(yàn)統(tǒng)一由左腎血流阻力指數(shù)代替)、左右腎體積；④預(yù)估腎小球?yàn)V過率(eGFR)：由血肌酐估算，使用改良MDRD公式計(jì)算。將研究開始第1次入院的檢查結(jié)果(包括住院病歷資料、查血結(jié)果及檢查資料)設(shè)置為基線資料。

3.DKD診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合2007年《美國腎臟病預(yù)后質(zhì)量指南(K/DOQI)》的糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)或2014年版《中國糖尿病腎病防治專家共識(shí)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括尿蛋白正常但GFR下降的糖尿病腎病的患者[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性或慢性感染、惡性腫瘤性疾病、原發(fā)性心肌病、冠心病及長期口服調(diào)脂類藥物、腎血管狹窄等病例。

4.分組：(1)根據(jù)RI結(jié)果將入選的病例分為：①RI升高組：RI>0.7組；②RI正常組：RI≤0.7組。(2)按照基線Lp(a)結(jié)果將入選的病例分為:①Lp(a)升高組：Lp(a)≥500mg/L組；②Lp(a)正常組：Lp(a)<500mg/L組兩個(gè)亞組。(3)按照基線eGFR結(jié)果將入選的病例分為：①eGFR正常組：eGFR≥90ml/(min·1.73m2)；②eGFR下降組：eGFR<90ml/(min·1.73m2)兩個(gè)亞組。RI及Lp(a)參考值范圍節(jié)點(diǎn)的選取根據(jù)臨床既往研究的結(jié)果及本試驗(yàn)以Lp(a)300、400、500、600mg/L為節(jié)點(diǎn)分組后進(jìn)行Logistic回歸分析的各臨床參數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)差異不同及結(jié)合基線數(shù)據(jù)后選取的最適節(jié)點(diǎn)，文中不贅述[7]。

5.隨訪研究：自2016年6月開始在筆者醫(yī)院規(guī)律住院隨訪，對(duì)未進(jìn)入透析前的患者進(jìn)行隨訪，隨機(jī)隨訪病例113例，失訪5例，失訪率4.42%，實(shí)際隨訪108例；研究截止于2018年12月，至少每半年隨訪1次。研究終點(diǎn)設(shè)置為GFR減半或進(jìn)入ESRD期。

結(jié) 果

1.2型DKD患者中eGFR下降的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析：對(duì)2型糖尿病腎病患者生化及人口學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，與eGFR下降的相關(guān)因素包括年齡、糖尿病病程、24h尿蛋白定量、Hb、Alb、RI、雙腎體積(P<0.05)。將這些因素作為協(xié)變量納入Logistic回歸方程進(jìn)行多因素分析，結(jié)果提示糖尿病病程(OR=1.105)、24h尿蛋白定量(OR=1.370)、RI(OR=2.351)是eGFR<90ml/(min·1.73m2)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均<0.05),RI的OR值比24h尿蛋白定量OR值更大，詳見表1。

表1 eGFR下降的相關(guān)因素分析(Logistic分析)

2.RI正常組與RI升高組臨床參數(shù)比較：兩組患者在Lp(a)、年齡、糖尿病病程、糖尿病分期高血壓患病率、Scr、TG、LDL、eGFR、ACR、雙腎體積比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.05)；兩組比較，RI升高組的患者年齡較正常組高(P=0.000)，糖尿病病程更長(P=0.000)，集中在CKD5期(49.4%)，高血壓患病率更高(88.5% vs 76.7%，P=0.011)，血紅蛋白、甘油三酯、低密度脂蛋白、eGFR及雙腎的體積水平偏低(P均<0.05)，血肌酐、Lp(a)、ACR水平較高(P均<0.05)，其中Lp(a)升高明顯(590.36mg/L vs 365.75mg/L,P=0.000)；兩組之間性別比例、24h尿蛋白定量、糖化血紅蛋白、血白蛋白、血尿酸、尿α1微球蛋白、β2微球蛋白、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白、尿IgG比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,詳見表2。

3.RI與各臨床參數(shù)之間的相關(guān)性分析：通過比較總體數(shù)據(jù)資料，排除無關(guān)變量，進(jìn)行Pearson分析顯示，RI與Lp(a)(r=0.663，P=0.000)、Scr(r=0.393，P=0.026)、ACR(r=0.222，P=0.043)呈正相關(guān)；RI與LDL(r=-0.26,P=0.021)、eGFR(r=-0.273，P=0.016)呈負(fù)相關(guān)。RI與24h尿蛋白定量、糖化血紅蛋白、血紅蛋白、血白蛋白、血尿酸、甘油三酯、尿α1微球蛋白、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白、尿β2微球蛋白、尿IgG等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表3。

4.RI升高的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析：以上通過對(duì)eGFR<90ml/(min·1.73m2)影響因素的Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，RI是使腎功能下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且對(duì)腎功能的影響較大。故進(jìn)一步對(duì)RI進(jìn)行Logistic回歸分析從而明確RI升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；將單因素分析中與RI升高有關(guān)的因素作為協(xié)變量納入回歸方程進(jìn)行多因素分析，結(jié)果提示，Lp(a)、年齡、Scr是RI升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均<0.05)，詳見表4。

表2 RI升高組與正常組臨床參數(shù)比較

表3 RI與臨床參數(shù)的相關(guān)性

5.RI并Lp(a)升高組與其余各組間臨床參數(shù)比較：(1)對(duì)于RI與Lp(a)升高組與Lp(a)升高RI正常組患者臨床參數(shù)比較提示RI并Lp(a)升高組糖尿病病程、Scr、β2-微球蛋白較Lp(a)升高RI正常組更高(P均<0.05)；eGFR、尿α1微球蛋白、雙腎體積更低(P均<0.05)。(2)對(duì)于RI并Lp(a)升高組與RI升高Lp(a)正常組臨床參數(shù)比較提示RI并Lp(a)升高組Scr、24h尿蛋白定量、LDL、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白、β2微球蛋白較RI升高Lp(a)正常組更高(P均<0.05)；年齡、eGFR、尿α1微球蛋白、Hb、右腎體積更低(P均<0.05)。(3)RI并Lp(a)升高組與其余各組間臨床參數(shù)比較提示RI并Lp(a)升高組相較于其他組在eGFR、右腎體積、尿α1微球蛋白水平較低，尿β2微球蛋白水平較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表5。

表4 RI升高的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析(Logistic分析)

表5 RI升高組與正常組患者Lp(a)升高與正常亞組間臨床參數(shù)比較

6.以eGFR為90ml/(min·1.73m2)與60ml/(min·1.73m2)分組后進(jìn)行Logistic回歸分析進(jìn)行各組間臨床參數(shù)比較：以eGFR為90ml/(min·1.73m2)值分界作為GFR下降組與正常組患者分組后進(jìn)行Logistic危險(xiǎn)因素分析提示糖尿病病程、24h尿蛋白定量、Hb、HbA1c、RI、Lp(a)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；而以eGFR為60ml/(min·1.73m2)值分界作為GFR下降組與正常組的患者比較，DKD的臨床參數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以eGFR為90ml/(min·1.73m2)的分組，當(dāng)開始GFR下降低于90ml/(min·1.73m2)時(shí)，即剛進(jìn)入慢性腎臟病期時(shí)控制高Lp(a)血癥與RI的臨床意義較高，詳見表6。

表6 不同eGFR分組的臨床指標(biāo)比較 (Logistic分析)

7.RI并Lp(a)升高對(duì)DN患者腎功能預(yù)后的影響：對(duì)108例患者的預(yù)后進(jìn)行住院隨訪，以開始隨訪至進(jìn)入研究終點(diǎn)的時(shí)間設(shè)置為生存時(shí)間，將是否進(jìn)入研究終點(diǎn)設(shè)置為因變量，通過Kaplan-Meier生存分析比較RI合并Lp(a)升高組與非雙升組[RI或Lp(a)未升高組]的糖尿病腎病患者的腎功能預(yù)后情況，結(jié)果提示隨訪67例非雙升組DN患者的腎臟中位生存期為21個(gè)月，41例RI合并Lp(a)升高組DN患者腎臟中位生存期為16個(gè)月；共有54例患者進(jìn)入終點(diǎn)，包括腎功能翻倍的患者36例，進(jìn)入ESRD的患者18例；結(jié)果提示RI合并Lp(a)升高的患者組腎臟生存率低于非雙升組(Log-rank檢驗(yàn)，P=0.000)，見圖1。

圖1 2型糖尿病腎病患者RI并Lp(a)升高對(duì)腎功能預(yù)后影響的生存曲線(Kaplan-Meier生存分析)

討 論

DKD是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，DKD 的發(fā)生與慢性高血糖所致的糖代謝異常、脂代謝異常、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、氧化應(yīng)激和遺傳等因素有關(guān)[8]。DKD的臨床特點(diǎn)是尿白蛋白排泄率(UAER)升高，血壓(BP)升高，腎功能持續(xù)下降。在DKD的自然病程中，持續(xù)性蛋白尿發(fā)病后腎臟平均存活時(shí)間為5～7年[9]。盡管有更好的治療，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物和透析，但是DKD仍然是終末期腎病(ESRD)的主要原因[10]。對(duì)于糖尿病腎病患者的管理，腎功能的進(jìn)展軌跡比慢性腎病的發(fā)病階段更為重要[11]。在目前的前瞻性研究中很少有生物學(xué)標(biāo)志物作為預(yù)測(cè)DKD進(jìn)展過程的指標(biāo)優(yōu)于蛋白尿和eGFR[12]。彩色多普勒血流顯像作為一種非侵入性的檢測(cè)腎臟血流動(dòng)力學(xué)變化的方法，可以通過直接檢測(cè)腎臟血流反映腎血管病變的RI值，來提供一種簡便又可靠的反映腎功能進(jìn)展的方法。有文獻(xiàn)表明，在162例的前瞻性試驗(yàn)中，與蛋白尿>1g/d或肌酐清除率<40ml/(min·1.73m2)比較，腎RI在指示腎功能惡化或死亡的優(yōu)勢(shì)方面更具有優(yōu)勢(shì)，且RI和蛋白尿>1g/d為獨(dú)立變量，提示進(jìn)展[13]。本研究顯示，RI水平與蛋白尿及其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)，可獨(dú)立預(yù)測(cè)腎臟的進(jìn)展；RI可提供對(duì)DN腎功能進(jìn)展更高的預(yù)測(cè)價(jià)值(表1)。

有研究指出，RI可反映腎動(dòng)脈阻力狀態(tài)[14]。但RI受系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)的影響，并不是單純受腎血管阻力的影響[15]。RI不是血流阻力的及時(shí)變量，但RI卻至少能反映腎臟的血流阻力動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)。還有觀點(diǎn)表明，RI和腎小動(dòng)脈硬化相關(guān)[16]。RI與動(dòng)脈粥樣硬化標(biāo)志物脈搏波傳播速度(PWV)相關(guān)，在糖尿病腎病中增加程度更大[17]。因此，通過RI無創(chuàng)評(píng)估腎血管阻力的變化可能為評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病腎病以及腎功能提供重要信息。但臨床上對(duì)PWV的檢測(cè)沒有普及，臨床上是否還有其他指標(biāo)來反映血管動(dòng)脈粥樣硬化在糖尿病腎病中的影響，且臨床指標(biāo)又是否與RI和腎功能改變獨(dú)立相關(guān)，相關(guān)的研究并不多。Lp(a)是公認(rèn)的心血管危險(xiǎn)因子，又是動(dòng)脈粥樣硬化重要的檢測(cè)指標(biāo)[18]。有研究表明，血清Lp(a)水平與2型糖尿病腎病發(fā)病呈正相關(guān)[19]。

糖尿病可以改變脂質(zhì)和脂蛋白的利用，是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素之一，最終導(dǎo)致糖尿病誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常[20]。并且糖尿病患者病死率的增加主要發(fā)生在DKD患者，主要死因是由于心血管疾病(CVD)[21,22]。即使是透析患者，高Lp(a)水平也可預(yù)測(cè)不良的心血管事件[23]。單純監(jiān)測(cè)腎功能進(jìn)展的指標(biāo)對(duì)DKD患者心血管事件的預(yù)測(cè)不足，無法預(yù)估患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于糖尿病腎病與Lp(a)的關(guān)系而言，有回顧性研究指出：血液中高Lp(a)水平與糖尿病腎病的進(jìn)展相關(guān)[24]。在另一個(gè)臨床試驗(yàn)中，研究者比較了糖尿病腎病組、T2DM組與正?？瞻讓?duì)照組患者的血脂的改變，與對(duì)照組比較，T2DM合并腎病和未合并腎病的患者中，均存在Lp(a)、TC等血脂異常，但并沒有發(fā)現(xiàn)T2DM與糖尿病腎病之間Lp(a)的明顯差異，可能與樣本量小有關(guān)[25]。本研究中結(jié)果顯示Lp(a)與RI有顯著的相關(guān)性(P=0.000)，在以RI>0.7與否分組后，Lp(a)仍與RI表現(xiàn)顯著相關(guān)性(P=0.000)，RI并Lp(a)升高組與其余各組間臨床參數(shù)比較提示RI并Lp(a)升高組相較于其他組在eGFR、右腎體積、尿α1微球蛋白水平較低，尿β2微球蛋白水平較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。另外，研究中還發(fā)現(xiàn)，對(duì)eGFR<90ml/(min·1.73m2)影響因素的Logistic回歸分析提示RI的升高是eGFR<90ml/(min·1.73m2)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均為0.000)，風(fēng)險(xiǎn)是正常人的2.907倍，這一結(jié)論與國外的研究也是相符的[7]。本研究并未發(fā)現(xiàn)Lp(a)升高是糖尿病腎病腎功能下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是Lp(a)升高是2型糖尿病腎病患者RI升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。出現(xiàn)這一現(xiàn)象的原因可能是源于回歸分析中選擇腎功能下降的納入因素時(shí)，納入的RI水平改變的影響因素來自于Lp(a)，且RI本身對(duì)腎功能下降有影響，所以這一結(jié)果可能受RI干擾。因此推測(cè)Lp(a)和RI的升高可以預(yù)測(cè)腎臟的損害，Lp(a)及RI加重腎血流的粥樣硬化，增加腎臟血管的狹窄程度，影響腎血流阻力程度，進(jìn)一步導(dǎo)致腎功能的進(jìn)展。相關(guān)研究顯示，腎小球的毛細(xì)血管的阻力增高引起腎小球的高濾過、高灌注、高壓力改變，刺激內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞分泌各種促纖維化的因子，造成腎小球的硬化，造成腎功能惡化[26]。

另外，本研究還對(duì)以eGFR為90ml/(min·1.73m2)與60ml/(min·1.73m2)分組后進(jìn)行了Logistic回歸分析，而結(jié)果提示以eGFR為90ml/(min·1.73m2)患者分組后臨床檢驗(yàn)參數(shù)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異更顯著，說明當(dāng)開始GFR下降<90ml/(min·1.73m2)時(shí)，即剛進(jìn)入慢性腎臟病期時(shí)控制高Lp(a)血癥與RI的臨床意義較高，伴隨蛋白尿加重、粥樣斑塊的形成、腎功能進(jìn)展后，RI與Lp(a)的控制意義會(huì)顯著降低，此時(shí)進(jìn)行降脂脂蛋白a治療效果也會(huì)相應(yīng)下降。

綜上所述，在2型糖尿病腎病中監(jiān)測(cè)RI與Lp(a)對(duì)明確糖尿病腎病是否進(jìn)展具有重要意義。Lp(a)與RI水平升高獨(dú)立相關(guān)。RI與2型糖尿病腎病腎功能進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)，RI可作為預(yù)測(cè)腎功能下降的預(yù)測(cè)因素；在慢性腎臟病早期控制RI與Lp(a)效果更明顯，有助于減少糖尿病心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。但是降Lp(a)治療的必要性與收益需要臨床大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證。由于RAS阻斷劑是DN的基礎(chǔ)治療，因此在未來的研究中可以了解RAS阻斷劑是否會(huì)影響Lp(a)與RI水平[27]。