朱德斌 吳金明 董金玲

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗(IR)及遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，其自然轉(zhuǎn)歸包括非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝硬化和肝細胞癌[1，2]。其在正常人群中的發(fā)生率為20%～30%，在肥胖癥患者中，NAFLD發(fā)生率高達60%～90%。我國非肥胖NAFLD發(fā)生率為4.20%～19.33%，占NAFLD患者的15%～56%[3]。Dela Cruz曾報道了1000多例非肥胖 NAFLD 患者(BMI<25kg/m2)的臨床特征和長期預后，發(fā)現(xiàn)非肥胖型NAFLD患者累積生存率明顯縮短，病死率高達28%，而超重或肥胖的NAFLD患者僅為14%。此后，越來越多的研究者也逐漸關(guān)注到非肥胖型NAFLD[4～7]。本研究主要明確非肥胖型NAFLD的臨床特點。

對象與方法

1.研究對象:選取2018年1～12月在筆者醫(yī)院體檢中心、門診及病房確診為NAFLD的患者以及對照組患者(或健康人)共312例，其中非肥胖型NAFLD患者為97例，肥胖NAFLD患者為135例，并隨機選取在筆者醫(yī)院體檢或住院經(jīng)檢查證實無肝臟疾病，且BMI<25kg/m2的患者(或健康人)80例。納入標準：①不飲酒或偶爾飲酒，成年男性飲酒量<140克/周，成年女性飲酒量<70克/周；②超聲檢查提示脂肪肝。排除標準：①在將影像學或病理學脂肪肝歸結(jié)于NAFLD之前,需除外酒精性肝病(ALD)、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆狀核變性等可導致脂肪肝的特定肝病，包括藥物(他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸鈉、甲氨蝶呤、糖皮質(zhì)激素等)、全胃腸外營養(yǎng)、炎癥性腸病、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜臺征、β脂蛋白缺乏血癥以及一些與IR相關(guān)的綜合征(脂質(zhì)萎縮性糖尿病、Mauriac綜臺征)等可導致脂肪肝的特殊情況；②合并重大器質(zhì)性疾病或因本身疾病需藥物治療從而影響本研究結(jié)果。

2.研究方法:將研究對象分為3組，NAFLD患者以BMI(以25kg/m2為界)為標準，BMI<25kg/m2的患者為非肥胖組，25kg/m2≤BMI<30kg/m2的患者為肥胖組，收集80例研究對象設(shè)立對照組[8]。比較3組研究對象在基本情況、激素水平、實驗室檢查、病理方面的區(qū)別。

3.觀察指標：(1)一般情況：年齡、性別、身高、體重、職業(yè)、文化程度、吸煙量、運動情況、腰圍、前臂屈側(cè)周徑。(2)實驗室指標：γ-谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、白蛋白(ALB)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、尿酸(UA)、血小板計數(shù)(PLT)等。(3)對NAFLD相關(guān)激素水平進行比較分析，包括腎上腺素、去甲腎上腺素、促甲狀腺素、胰島素。(4)應(yīng)用APRI公式、FIB-4公式、NAFLD 纖維化評分公式、BARD評分及Fibroscan評估NAFLD患者肝臟病理情況[9～13]。采用內(nèi)臟脂肪指數(shù)(VAI)評估研究對象內(nèi)臟脂肪含量情況。男性：VAI=腰圍/[39.68+(1.88×BMI)]×(TG/1.03)×(1.31/HDL)；女性: VAI=腰圍/[36.58+(1.89×BMI)]×(TG/0.81)×(1.52/HDL)。采用HOMA-IR=空腹胰島素(μU/ml)×空腹血漿葡萄糖(mmol/L)/22.5評估胰島素抵抗情況。

結(jié) 果

1.基本資料:本研究共收集232例NAFLD患者，其中非肥胖組97例，患者平均年齡51歲，男性占59%，合并高血壓者58例，合并糖尿病者19例，高脂血癥59例，代謝綜合征65例；肥胖組共135例，患者平均年齡50歲，男性占58%，合并高血壓者80例，糖尿病37例，高脂血癥90例，代謝綜合征102例，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。非肥胖組文化程度高于肥胖組，而在吸煙、運動時間上兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。肥胖組在腰圍及前臂屈側(cè)周徑上明顯大于非肥胖組及對照組，而比較非肥胖組及對照組時發(fā)現(xiàn)，兩組在腰圍及VAI值上比較，差異有統(tǒng)計學意義(表1)。

2. 實驗室檢查:非肥胖組胰島素抵抗、TG、FBG低于肥胖組，ALT、AST、ALB、TC、LDL-C、HDL-C、PLT水平比較差異無統(tǒng)計學意義。通過非肥胖組NAFLD患者與對照組比較發(fā)現(xiàn)，非肥胖組患者FBG、TG、ALT水平高于對照組，HDL-C水平低于對照組，而在AST、ALB、TC、LDL-C、PLT水平比較差異無統(tǒng)計學意義(表2)。

3.激素水平:兩組NAFLD患者激素水平結(jié)果顯示，非肥胖組NAFLD腎上腺素水平高于肥胖組，空腹胰島素水平低于肥胖組患者，差異有統(tǒng)計學意義(表3)。

4.病理檢查:肝臟活檢是評估肝臟病理的金標準，但由于肝穿刺是有創(chuàng)操作，且絕大部分NAFLD患者都無穿刺指征，因此，本研究采用Fibroscan及4個臨床預測公式評估非酒精性脂肪肝患者肝臟病理情況。通過比較發(fā)現(xiàn)，兩組NAFLD患者肝臟病理情況無明顯區(qū)別，F(xiàn)ibroscan提示NAFLD患者在肝臟脂肪變以及纖維化程度方面較對照組差異有統(tǒng)計學意義(表4)。

5.NAFLD程度比較:將NAFLD患者基于脂肪肝程度分為輕度、中度、重度共3組，比較3組患者一般情況、實驗室檢查、激素、病理情況的差別，3組患者在BMI、運動時間、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腰圍、VAI、ALT、TG、HOMA-IR、脂肪變方面差異有統(tǒng)計學意義，且與脂肪肝嚴重程度呈正相關(guān)(表5)。

表1 3組患者一般情況比較

表2 3組研究對象實驗室檢查比較

表3 激素水平比較

表4 3組NAFLD患者肝臟病理情況比較

表5 基于脂肪肝嚴重程度比較

討 論

在全球范圍內(nèi)非酒精性脂肪肝是慢性肝病的主要原因，近年來，非肥胖型NAFLD的發(fā)生率增長較前明顯上升[4,14，15]。本研究發(fā)現(xiàn)，非肥胖型NAFLD患者雖然BMI值正常，但存在腹型肥胖，脂肪多沉積在腹部及內(nèi)臟，易造成糖及脂肪代謝紊亂，從而導致胰島素抵抗。因此，亞洲人群非肥胖型NAFLD發(fā)生率較高[16]。

脂質(zhì)代謝過程中，脂解激素與抗脂解激素起著重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)，非肥胖組脂解激素高于肥胖組，抗脂解激素則相反。在脂肪動員過程中，激素敏感性甘油三酯脂酶作為關(guān)鍵酶起著決定性作用[17]。當體內(nèi)脂解激素增加時促進脂肪動員，導致儲存在脂肪細胞中的甘油三酯被脂酶逐步水解為游離脂肪酸和甘油并釋放入血，而過多的游離脂肪酸進入肝臟，使肝臟合成甘油三酯增多，從而導致甘油三酯在肝臟沉積，增加胰島素抵抗[18]。因此在非肥胖型NAFLD發(fā)病過程中，除外IR的機制，激素的改變也起著重要作用。

本研究發(fā)現(xiàn)非肥胖組患者仍存在胰島素抵抗，與非肥胖患者內(nèi)臟脂肪含量較多密切相關(guān)[19]。非肥胖組胰島素抵抗主要表現(xiàn)為肝臟胰島素抵抗，而肥胖組由于內(nèi)臟及外周脂肪組織多，則表現(xiàn)為肝臟胰島素抵抗及外周胰島素抵抗，因此非肥胖型NAFLD患者胰島素抵抗低于肥胖組，故空腹血糖及甘油三酯水平較肥胖組低[20，21]。

本研究應(yīng)用多個病理公式評估多組研究對象的病理情況，結(jié)果比較差異無統(tǒng)計學意義。但仍需大樣本量的病理結(jié)果作為金標準而比較NAFLD的病理情況。NAFLD是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)，其危害不僅局限于肝臟，還與糖尿病、心腦血管疾病以及代謝綜合征相關(guān)疾病密切相關(guān)。因此，有必要常規(guī)評估和動態(tài)監(jiān)測脂肪肝患者的肝臟損傷、代謝紊亂及其相關(guān)并發(fā)癥情況。而沒有肥胖這一危險因素的非肥胖型NAFLD患者，其缺少特異性臨床表現(xiàn)及檢查指標，易被人們忽視。因此對非肥胖型NAFLD的進一步認識有助于提供特異性的預防、治療非肥胖型NAFLD。