陳 琦 王本勇 王 鳴 趙 寧

隨著社會(huì)疾病譜的發(fā)展，終末期腎臟病(ESRD)的患者日益增加。維持性腹膜透析(maintenance peritoneal dialysis,MPD)作為腎臟替代的一種方式，是穩(wěn)定終末期腎臟病患者內(nèi)環(huán)境、改善癥狀、提高生活質(zhì)量的一種行之有效的治療方式。相關(guān)研究表明，腹膜透析患者普遍存在微炎性狀態(tài)(microinflammation)，其與患者營養(yǎng)狀態(tài)及透析充分性亦密切相關(guān)[1]。因此，如何早期識(shí)別感染，減少透析患者慢性炎癥的發(fā)生與發(fā)展，提高透析患者的透析充分性至關(guān)重要。研究報(bào)道，血清降鈣素原(procalcitonin, PCT) 除了可反映存在感染外，也可反映非感染性炎性反應(yīng)[2, 3]。有研究顯示，非感染狀態(tài)的慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)包括血液透析患者其血清PCT水平較健康人群明顯增高[4～7]。但腹膜透析患者中血PCT水平目前鮮有報(bào)道?；诖耍狙芯客ㄟ^檢測維持性腹膜透析患者非感染狀態(tài)下的血清PCT水平，分析其與透析充分性的相關(guān)性，進(jìn)而探討其作為評估腹膜透析充分性的臨床運(yùn)用價(jià)值。

對象與方法

1.研究對象:本研究為回顧性、單中心臨床研究，以2016年1月～2018年4月筆者醫(yī)院透析中心維持性腹膜透析患者120例為腹膜透析組(PD組)，其中男性69例，女性51例，患者平均年齡60.46±11.48歲；從原發(fā)疾病來看，慢性腎小球腎炎65例，2型糖尿病18例，高血壓病37例。納入標(biāo)準(zhǔn)為病情穩(wěn)定，維持性腹膜透析≥3個(gè)月，患者應(yīng)用CAPD標(biāo)準(zhǔn)處方，透析液2L，每天使用4袋透析液，夜間留腹8～12h。腹膜透析液為百特公司腹膜透析液。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有急性心腦血管并發(fā)癥；②目前或近期有出血、感染性疾??；③移植腎失去功能；④近3個(gè)月使用免疫抑制劑或非甾體類藥物；⑤其他：惡性腫瘤、急慢性肝病、甲狀腺疾病等情況的患者。同期筆者醫(yī)院體檢中心健康體檢者120例為健康對照組，其中男性65例，女性55例，平均年齡50.45±11.91歲，PD組與健康對照組年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.標(biāo)本收集：PD組清晨空腹采靜脈血5ml，行血PCT、hs-CRP、血紅蛋白(Hb)、前白蛋白(PA)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)檢測; 患者應(yīng)用 CAPD 標(biāo)準(zhǔn)處方，透析液2L，每天使用4袋透析液，夜間留腹8～12h，出超液(即腹膜透析液)5ml 行 PCT檢測。健康對照組清晨空腹采靜脈血5ml，行血PCT、hs-CRP檢測。

3.實(shí)驗(yàn)方法:(1)炎性指標(biāo)測定：PCT、hs-CRP測定：PCT測定：血液樣本收集在干燥管，以3000r/min離心10min，收集血清，每個(gè)樣本-80℃保存，批量檢測分析。采用PCT檢測試劑 (德國羅氏公司產(chǎn)品)、用電化學(xué)發(fā)光法檢測 (檢測范圍 0.02～100.00ng/ml)；腹膜透析液標(biāo)本同樣收集在干燥管，以3000r/min離心10min，收集血清，每個(gè)樣本-80℃保存，批量檢測分析。hs-CRP測定儀器為Beckman Cullter公司生產(chǎn)的IMMAGE 800全自動(dòng)免疫濁度分析儀，采用免疫速率散射比濁法。(2)血生化營養(yǎng)指標(biāo)：血清前白蛋白用全自動(dòng)生化分析儀Olympus 2700測定；血紅蛋白通過自動(dòng)分析儀Advia.120的Perox染色法檢測。(3)透析充分性評估：計(jì)算尿素肌酐清率(Kt/V)=(腹膜尿素清除率+殘腎尿素清除率)/尿素分布容積×周透析天數(shù)。尿素平均分布容積用Watson公式計(jì)算。nPCR=9.35×Gurea+0.294×VW/1.7×VW。(4)腎小球?yàn)V過率(eGFR)：血肌酐用全自動(dòng)生化分析儀Olympus 2700測定，應(yīng)用針對我國的簡化MDRD公式計(jì)算GFR。GFR=175×[肌酐(mg/d1)]-1.234×[年齡(歲)]-0.179×性別(男性=1，女性=0.79)。因?yàn)橘Y料收集肌酐單位為μmol/L，通過除以88.4 轉(zhuǎn)換為以mg/dl為單位的數(shù)值進(jìn)行計(jì)算。

結(jié) 果

1.兩組PCT水平差異性比較:腹膜透析組(PD組)患者血清PCT值為0.29±0.24ng/ml，顯著高于健康對照組0.02±0.01ng/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，詳見表1。

表1 PD組與健康對照組的

2.透析充分組與透析非充分組的一般資料及PCT、hs-CRP、PA、Hb的水平:PD組中透析充分組與透析不充分組一般資料見表2，可見透析充分組與透析不充分組患者性別、年齡、透析時(shí)間、原發(fā)疾病等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。透析充分組PCT 值為0.23±0.15ng/ml ， 透析不充分組PCT 值為0.50±0.37ng/ml，透析不充分組PCT 水平較透析充分組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，透析充分組hs-CRP值為0.62±1.06mg/ml,透析不充分組hs-CRP值為1.62±1.39mg/ml，透析不充分組hs-CRP水平較透析充分組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),透析充分組PA值為0.33±0.17g/L,透析不充分組PA值為0.27±0.54g/L，透析不充分組PA水平較透析充分組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，透析充分組Hb值為89.01±19.24g/L,透析不充分組Hb值為85.91±20.19g/L，兩組Hb水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 透析充分組及透析不充分組的一般資料及CRP、PA、Hb水平

3.PCT與炎性指標(biāo)(hs-CRP)、營養(yǎng)指標(biāo)(PA、Hb)、腎小球?yàn)V過率(GFR)、透析充分性(KT/V)的相關(guān)性分析：經(jīng)Spearman相關(guān)分析， PD組PCT與hs-CRP呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分析為0.458(P<0.01)，與PA、GFR、KT/V均呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為-0.258、-0.280、-0.451(P<0.01)，與Hb無相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)為-0.166(P>0.05),詳見表3。擬合PCT與上述各指標(biāo)的線性關(guān)系分別詳見圖1～圖5。

表3 PD組PCT與炎性指標(biāo)、營養(yǎng)指標(biāo)、腎小球?yàn)V過率、透析充分性的相關(guān)性

圖1 降鈣素原(PCT)與超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)相關(guān)性

圖2 降鈣素原(PCT)與前白蛋白(PA)相關(guān)性

圖3 降鈣素原(PCT)與血紅蛋白(Hb)相關(guān)性

圖4 降鈣素原(PCT)與腎小球?yàn)V過率(eGFR)相關(guān)性

圖5 降鈣素原(PCT)與尿素肌酐清除率(Kt/v)相關(guān)性

4.血清PCT評估腹膜透析透析充分性的ROC曲線特征分析：為了進(jìn)一步評價(jià)PCT對透析充分性的評估價(jià)值，繪制PCT關(guān)于透析充分性的ROC曲線，詳見圖6。PD組PCT的ROC曲線下面積為0.875(95%CI：0.792～0.958)，當(dāng)截?cái)嘀禐?.283ng/ml 時(shí)血清 PCT 的敏感度為91.3%，特異性為80.5%。

圖6 PD組PCT關(guān)于透析充分性的ROC曲線

討 論

降鈣素原(procalcitonin, PCT)是20世紀(jì)90年代首先在膿毒血癥患者的血清中檢測到的反映全身性細(xì)菌感染的生物學(xué)指標(biāo)[8～10]。健康人體內(nèi)，PCT水平極低，通常為0.1～0.5ng/L。在感染情況下，PCT較CRP、IL-6等急性期蛋白及炎性因子出現(xiàn)及上升較早，半衰期更短，因此均有較高的敏感度及特異性。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)PCT可作為次級(jí)炎性因子，放大炎性效應(yīng)[9]。目前，對于PCT的清除途徑研究尚少。有研究表明，在慢性腎臟病患者體內(nèi)，PCT水平有所升高，但并非大幅度上升，這說明在PCT的清除環(huán)節(jié)，腎臟并非其主要的代謝途徑，在這部分患者中，PCT作為感染性指標(biāo)依然具有指導(dǎo)意義[6, 11, 12]。

目前，多數(shù)研究表明，未接受透析的CKD患者及血液透析患者即使在未感染的情況下，血清PCT的水平是升高的[4,13]。筆者研究發(fā)現(xiàn)，對于維持性腹膜透析的患者即使沒有明顯感染跡象，其血清PCT值為0.29±0.24ng/ml，較健康人群明顯升高(P<0.01)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)PD患者 PCT與傳統(tǒng)炎性指標(biāo)hs-CRP呈正相關(guān)(r=0.458,P<0.01)，與殘腎功能(eGFR)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.280,P<0.01)。國外研究發(fā)現(xiàn)，腹膜透析患者PCT水平較健康對照組升高，但較血透患者偏低[14～16]。同時(shí)，PCT水平與終末期患者腎小球?yàn)V過率及殘余尿量呈反比。本研究亦發(fā)現(xiàn)，腹膜透析患者PCT水平與eGFR呈負(fù)相關(guān)，這說明，即使PCT并非主要依靠腎臟代謝，但在腹膜透析患者體內(nèi)，PCT水平的上升仍與下降的腎小球?yàn)V過率相關(guān)。此外，由于慢性腎臟病患者的微炎性狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致其外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生PCT增多，而對于PD患者，由于體內(nèi)各種促炎癥代謝產(chǎn)物潴留、腹膜透析液對人體的長期刺激使、腸道屏障作用減弱導(dǎo)致內(nèi)毒素?cái)z取增多、腹膜透析操作不規(guī)范等因素，其微炎性反應(yīng)較其他患者更為明顯，因而單核細(xì)胞產(chǎn)生更多的PCT，導(dǎo)致PD患者血清PCT升高[17,18]。本研究發(fā)現(xiàn)，PD患者PCT水平與傳統(tǒng)炎性指標(biāo)呈正相關(guān)。因此，筆者推測，腹膜透析患者升高的PCT水平與下降的殘腎功能及持續(xù)的微炎性狀態(tài)相關(guān)，PCT可作為指示維持性腹膜透析患者微炎性狀態(tài)的指標(biāo)。

對于長期維持性透析的患者，透析充分性的好壞能夠影響患者長期生存率及預(yù)測患者不良的預(yù)后。由于炎性狀態(tài)導(dǎo)致患者低蛋白血癥及心腦血管事件發(fā)生率的增加，亦對透析充分性造成一定的影響，而PCT可作為指示炎癥的敏感指標(biāo)，故筆者將PCT腹膜透析患者的透析充分性及相關(guān)營養(yǎng)指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果表明，PD患者PCT與Kt/v、血清前白蛋白、腎小球?yàn)V過率均呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)，與血紅蛋白無明顯相關(guān)性。這種負(fù)相關(guān)性說明，一方面，PCT的升高預(yù)示著營養(yǎng)狀態(tài)不良的加重，另一方面，PCT從一定程度上反映了患者透析充分性的情況。此外，根據(jù)透析充分與否，將腹膜透析患者分為透析充分組(Kt/v≥1.7)與透析不充分組(Kt/v<1.7),發(fā)現(xiàn)透析不充分組PCT水平較透析充分組顯著升高(P<0.01)。再行PCT關(guān)于透析充分性的ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)其ROC曲線下面積為0.875(95%CI：0.792～0.958)，當(dāng)截?cái)嘀禐?.283ng/ml 時(shí)血清 PCT 的敏感度為91.3%，特異性為80.5%。這進(jìn)一步說明，PCT的升高預(yù)示著透析充分性的欠佳。因此，筆者認(rèn)為，由于PCT檢測的方便性，其可作為一項(xiàng)間接反映透析患者透析充分性的指標(biāo)。

綜上所述，腹膜透析患者即使在非感染情況下體內(nèi)PCT水平明顯高于健康人群，PCT可作為指示腹膜透析患者的微炎性狀態(tài)的指標(biāo)，間接評價(jià)透析患者的營養(yǎng)狀態(tài)及透析的充分性。