路靜，岳桂敏

河南省安陽市第六人民醫(yī)院，河南 安陽 455000

胃癌在癌癥致死腫瘤疾病中位居第三位，每年全球可新增100萬例患者，35%左右發(fā)生在中國[1]。胃癌在我國惡性腫瘤發(fā)病率中占第二，而死亡率占第三，有研究發(fā)現(xiàn)大部分胃癌患者確診時已處于局部晚期或全身多處轉(zhuǎn)移情況，錯過手術治療時機。對于晚期胃癌患者，化療治療可延長生存期并改善生活質(zhì)量，但中位生存期仍不超過1年，且隨著化療治療延長，不良反應發(fā)生率相應增加。隨著分子生物學發(fā)展，一種新型治療方式逐漸興起，即腫瘤分子靶向治療，其通過小分子藥物等阻斷患者體內(nèi)癌細胞異?；罨蜻^度表達的相關路徑達到治療目的[2]。替吉奧是常見的化療藥物[3]，阿帕替尼則是一種抗血管生成的小分子靶向藥物，兩者聯(lián)合治療報道較少?；诖?，本研究通過采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療老年晚期胃癌，旨在探究聯(lián)合治療效果。

1 資料及方法

1.1 一般資料選擇醫(yī)院2016年1月到2018年1月就診晚期胃癌患者100例，按治療方式分為對照組組及觀察組，各50例。對照組男性26例，女性24例；年齡65～80歲，平均(73.12±7.48)歲；腫瘤位于胃底部5例，胃體部24例，胃竇部21例；組織高分化2例，中分化19例，低分化29例；腹膜轉(zhuǎn)移9例，肝臟轉(zhuǎn)移4例；血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)正常44例，異常6例；均為腺癌；合并冠心病20例，糖尿病13例。觀察組男性25例，女性25例；年齡65～79歲，平均(73.20±7.51)歲；腫瘤位于胃底部6例，胃體部25例，胃竇部19例；組織高分化3例，中分化20例，低分化27例；腹膜轉(zhuǎn)移10例，肝臟轉(zhuǎn)移5例；血清AFP正常42例，異常8例；均為腺癌；合并冠心病19例，糖尿病11例。兩組人員腫瘤位置、轉(zhuǎn)移情況等一般資料可比，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

1.2 納入、排除標準納入標準：①根據(jù)病理學檢查確診為胃癌患者，患者均為無法手術治療、復發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期患者，有至少一個可測量病灶；②預計生存期超過3個月，卡氏評分(Karnofsky’s performance scoring,KPS)在60-80分范圍內(nèi)，年齡不低于65歲；③患者及家屬知情并簽署知情同意書。

排除標準：①骨髓儲備異常者；②肝腎功能嚴重障礙患者；③心腦血管疾病患者；④對所用藥物過敏者；⑤合并其他惡性腫瘤患者；⑥精神疾病者；⑦合并影響藥物吸收疾病，如慢性腹瀉、腸梗阻等患者；⑧血液系統(tǒng)疾病患者；⑨伴有癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者；⑩化療禁忌證；k靶病灶有放療史者；l近3個月有化療史患者。

1.3 治療方法兩組患者均給予基礎治療，如保肝、止吐等，對照組給予替吉奧治療，按照患者體表面積給藥：體表面積小于1.25m2，40mg/次，2次/d；體表面積在1.25m2～1.50m2，早上40mg/次，晚上60mg/次；體表面積超過1.50m2，60mg/次，2次/d；所有患者治療14d，休息14d，28d為一個療程。觀察組在對照組基礎上服用阿帕替尼，初始劑量500mg/次，按照患者耐受情況增加至850mg/次，1次/d，共治療28d為一個療程。兩組患者均治療3個療程后復查。

1.4 觀察指標①采用微粒子化學發(fā)光免疫法檢測兩組患者治療前后血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)，檢測采用貝克曼庫爾特DXI800全自動免疫發(fā)光分析儀及其配套試劑；②采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組患者治療前后腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、γ-干擾素(γ-interferon,IFN-γ)，試劑盒購于上海通用樂生公司；③統(tǒng)計兩組患者療效，參照實體瘤療效評價標準，可分成完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定及疾病進展，治療有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%；④統(tǒng)計兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學方法本文數(shù)據(jù)采取統(tǒng)計學軟件SPSS17.0進行處理，計量型研究數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布且方差齊采用t檢驗，不滿足使用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)型數(shù)據(jù)無序分類采用卡方檢驗，P＜0.05表示有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清腫瘤標記物水平比較兩組患者治療前血清腫瘤標記物水平無明顯差異，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；觀察組治療后CEA、C A199均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；詳見表1。

2.2 兩組患者細胞因子水平比較兩組患者治療前細胞因子無明顯差異，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；觀察組治療后TNF-α、IFN-γ均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，詳見表2。

表1 兩組患者血清腫瘤標記物水平比較(±s)Tab 1 Comparison of serum tumor markers between two groups(±s)

表1 兩組患者血清腫瘤標記物水平比較(±s)Tab 1 Comparison of serum tumor markers between two groups(±s)

表2 兩組患者細胞因子水平比較(±s，pg/mL)Tab 2 Comparison of cytokine levels between two groups(±s，pg/mL)

表2 兩組患者細胞因子水平比較(±s，pg/mL)Tab 2 Comparison of cytokine levels between two groups(±s，pg/mL)

2.3 兩組患者療效比較觀察組治療有效率(46.00%)及疾病控制率(82.00%)均高于對照組(26.00%及64.00%)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，詳見表3。

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生率比較觀察組蛋白尿發(fā)生率(16.00%)高于對照組(0.00%)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；兩組患者其他不良反應發(fā)生率無明顯差異(P＞0.05)；詳見表4。

3 討論

機體中Th細胞可分為Th1及Th2兩種，Th1分泌TNF-α、IFN-γ等細胞因子，主要參與細胞免疫；Th2分泌白細胞介素等細胞因子，主要參與體液免疫[4]。對于腫瘤患者，Th1細胞因子可對其產(chǎn)生間接殺傷作用。CEA源自大腸癌組織，屬于廣譜腫瘤標志物；CA199則是糖脂類抗原，在胃癌患者血清中異常表達[5]。

分子靶向治療是新型治療癌癥的方式，目前的研究方向多集中于抗人表皮生長因子受體及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)兩條通路，其中VEGF信號通路是重要的血管生成通路，而血管生成也是腫瘤生長的重要環(huán)節(jié)；在VEGF眾多亞型中，與腫瘤病理中血管生成關系最緊密的是VEGF-A及VEGFR-2。阿帕替尼是國內(nèi)自主研發(fā)出的靶向抗血管生成藥物，是一種絡氨酸激酶的小分子抑制劑，可與VEGFR-2特異性結(jié)合，通過競爭關系抑制VEGFR-2與VEGF結(jié)合，從而抑制VEGFR-2磷酸化，阻斷下游信號傳導，最終達到抑制患者體內(nèi)腫瘤組織生成血管目的[6]。阿帕替尼還具有上調(diào)抑制細胞周期蛋白表達作用，可阻滯細胞周期。

表3 兩組患者療效比較[例(%)]Tab 3 Comparison of curative effect between two groups[cases(%)]

表4 兩組患者不良反應發(fā)生率比較[例(%)]Tab 4 Comparisons of adverse reactions between the two groups[cases(%)]

本研究采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌血清腫瘤標志物水平更低，可能原因為阿帕替尼可有效抑制腫瘤組織中血管生成，從而減少腫瘤標志物水平。艾良等[7]研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌治療后CEA及CA199水平均低于對照組。本研究采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌細胞因子水平更高，可能原因為阿帕替尼抑制腫瘤組織細胞增殖及血管生成，改善病情，黃毅超等[8]研究發(fā)現(xiàn)采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌TNF-α、IFN-γ低于對照組。本研究采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌治療有效率更高，疾病控制率更高，說明兩者聯(lián)合治療效果更好。本研究采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌發(fā)生蛋白尿比例高于對照組，可能原因為VEGF/VEGFR通路可調(diào)節(jié)腎小球血管通透性，該通路被抑制后可能破壞患者腎小球上皮細胞及內(nèi)皮細胞，但癥狀較輕，患者可耐受。

綜上所述，本研究采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌血清腫瘤標志物水平更低，免疫細胞因子水平更高，療效更好，無嚴重不良反應。