王漢萍 周佳鑫 郭瀟瀟 李玥 段煉 斯曉燕 張力

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）通過特異性結(jié)合到相應(yīng)的免疫檢查點上，將免疫檢查點的抑制作用取消，使得機體的腫瘤免疫得到激活，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。然而，激活的免疫系統(tǒng)也可能會攻擊人體正常的器官臟器，引起相關(guān)的免疫毒副反應(yīng)，這種免疫損傷可能累及身體的各個部位，引起相應(yīng)的癥狀，成為一類新的病因明確的免疫系統(tǒng)異常性疾病，稱之為免疫檢查點抑制劑相關(guān)毒副反應(yīng)（immunocheckpoint inhibitors related adverse effects, irAEs）[1]。由于其免疫損傷及炎癥反應(yīng)的本質(zhì)，治療這類疾病的基本策略就是通過使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑來抑制這種被ICIs異常激活的免疫和炎癥。糖皮質(zhì)激素是一類具有強大且快速的抑制炎癥和免疫反應(yīng)能力的藥物。而激素在治療irAEs這類特殊類型的免疫性疾病時，其用法、用量、療程又與治療經(jīng)典的自身免疫性疾病有所不同。

20世紀(jì)30年代不同研究小組的成員分別先后分離出了糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇的非活性形式可的松（cortisone），并實現(xiàn)了人工合成皮質(zhì)醇。此后10年，糖皮質(zhì)激素逐漸應(yīng)用于臨床。1950年-1960年間新合成的糖皮質(zhì)激素強的松及甲基強的松龍具有更強大的抗炎和免疫抑制作用，而鹽皮質(zhì)激素方面的副作用大大減少，因此得到了更加廣泛的應(yīng)用[2]。盡管如此，長期使用大劑量的糖皮質(zhì)激素仍有可能會引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如對內(nèi)分泌、骨骼、皮膚、肌肉、眼睛等的副作用，以及機會性感染等，如處理不當(dāng)經(jīng)常會導(dǎo)致嚴(yán)重不良后果。因此，本文將對激素的作用機制、劑量劑型、毒副作用及管理等方面進(jìn)行詳細(xì)描述，為腫瘤醫(yī)生在臨床實踐中應(yīng)用激素提供參考和建議。

1 糖皮質(zhì)激素的分子作用機制

糖皮質(zhì)激素作用的不同分子機制為優(yōu)化糖皮質(zhì)激素的使用提供了依據(jù)。研究表明，糖皮質(zhì)激素的分子作用機制可以分為基因組效應(yīng)和非基因組效應(yīng)[3,4]。其中經(jīng)典的基因組效應(yīng)為細(xì)胞漿糖皮質(zhì)激素受體alpha（cytosolic glucocorticoid receptor alpha, cGCR）介導(dǎo)，非基因組糖皮質(zhì)激素活性可進(jìn)一步分為三種作用模式：cGCR介導(dǎo)的非基因組效應(yīng)；非特異性非基因組效應(yīng)（例如，高糖皮質(zhì)激素濃度下與質(zhì)膜的物理化學(xué)相互作用）；以及被認(rèn)為是由膜結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的效應(yīng)[4]。

1.1 經(jīng)典的cGCR介導(dǎo)的基因組效應(yīng) 細(xì)胞漿內(nèi)存在cGCR，這是一個多蛋白復(fù)合的分子，包含幾個熱休克蛋白（heat shock protein, Hsp），如Hsp90、Hsp70、Hsp56以及Hsp40等，也可和免疫親和蛋白、伴侶蛋白（如p23、Src），及線粒體激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）信號通路激酶相互作用。糖皮質(zhì)激素為脂溶性，容易透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與cGCR結(jié)合后形成激活的GC/cGCR復(fù)合體，這時cGCR上連接的伴侶蛋白就會游離到細(xì)胞漿內(nèi)。隨后GC/cGCR復(fù)合物會在20 min內(nèi)轉(zhuǎn)移進(jìn)入細(xì)胞核，通過與特定的DNA結(jié)合位點結(jié)合，影響細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄和翻譯過程，上調(diào)免疫抗炎蛋白的合成，下調(diào)炎癥介質(zhì)的釋放，起到免疫抑制的效果。這種調(diào)節(jié)蛋白濃度的顯著變化需要30 min以上的時間。而從激活cGCR、受體復(fù)合物的核內(nèi)轉(zhuǎn)運、與靶基因啟動子區(qū)域的GREs結(jié)合，以及轉(zhuǎn)錄和翻譯的啟動，直至產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)，通常需數(shù)小時或數(shù)天[3]。因此激素更快的抗炎、抗過敏的療效不能完全用經(jīng)典的基因組效應(yīng)來解釋。

1.2 激素的快速免疫抑制效應(yīng) 三種不同的非基因組機制或可解釋GC的快速抗炎和免疫抑制作用[5]：（1）糖皮質(zhì)激素與細(xì)胞膜的非特異性相互作用：大劑量GC可直接穿透細(xì)胞膜，改變了膜相關(guān)蛋白的理化性質(zhì)和活性，導(dǎo)致鈣和鈉在免疫細(xì)胞細(xì)胞膜上的循環(huán)減少，有助于快速的免疫抑制和炎癥抑制。（2）由胞質(zhì)GR（cytosolic glucocorticoid receptor, cGCR）介導(dǎo)的非基因組效應(yīng)：如前所述，未結(jié)合的GCR是一個多蛋白復(fù)合物，其與GC結(jié)合后，配體如Src、熱休克蛋白及信號分子從GCR-多蛋白復(fù)合物中釋放出來，產(chǎn)生快速的GC效應(yīng)。（3）膜結(jié)合GCR（membrane-bound GCR, mGCR）介導(dǎo)的非基因組效應(yīng)：在免疫細(xì)胞的表面有膜結(jié)合GCR的存在，GC與mGCR結(jié)合后，可快速產(chǎn)生mGCR介導(dǎo)的非基因組效應(yīng)。

2 激素對免疫系統(tǒng)的作用

激素對于多種初級及次級炎癥細(xì)胞都具有作用，具體見表1[6]。

糖皮質(zhì)激素降低多種炎癥細(xì)胞的活化、增殖、分化和存活，包括T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，通過對細(xì)胞因子的產(chǎn)生和分泌的調(diào)節(jié)，促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，尤其是未成熟和活化的T細(xì)胞的凋亡。而B淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞對于糖皮質(zhì)激素的敏感性較低，因此很少影響免疫球蛋白的產(chǎn)生。激素可輕微刺激中性粒細(xì)胞，致其數(shù)量增加。另外，糖皮質(zhì)激素可抑制黏附分子的減少，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，減少血管通透性，減少炎性滲出。超生理濃度的糖皮質(zhì)激素還可以抑制成纖維細(xì)胞增殖、白介素1（interleukin 1, IL-1）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α, TNFα）的分泌。通過這些作用，激素可以產(chǎn)生有效的抗炎作用。目前認(rèn)為ICIs治療導(dǎo)致人體T細(xì)胞腫瘤免疫的異常激活，由此引起的毒副作用主要為T細(xì)胞淋巴細(xì)胞的炎癥，在多種類型irAEs的病理活檢結(jié)果中都得到了證實（如心肌活檢、肺活檢、皮膚活檢等）[7-9]，因此激素是治療這類特殊毒副作用的最重要用藥[10]。

3 激素的種類

臨床常用的激素種類見表2[6]。

根據(jù)糖皮質(zhì)激素的藥代動力學(xué)，按照半衰期長短，糖皮質(zhì)激素可以分為短效、中效及長效激素。大多數(shù)口服糖皮質(zhì)激素吸收很快，30 min即可吸收，強的松和強的松龍的口服生物利用度高。血漿中90%-95%的皮質(zhì)醇與血漿蛋白結(jié)合，不具有生物學(xué)活性，剩下5%-10%的游離皮質(zhì)醇具有生物活性。因此，血漿白蛋白水平會影響激素的療效及副作用，對于低蛋白血癥、肝病的患者，應(yīng)考慮調(diào)整劑量。

表 1 糖皮質(zhì)激素對原發(fā)和繼發(fā)免疫細(xì)胞的影響Tab 1 Effects of glucocorticoids on primary and secondary immune cells[6]

表 2 激素種類及其藥動學(xué)特征Tab 2 Types of glucocorticoids and their pharmacokinetic characteristics

處理3級-4級irAEs時，激素的起始劑量多需1 mg/kg-2 mg/kg或以上的潑尼松，總療程多在4周-6周或以上[10,11]，為更好的控制劑量及毒副作用，同時盡量減少激素的副作用及對腎上腺垂體軸的生理抑制，多選擇中效激素，例如潑尼松或甲基潑尼松龍。地塞米松的抗炎作用較強，但是生物半衰期長，長期使用時副作用更加明顯，故一般不選擇用地塞米松來控制irAEs。

4 激素的臨床應(yīng)用原則

如前所述，由于激素具有基因組效應(yīng)和非基因組效應(yīng)兩類作用機制，不同劑量的激素可以帶來不同強度和不同速度的的效力及毒副作用。在風(fēng)濕免疫性疾病的治療中，臨床上根據(jù)疾病損傷的靶器官、疾病嚴(yán)重程度、疾病炎癥發(fā)展的速度及潛在的危及生命的風(fēng)險，來選擇不同劑量的激素進(jìn)行治療。激素的劑量等級及其在風(fēng)濕性疾病中的臨床應(yīng)用見表3。

大劑量糖皮質(zhì)激素同時具有基因組效應(yīng)和非基因組效應(yīng)，適用于起病較急病情較嚴(yán)重的風(fēng)濕性疾病。而激素的劑量越大，基因組效應(yīng)和非基因組效應(yīng)都越強，可起到更快更強的免疫抑制作用，因此在危及生命的風(fēng)濕性疾病中，?？紤]采用超大劑量或沖擊劑量的激素進(jìn)行治療。然而，更大劑量的激素，也會帶來更多的副作用，尤其在沖擊劑量激素，經(jīng)常會帶來一些其他劑量激素應(yīng)用時不常見的少見副作用，因此，超大劑量或沖擊量的激素應(yīng)用時間往往較短，以盡可能地控制毒副作用。

表 3 風(fēng)濕病激素劑量水平分類Tab 3 Classification of dose levels of glucocorticoids in rheumatological diseases

對于明確診斷irAEs的患者，早期加用糖皮質(zhì)激素是關(guān)鍵。在具體使用原則上，可借鑒風(fēng)濕性疾病中激素的應(yīng)用原則，通常按照受累臟器，嚴(yán)重程度、病程緩急等因素考慮激素用量（見表4）[11]。對于病程緊急、容易危及生命的重大臟器損傷，如心肌毒性、神經(jīng)毒性，尤其是暴發(fā)性心肌炎或橫貫性脊髓炎患者，往往病程急、進(jìn)展快，死亡率高，推薦沖擊量激素，以最大程度且最快速地阻斷免疫損傷。對于其他臟器的3級-4級AE，如消化道、皮膚、肺部、腎臟等臟器的損傷，推薦大劑量的激素治療（潑尼松1 mg/kg/d-2 mg/kg/d或其等效劑量），兼顧療效和副作用，而對于內(nèi)分泌系統(tǒng)的irAEs，免疫損傷多以抗體介導(dǎo)為主，很少存在全身的炎癥反應(yīng)，損傷后主要以內(nèi)分泌腺的分泌不足為主要表現(xiàn)，則以補充生理劑量的激素為主。劑型方面，胃腸道損傷者影響口服藥物的吸收，建議以靜脈激素治療為主，對于皮膚損傷的患者，可合并使用外用的皮質(zhì)類固醇藥物進(jìn)行治療。

療程方面，一般在4周以上，有時6周-8周或更長，尤其對于易復(fù)發(fā)的肺炎和肝炎。

不推薦常規(guī)預(yù)防性使用激素。

5 激素的副作用及管理

長期的激素治療會帶來一系列的毒副作用，累及全身多個系統(tǒng)，包括：骨骼肌肉副作用，如骨質(zhì)疏松、骨壞死、類固醇肌病，消化系統(tǒng)，如消化性潰瘍、出血、胰腺炎、脂肪肝，心血管系統(tǒng)方面，包括高血壓、早發(fā)動脈硬化、心律失常；代謝內(nèi)分泌副作用，如糖、脂代謝紊亂、水鈉儲留、電解質(zhì)紊亂、HPA軸抑制、性腺抑制、食欲和體質(zhì)量增加；精神行為方面，如失眠、情緒不穩(wěn)、認(rèn)知障礙；合并機會性感染（包括真菌、TB、PCP等）；白內(nèi)障、青光眼，以及皮膚痤瘡、紫紋、皮膚變脆、瘀斑、多毛、傷口不愈合等[6]。

然而，患者出現(xiàn)各種副作用的風(fēng)險與激素的劑量和療程呈正相關(guān)，其中低劑量激素感染風(fēng)險明顯降低，但是合并其他基礎(chǔ)疾病且未控制者感染風(fēng)險也可增加，如糖尿病血糖未控制者、低蛋白血癥未糾正者等。臨床上，各種副作用的出現(xiàn)時間各不相同?；颊叩谝淮问褂眉に睾?，即有可能出現(xiàn)精神癥狀，1天-3天起可表現(xiàn)出水鈉潴留、電解質(zhì)紊亂、心率增快、血壓升高等情況，1周左右可能出現(xiàn)血糖的升高，機會性感染一般發(fā)生在激素治療3周及以后，而激素沖擊治療后則感染的發(fā)生可明顯提前。長期使用激素超過2個月者要注意骨質(zhì)疏松的發(fā)生，出現(xiàn)Cushing面容者一般激素時間在3個月以上，而出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能抑制者激素的使用時間更久。

表 4 NCCN指南推薦的激素使用原則Tab 4 Principles for the use of glucocorticoids recommended by NCCN guidelines

因此，針對irAEs的激素使用原則，首先應(yīng)該從合適的劑量起始，大劑量的激素時間最好控制在2周-3周之內(nèi)，待疾病控制后注意及時減量，用藥期間注意檢測血壓、血糖、電解質(zhì)、出入量等，警惕感染。

預(yù)防性用藥方面，在大劑量激素，尤其是沖擊量激素期間或者合并消化道出血高危因素的患者，考慮加用質(zhì)子泵抑制劑治療或H2阻滯劑；對于強的松≥20 mg/d，持續(xù)4周或4周以上者，可考慮預(yù)防PCP；常規(guī)補充維生素D和鈣[11]。另外，激素使用期間，應(yīng)注意患者的宣教，避免感染或避免接觸感染源，注意飲食控制，避免大幅度體重增加，監(jiān)測血糖等[10]。

激素使用后發(fā)生感染的風(fēng)險及機會感染的病原學(xué)與血液中CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)減少明顯相關(guān)，同時與合并的血液情況，患者肺部情況等相關(guān)。臨床上應(yīng)注意觀察激素治療期間的病情變化，警惕相應(yīng)的副作用尤其是感染。對于合并感染者則應(yīng)早期經(jīng)驗性抗生素治療，根據(jù)患者不同的免疫抑制水平覆蓋特殊病原體，并積極尋找病原學(xué)證據(jù)調(diào)整治療。