李玥 王漢萍 郭瀟瀟 周佳鑫 段煉 斯曉燕 張麗 劉小偉 錢家鳴 張力

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immuno-checkpoint inhibitors,ICIs）的肝臟不良反應(yīng)

1.1 發(fā)生率 免疫相關(guān)肝毒性的發(fā)生率單藥治療（ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab）約5%-10%，其中3級約1%-2%。聯(lián)合治療（如ipilimumab聯(lián)合nivolumab）的發(fā)生率為25%-30%，其中3級約15%[1,3]。單藥治療（nivolumab）3級-4級肝毒性的發(fā)生時間是14.1周（1.9周-25.1周），聯(lián)合治療（如ipilimumab聯(lián)合nivolumab）3級-4級肝毒性的發(fā)生時間提前，平均為7.4周（2.1周-48周），并且持續(xù)時間延長[3]。

1.2 診斷 irAEs肝毒性的發(fā)生通常隱匿，可不伴隨明顯的臨床表現(xiàn)，用藥后定期監(jiān)測肝功能有助于早期發(fā)現(xiàn)。一旦出現(xiàn)肝功能異常，或較用藥前水平上升，需盡早完善包括血生化、肝炎病毒檢測、肝臟影像檢查，必要時肝活檢等一系列檢查。通常在腫瘤患者藥物治療前，需完善慢性肝病病史的詢問，如飲酒史、長期用藥史、慢性肝炎病史、自身免疫性肝病病史等。用藥前應(yīng)篩查自身免疫性肝病相關(guān)抗體、病毒性肝炎如乙型、丙型肝炎病毒等。當(dāng)治療后出現(xiàn)肝功能異常，需重復(fù)上述肝炎病毒血清學(xué)檢查，以及甲肝、戊肝血清學(xué)檢查，必要時檢測病毒載量（如HBVDNA、HCV-RNA）。還需常規(guī)完善機(jī)會性感染病原體，包括巨細(xì)胞病毒（Cytomegalovirus, CMV）、人類皰疹病毒第四型（Epstein-Barr virus, EBV）的相關(guān)檢查。除上述病毒性肝炎、感染、酒精、其他合并藥物等因素后，還需考慮腫瘤本身肝臟受累，治療前的肝臟影像學(xué)評估對判斷病因有一定幫助。以膽汁淤積（即膽紅素升高，以直接膽紅素為主，伴隨GGT、ALP升高）為主要表現(xiàn)的患者，還需要行腹部影像學(xué)（如超聲、MRCP）等除外膽道結(jié)石、腫瘤等梗阻性因素。

上述病因的鑒別應(yīng)盡可能及早完善，強(qiáng)調(diào)用藥治療前的全面評估，以保證治療過程中以最短的時間明確診斷，以免延誤治療時機(jī)。

對于不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分級為4級（表1）的患者，需考慮行肝活檢，以判斷預(yù)后。肝穿刺活檢病理最常見的表現(xiàn)是小葉性肝炎，與自身免疫性肝炎無法鑒別。大多數(shù)病例為廣泛小葉病變，如有竇組織細(xì)胞增生和中央靜脈內(nèi)皮炎的表現(xiàn)有助于ipilimumab相關(guān)炎癥的診斷。罕見病例表現(xiàn)為門靜脈炎癥和膽管炎[4]。

1.3 處理 肝毒性的處理原則見表1，按照肝功能ALT/AST的升高水平和是否存在膽紅素/INR/白蛋白的異常進(jìn)行分級。通常G1無需停藥；G2根據(jù)肝功能好轉(zhuǎn)情況，可考慮擇期恢復(fù)ICIs治療；G3/G4需考慮永久性停藥。激素是治療肝毒性的主要藥物。如分級為G3/G4，激素治療有效，肝功能降至G2水平，可由靜脈甲強(qiáng)龍轉(zhuǎn)換為口服潑尼松龍，之后約4周逐漸減停。如G2，口服潑尼松龍治療有效，可在2周內(nèi)減停。在激素治療的過程中，肝功能仍進(jìn)行性加重，需考慮升級強(qiáng)化治療。如：口服潑尼松龍轉(zhuǎn)換為靜脈甲強(qiáng)龍，靜脈激素治療2 d-3 d無效，加用口服麥考酚酸脂（mycophenolic acid, MMF）500 mg-1,000 mgbid；如MMF無效，可考慮加用他克莫司。也有采用抗胸腺細(xì)胞球蛋白（anti-thymocyte globulin, ATG）治療MMF無效的爆發(fā)性肝炎的病例報(bào)道。ICIs相關(guān)肝毒性通常在4-6周恢復(fù)，對于持續(xù)不緩解的患者，需警惕其他因素導(dǎo)致的肝功能異常，再次排查其他病因，特別需要警惕其他藥物、機(jī)會性感染（如CMV）等病因。

表 1 irAEs肝毒性的評估和處理Tab 1 Evaluation and management of liver toxicity of irAEs

2 ICIs的消化道不良反應(yīng)

2.1 發(fā)生率 消化道是irAEs最常見的受累部位。不同作用靶點(diǎn)的消化道irAEs發(fā)生率不同，CTLA-4單克隆抗體消化道不良反應(yīng)發(fā)生率高于PD-1單克隆抗體[6]。比較PD-1抗體治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌的irAEs發(fā)生率，顯示黑色素瘤患者的消化道不良反應(yīng)發(fā)生率更高，肺炎的發(fā)生率較低。提示同一藥物在不同的免疫微環(huán)境中可能驅(qū)動組織學(xué)特異性的irAEs模式[6]。

CTLA-4單克隆抗體治療腫瘤患者腹瀉的發(fā)生率為27%-54%。腹瀉的發(fā)生率約占1/3，結(jié)腸炎的發(fā)生率為8%-22%[7]。消化道不良反應(yīng)是CTLA-4單克隆抗體治療最常見的irAEs，也是最重且最早出現(xiàn)的，常導(dǎo)致藥物停用。有研究報(bào)道，1%-1.5%黑色素瘤接受ipilimumab治療的患者發(fā)生結(jié)腸穿孔，腎細(xì)胞癌患者發(fā)生穿孔的比例高達(dá)6.6%[8]。PD-1單克隆抗體發(fā)生3級/4級消化道irAEs的比例為1%-2%[1]。

CTLA-4抗體消化道irAEs可出現(xiàn)在第1-10次用藥的任何時間，甚至可在末次用藥后數(shù)月出現(xiàn)[8]。消化道irAEs發(fā)生中位時間是7.4周（1.0周-48.9周）[3]。CTLA-4抗體與PD-1抗體聯(lián)合應(yīng)用消化道irAEs的發(fā)生率更高，程度更重，且發(fā)生時間更早[1]。

消化道irAEs的高危因素包括服用NSAIDs藥物，有炎癥性腸病病史等[9,10]。

2.2 診斷 消化道irAEs最常見的表現(xiàn)是腹瀉，其他包括腹痛、便血、惡心、嘔吐、體重下降、發(fā)熱等?？赏瑫r伴隨多種腸道外受累表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)痛、內(nèi)分泌異常、皮膚損害、肝炎、腎炎、心包炎、胰腺炎等irAEs。實(shí)驗(yàn)室檢查可出現(xiàn)C反應(yīng)蛋白升高、貧血、低白蛋白血癥，少部分患者可出現(xiàn)自身免疫性抗體如抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）等陽性[9]。內(nèi)鏡下表現(xiàn)多為左半結(jié)腸受累，黏膜充血、血管紋理消失、糜爛和潰瘍，病變可彌漫分布，也可呈不連續(xù)性分布。組織學(xué)特點(diǎn)常表現(xiàn)為急性損傷（如中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤），局灶或彌漫，可有隱窩膿腫。一部分患者可呈現(xiàn)組織學(xué)上慢性炎癥如隱窩結(jié)構(gòu)紊亂（分支、萎縮、出芽、扭曲等）、基底部漿細(xì)胞增多甚至肉芽腫表現(xiàn)[9]。消化道irAEs和消化道一類慢性非特異性疾病即炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease,IBD）的臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡表現(xiàn)、甚至病理特點(diǎn)均有相似、重疊之處，表2總結(jié)了消化道irAEs的臨床、內(nèi)鏡、病理和發(fā)病機(jī)制等特點(diǎn)，以及與IBD的可鑒別之處[11]。消化道irAEs的診斷有賴于出現(xiàn)上述臨床癥狀與ICIs

表 2 消化道irAEs的臨床、內(nèi)鏡、病理特點(diǎn)總結(jié)Tab 2 Summary of clinical, endoscopic and pathological features of gastrointestinal irAEs

用藥的時間關(guān)系，具有上述實(shí)驗(yàn)室檢查、內(nèi)鏡、組織病理學(xué)特點(diǎn)。同時，需除外其他病因，包括：感染性腸炎，如艱難梭菌感染、CMV結(jié)腸炎等機(jī)會性感染；缺血性結(jié)腸炎；其他藥物導(dǎo)致的結(jié)腸炎，如非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）等；放射性腸炎等。因此，建議完善糞便病原學(xué)檢查（便常規(guī)、便培養(yǎng)、便艱難梭菌毒素檢測、糞便寄生蟲檢測等）、血CMV-DNA等病毒相關(guān)病原學(xué)檢測；同時建議完善腹盆部增強(qiáng)CT；經(jīng)消化科醫(yī)生會診后完善消化內(nèi)鏡并內(nèi)鏡下組織活檢。

2.3 處理 消化道irAEs的處理原則是盡早識別、及時足量治療、快速升級、改善預(yù)后。根據(jù)腹瀉的次數(shù)進(jìn)行嚴(yán)重程度分級，給予分層治療。表3詳細(xì)列舉不同嚴(yán)重程度消化道irAEs的處理方案。糖皮質(zhì)激素是中重度消化道irAEs的主要治療，如中度患者治療有效，激素可在2周-4周減停；重度患者可在4周-8周減停。如激素治療效果不佳，需及時調(diào)整激素劑量/劑型，必要時快速升級至英夫利昔單抗（infliximab,IFX）或維多株單抗。研究顯示，與長期激素治療比較，短期激素聯(lián)合IFX治療消化道irAEs合并各種感染的風(fēng)險降低[12]。對于激素、IFX、維多株單抗均無效的難治性消化道irAEs，有病例報(bào)道顯示腸道菌群移植治療有效[13]。

表 3 消化道irAEs的評估和處理Tab 3 Evaluation and management of gastrointestinal irAEs

3 腸道菌群與消化道irAEs及腫瘤預(yù)后

目前尚未發(fā)現(xiàn)可預(yù)測消化道irAEs的生物標(biāo)志物。最新的研究探索，ICIs治療前基線的糞便微生物群組成可預(yù)測ipilimumab誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。研究顯示，基線時富含梭菌屬和其他厚壁菌門的腸道微生物群與ipilimumab的治療效果好相關(guān)，同時免疫相關(guān)結(jié)腸炎發(fā)生率高[14]。2018年初發(fā)表于Science上的多項(xiàng)研究提示治療前特定的糞便微生物群組成與腫瘤對于ICIs的治療反應(yīng)相關(guān)[15,16]。這將為進(jìn)一步提高ICIs治療腫瘤的療效、改善預(yù)后帶來前景。

4 總結(jié)

伴隨ICIs在腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用，irAEs也越來越被腫瘤科醫(yī)生以及所涉及的各個專科醫(yī)生所重視。消化系統(tǒng)以消化道受累（腹瀉/結(jié)腸炎）最為突出，其次是肝臟受累。irAEs的基線篩查、早期識別、及時診斷和快速足量的治療是解決該類臨床問題的關(guān)鍵。腸道微生物群組成是否能預(yù)測消化道irAEs以及預(yù)測ICIs治療腫瘤的預(yù)后值得進(jìn)一步的研究探索。