郭瀟瀟 王漢萍 周佳鑫 段煉 李玥 斯曉燕 張麗 方理剛 張力

免疫系統(tǒng)是人體監(jiān)視腫瘤發(fā)生發(fā)展的一道系統(tǒng)屏障，腫瘤細(xì)胞通過(guò)改變自身生物學(xué)特征逃避免疫監(jiān)視或通過(guò)削弱機(jī)體的免疫監(jiān)視能力實(shí)現(xiàn)自我生長(zhǎng)。近年來(lái)，機(jī)體免疫因素在腫瘤發(fā)生與治療中的作用受到越來(lái)越多的關(guān)注。目前，腫瘤免疫檢查點(diǎn)治療已經(jīng)成為腫瘤研究和治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)，并不斷取得令人矚目的成績(jī)，在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、腎細(xì)胞癌等腫瘤的治療中尤其展示了非凡的應(yīng)用前景。已經(jīng)進(jìn)入臨床應(yīng)用的免疫檢查點(diǎn)分子主要分為兩種。程序性死亡蛋白-1 （programmed cell death protein-1, PD-1）在T淋巴細(xì)胞膜上表達(dá)并通過(guò)與腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的程序性死亡分子配體1（programmed cell death ligand-1, PD-L1）結(jié)合，激活PD-1信號(hào)通路，使得T細(xì)胞功能受損。帕博利珠單抗（pembrolizumab）、納武利尤單抗（nivolumab）和阿特珠單抗（Atezolizumab）針對(duì)這一信號(hào)通路阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，阻斷負(fù)向調(diào)控信號(hào)通路，恢復(fù)T細(xì)胞的功能活性，從而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫殺傷作用。另一種分子是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4, CTLA4），也是一種T細(xì)胞膜表面表達(dá)的抑制性受體，CTLA4被激動(dòng)后產(chǎn)生抑制性信號(hào)，使T細(xì)胞的活化被抑制。伊匹木單抗（ipilimumab）可阻斷CTLA-4與其活化信號(hào)的結(jié)合，去除腫瘤免疫抑制，調(diào)動(dòng)特異性抗腫瘤反應(yīng)。但是，隨著腫瘤免疫檢查點(diǎn)治療藥物的蓬勃發(fā)展，這些新型腫瘤治療藥物帶來(lái)的各系統(tǒng)副反應(yīng)也相繼浮出水面；藥物的臨床安全使用面臨挑戰(zhàn)[1,2]?，F(xiàn)對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor, ICI）應(yīng)用過(guò)程中所觀察到的心臟不良反應(yīng)作一綜述，以提高臨床醫(yī)生對(duì)ICI不良反應(yīng)的警惕性和應(yīng)對(duì)能力。

1 ICI的心臟副作用

在ICI各系統(tǒng)副作用中，心臟系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。已報(bào)道的不良反應(yīng)包括心肌病變（心肌炎為主）、心包積液、心律失常、急性冠脈綜合征和瓣膜病變等[3]。根據(jù)以往的臨床試驗(yàn)和回顧性研究，心臟不良事件雖然不常發(fā)生，但是具有高致死性的特點(diǎn)，其中心肌炎的致死率高達(dá)39.7%-50%[4-6]。

1.1 ICI相關(guān)心肌病變

1.1.1 ICI相關(guān)心肌炎 心肌炎是ICI比較少見(jiàn)的心臟副作用之一，發(fā)生率在0.06%-3.8%，發(fā)生時(shí)間在首次用藥后15 d-30 d。常呈急性或爆發(fā)性發(fā)作的特征，患者出現(xiàn)胸痛、活動(dòng)時(shí)呼吸困難以及下肢水腫等臨床癥狀，并在數(shù)天或1周-2周內(nèi)迅速加重，甚至出現(xiàn)心源性休克或心臟驟停。實(shí)驗(yàn)室檢查血肌鈣蛋白輕至中度升高，但不符合急性心肌梗死的升降規(guī)律；血腦鈉肽（brain natriuretic peptide, BNP）或N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）進(jìn)行性升高；心電圖檢查可見(jiàn)ST-T改變，部分導(dǎo)聯(lián)R波消失Q波形成，甚至QRS波增寬，可能合并多種心律失常，如室性早搏、持續(xù)性室速等。超聲心動(dòng)圖檢查可見(jiàn)左室壁普遍或節(jié)段性運(yùn)動(dòng)減低，心腔多無(wú)明顯擴(kuò)大，左室（可能合并右室）射血分?jǐn)?shù)減低，伴或不伴中重度瓣膜關(guān)閉不全。冠脈增強(qiáng)CT或冠狀動(dòng)脈造影無(wú)阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病證據(jù)。心臟增強(qiáng)核磁共振（cardiac contrastenhanced magnetic resonance, CMR）可見(jiàn)心肌水腫和/或心肌內(nèi)延遲強(qiáng)化，左室射血分?jǐn)?shù)輕-中度降低[7]；心內(nèi)膜活檢可見(jiàn)心肌細(xì)胞變性、壞死、纖維化，以及T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，有個(gè)案報(bào)道可見(jiàn)多核巨細(xì)胞心肌浸潤(rùn)[8,9]。

1.1.2 ICI相關(guān)心肌病 接受ICI治療的患者，如果出現(xiàn)乏力、進(jìn)行性加重的呼吸困難和外周水腫，除了心肌炎的可能外，還需要考慮擴(kuò)張型心肌病。兩者在臨床癥狀方面較難鑒別，但是心肌病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程較為隱匿。此類患者實(shí)驗(yàn)室檢查血肌鈣蛋白基本正常，BNP或NT-proBNP明顯升高。心電圖也會(huì)有QRS波形改變和/或增寬，不特異的ST-T改變和各種心律失常；超聲心動(dòng)圖可見(jiàn)節(jié)段性或彌漫的室壁運(yùn)動(dòng)減弱，左室腔內(nèi)徑正常或輕度增大，左室（可能合并右室）射血分?jǐn)?shù)降低，可以合并中重度的主動(dòng)脈瓣或二、三尖瓣關(guān)閉不全。冠脈增強(qiáng)CT或冠狀動(dòng)脈造影無(wú)阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病證據(jù)。CMR多見(jiàn)心肌內(nèi)延遲強(qiáng)化，無(wú)明顯心肌水腫；心內(nèi)膜活檢病理可見(jiàn)心肌細(xì)胞變性、壞死、間質(zhì)纖維化，但無(wú)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)[8]。個(gè)別患者無(wú)明顯心力衰竭的臨床癥狀，但是超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)心臟收縮功能下降、左室變大或者尸檢發(fā)現(xiàn)心臟增大、心肌內(nèi)彌漫纖維化[8,9]。

1.1.3 應(yīng)激性心肌病 這是另一類有個(gè)案報(bào)道的與ICI使用有關(guān)的心肌病[10]。臨床癥狀與心肌炎較難鑒別，出現(xiàn)持續(xù)胸悶、胸痛，嚴(yán)重者進(jìn)展為靜息喘憋不能平臥。心電圖可見(jiàn)多個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高或壓低，T波異常，可以合并多種房性及室性心律失常，甚至心臟驟停；生化檢查肌鈣蛋白正?；蜉p度升高，BNP或者NT-proBNP常明顯升高；典型的超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)為節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)減弱，以左室中下段及心尖部為著，而左室基底部心肌運(yùn)動(dòng)大致正常，整個(gè)左室收縮時(shí)呈“捕魚(yú)簍形”，運(yùn)動(dòng)異常的室壁節(jié)段超過(guò)心外膜單支冠狀動(dòng)脈供血區(qū)域；冠脈增強(qiáng)CT或冠狀動(dòng)脈造影無(wú)阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病證據(jù)。CMR可見(jiàn)心肌水腫但是通常無(wú)心肌延遲強(qiáng)化的表現(xiàn)。這類患者需要早期行冠狀動(dòng)脈評(píng)估并與急性冠脈綜合征鑒別，另外超聲心動(dòng)圖典型的形態(tài)學(xué)改變以及CMR和心內(nèi)膜活檢有助于與急性心肌炎鑒別。

上述三種心肌病變均為個(gè)案報(bào)道，其中心肌炎報(bào)道最多，后兩種報(bào)道較少，也可能與臨床對(duì)它們的認(rèn)識(shí)不夠有關(guān)。

1.2 ICI相關(guān)心包炎 多數(shù)表現(xiàn)為心包積液，中位發(fā)生時(shí)間在首次用藥后30 d?；颊叱霈F(xiàn)進(jìn)行性加重的活動(dòng)后呼吸困難，心電圖表現(xiàn)為QRS波低電壓，胸片見(jiàn)燒瓶樣心影增大，超聲心動(dòng)圖可明確診斷。短期快速的心包積液增長(zhǎng)會(huì)引起心包填塞，有研究[5]統(tǒng)計(jì)ICI相關(guān)心包積液中81%會(huì)造成血流動(dòng)力學(xué)異常，需要急診心包穿刺。

1.3 ICI相關(guān)心律失常 在 ICI相關(guān)心律失常中，以房性心律失常的發(fā)生率最高，如竇性心動(dòng)過(guò)速、房性早搏、房性心動(dòng)過(guò)速、房撲甚至房顫；房性心律失常更多的與患者的心臟外情況有關(guān)，比如年齡較大、低氧、感染、肺部病變或者ICI相關(guān)的內(nèi)分泌異常如甲狀腺功能異常[5]。相對(duì)發(fā)生率較低的心律失常如包括頻發(fā)室性早博、非持續(xù)性室速、尖端扭轉(zhuǎn)室速以及房室傳導(dǎo)阻滯甚至心臟驟停，大多伴發(fā)心肌病變尤其是心肌炎，預(yù)后更差。臨床上如果出現(xiàn)心悸、頭暈、黑矇或意識(shí)喪失，要考慮心律失常可能，如果心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖出現(xiàn)上述室性心律失常，應(yīng)該立刻開(kāi)展對(duì)心臟情況的全面評(píng)估。

1.4 ICI相關(guān)心肌缺血 已有報(bào)道應(yīng)用ICI的患者可出現(xiàn)穩(wěn)定性心絞痛或急性冠脈綜合征，甚至需要急診行冠狀動(dòng)脈介入治療，具體發(fā)生率尚不明確。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[10]觀察到ICI應(yīng)用后T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮和脂質(zhì)斑塊，增加斑塊不穩(wěn)定性，這可能是ICI應(yīng)用后出現(xiàn)心肌缺血的病理生理基礎(chǔ)。

1.5 瓣膜病變 臨床上有個(gè)案報(bào)道用藥后出現(xiàn)中-重度主動(dòng)脈瓣、二尖瓣和三尖瓣關(guān)閉不全，且多數(shù)同時(shí)合并心肌病變（心肌炎或心肌?。?。病理生理基礎(chǔ)推測(cè)可能與T細(xì)胞浸潤(rùn)瓣膜產(chǎn)生炎性改變、纖維化以及由于心肌病變?cè)斐砂昴じ綄倨鞴δ苁д{(diào)有關(guān)[10]。

1.6 其他 有報(bào)道部分ICI使用患者會(huì)出現(xiàn)血壓升高，但具體發(fā)生率不詳。此外，ICI會(huì)導(dǎo)致血管炎，主要表現(xiàn)為顳動(dòng)脈炎和風(fēng)濕性多肌痛，這兩類疾病的診療會(huì)在ICI風(fēng)濕病相關(guān)副作用的文章中介紹。

2 ICI心臟副作用出現(xiàn)的特征

研究發(fā)現(xiàn)，上述ICI相關(guān)心臟副作用如心肌炎、心包疾病同時(shí)出現(xiàn)的幾率不高。PD-1/PD-L1抑制劑比CTLA-4抑制劑似乎更易出現(xiàn)心肌炎或心包疾病，而CTLA-4抑制劑相對(duì)更多出現(xiàn)血管炎如顳動(dòng)脈炎。PD-1/PD-L1抑制劑的心肌炎副作用可能與起始較高劑量（如納武利尤單抗≥3 mg/kg）有關(guān)。兩種ICI的聯(lián)合使用會(huì)增加心肌炎的發(fā)生率，聯(lián)合治療一旦出現(xiàn)心血管副作用其死亡率也明顯高于單藥治療（66%vs44%）[9]。目標(biāo)腫瘤方面，目前應(yīng)用較多的是肺癌和惡性黑色素瘤，觀察到肺癌患者似乎更容易出現(xiàn)心肌炎和心包受累，而惡性黑色素瘤患者更多出現(xiàn)心肌炎或血管炎[9]。各種致命性的心臟副作用可能與其他系統(tǒng)性損害同時(shí)出現(xiàn)，常見(jiàn)合并的系統(tǒng)損害為神經(jīng)肌肉型損害（如骨骼肌肌炎、重癥肌無(wú)力和格林巴利綜合征）[11,12]。所以如果應(yīng)用ICI的患者出現(xiàn)骨骼肌乏力、疼痛等情況，或抽血發(fā)現(xiàn)肌酸激酶明顯升高，考慮神經(jīng)骨骼肌副作用的同時(shí)，要篩查心肌損害的相關(guān)指標(biāo)如肌鈣蛋白、BNP、心電圖等，以免漏診[4]。

3 ICI的心臟副作用的診斷流程

如上所述，盡管ICI發(fā)生心臟副作用的幾率較低，一旦發(fā)生病程兇險(xiǎn)，所以應(yīng)時(shí)刻提高警惕，早期發(fā)現(xiàn)心臟異常。一旦出現(xiàn)胸悶、胸痛等臨床癥狀，應(yīng)盡快完成炎癥指標(biāo)（血沉、C反應(yīng)蛋白）、心肌酶、BNP、心電圖、超聲心動(dòng)圖等無(wú)創(chuàng)評(píng)估，應(yīng)注意動(dòng)態(tài)觀察上述檢測(cè)指標(biāo)以評(píng)估病情嚴(yán)重程度同時(shí)進(jìn)行病因的鑒別診斷。一旦發(fā)生心力衰竭，如果臨床不能除外冠狀動(dòng)脈缺血的情況，應(yīng)完善冠狀動(dòng)脈造影或冠狀動(dòng)脈增強(qiáng)CT。除外冠狀動(dòng)脈阻塞性病變后考慮心肌病變，需盡早完善增強(qiáng)心臟核磁共振；如患者合并明顯的血流動(dòng)力學(xué)異?；蛐掳l(fā)嚴(yán)重室性心律失常、II度及以上房室傳導(dǎo)阻滯等情況，在給予充分支持治療同時(shí)有條件時(shí)應(yīng)行心內(nèi)膜活檢進(jìn)一步明確診斷[7]，見(jiàn)圖1。

4 ICI心臟損害的處理

由于ICI嚴(yán)重心臟損害的發(fā)生率較低，目前的治療建議主要基于個(gè)案報(bào)道和類似疾病的診療經(jīng)驗(yàn)，尚無(wú)臨床試驗(yàn)依據(jù)。2019年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）關(guān)于免疫治療相關(guān)毒性作用的指南中[13]，對(duì)于心臟毒副作用（主要針對(duì)急性心肌炎）建議完善檢查后將病情嚴(yán)重程度分層。病情嚴(yán)重患者（有心律失常、心肌標(biāo)志物和超聲心動(dòng)圖異常，但血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定）和危及生命（出現(xiàn)惡性心律失常、嚴(yán)重心肌病和血流動(dòng)力學(xué)異常）的患者，均需要立刻停用ICI治療，盡早給予甲基強(qiáng)的松龍每日1 g沖擊治療，持續(xù)3 d-5 d直到病情開(kāi)始好轉(zhuǎn)后減量。危及生命患者給予甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療后如24 h內(nèi)病情無(wú)緩解跡象，可加用人免疫球蛋白以及抗人胸腺免疫球蛋白或英夫利西單抗治療，而近期也有個(gè)案報(bào)道提示血漿置換或其他一些抵抗炎癥因子的生物制劑可能有效[14-16]。如果患者出現(xiàn)持續(xù)頑固性心力衰竭，除血管活性藥物外，可以嘗試動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏或體外膜肺氧合支持治療[17]。除心肌炎外，表1對(duì)其他ICI相關(guān)心臟副作用的處理進(jìn)行總結(jié)。

5 識(shí)別ICI心臟副作用的高危人群

目前尚無(wú)對(duì)ICI心臟副作用高危人群的高質(zhì)量研究，但是下述人群可能需要格外關(guān)注。首先，聯(lián)合應(yīng)用ICI藥物或應(yīng)用ICI藥物同時(shí)合并使用其他心臟毒性藥物（如VEGF酪氨酸激酶抑制劑）的患者；其次，有使用蒽環(huán)類藥物或其他心臟毒性藥物病史的患者；另外，出現(xiàn)ICI藥物其他系統(tǒng)相關(guān)毒性尤其是骨骼肌和神經(jīng)系統(tǒng)病變時(shí)要特別注意是否合并心臟副作用。既往患有自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)病），有基礎(chǔ)心臟疾病（如冠心病、心力衰竭、心肌炎、化療后心力衰竭病史） 的患者也需特別注意。

6 ICI心臟毒性的檢測(cè)和早期發(fā)現(xiàn)

鑒于ICI相關(guān)心臟毒性的高致死率，密切監(jiān)測(cè)臨床病情變化，早期發(fā)現(xiàn)病情改變對(duì)改善患者預(yù)后尤為重要。用藥前，應(yīng)注意詢問(wèn)并記錄患者心臟病史，識(shí)別高?；颊撸瑫r(shí)完善基線化驗(yàn)檢查（包括cTnI、NT-proBNP/BNP、心電圖、超聲心動(dòng)圖、炎性指標(biāo)），如有可疑心肌缺血癥狀，需完善心肌負(fù)荷試驗(yàn)或冠脈CTA；如有心律失常，需完善24 h動(dòng)態(tài)心電圖[18]。

治療過(guò)程中的監(jiān)測(cè)：每次隨診需仔細(xì)詢問(wèn)患者心臟相關(guān)癥狀，查體并記錄心率、血壓、心臟雜音、心包摩擦音、肺內(nèi)啰音、下肢水腫、頸靜脈充盈情況；完善實(shí)驗(yàn)室檢查包括cTnI、NT-proBNP、ECG、Echo、胸片；在用藥前6周上述指標(biāo)需每1-2周監(jiān)測(cè)一次，如指標(biāo)有新發(fā)異常應(yīng)動(dòng)態(tài)觀察，并咨詢心臟科醫(yī)生[19]。

表 1 ICI常見(jiàn)心臟副反應(yīng)處理建議Tab 1 Recommendations for the management of common cardiac side effects in ICI

7 總結(jié)

ICI在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用給腫瘤科醫(yī)師和患者帶來(lái)了新的希望。這類藥物心臟副作用的發(fā)生率較低，但是致死性高，多為急性發(fā)??；建議用藥前完善心血管相關(guān)檢查，識(shí)別高危患者，用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心血管相關(guān)指標(biāo)，一旦可疑心臟損傷，應(yīng)抓緊時(shí)間快速明確診斷，以早期治療，改善預(yù)后。

圖 1 ICI相關(guān)心臟副作用的診斷流程圖Fig 1 Diagnostic flow chart of ICI-related cardiac side effects. ASAP: As soon as possible； CRP: C reactive protein； ESR: erythrocyte sedimentation rate； cTnI：cardiac troponin I； BNP: brain natriuretic peptide； ECG: electrocardiogram； Echo: chocardiography； CAG: coronary angiography； CCTA:coronary computed tomography angiography； CMR: cardiac magnetic resonance.