龔斯曼，藍(lán)思逸，李 菁，孫敏捷

(中國(guó)藥科大學(xué)藥劑學(xué)教研室，南京 210009)

Funkhouser在2002年首次提出“診療一體化/theranostics”[1]，其定義為根據(jù)疾病狀態(tài)調(diào)整治療方式。隨著納米材料的研究在現(xiàn)代醫(yī)藥領(lǐng)域的迅速發(fā)展，僅用于藥物遞送的納米載體已無(wú)法滿足人們對(duì)腫瘤精準(zhǔn)治療的要求，而同時(shí)具備臨床診斷和治療能力的診療一體化制劑成為科研工作者熱切關(guān)注的突破點(diǎn)，人們期望通過(guò)對(duì)藥物載體和腫瘤組織的實(shí)時(shí)監(jiān)控，及時(shí)調(diào)整治療方案，減少藥物的不良反應(yīng)，增強(qiáng)腫瘤治療的高效性和準(zhǔn)確性，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療[2-3]。

1 磁性氧化鐵鈉米粒(IONP)的特性與研究

近年來(lái)，IONP由于其獨(dú)特的理化性質(zhì)在納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)出多種應(yīng)用途徑[4]。通過(guò)對(duì)粒徑、磁化強(qiáng)度等理化性質(zhì)進(jìn)行設(shè)計(jì)，IONP可對(duì)周圍水分子產(chǎn)生特定的弛豫影響，改變水分子的磁共振信號(hào)，增強(qiáng)其所在部位與周圍環(huán)境的圖像對(duì)比度，為腫瘤生理狀態(tài)提供更加清晰的分析圖像，吸引了科研工作者對(duì)其在腫瘤診斷領(lǐng)域的研發(fā)興趣[5]。另外，IONP具有磁性納米材料的基本性質(zhì)：粒徑小、比表面積大，表現(xiàn)出優(yōu)異的超順磁性[6-7]，即可在外部磁場(chǎng)中迅速磁化，磁場(chǎng)撤去后迅速消磁，避免了粒子之間的聚集，分散性好。IONP的磁響應(yīng)性較強(qiáng)[8]，能在恒定的外部磁場(chǎng)中實(shí)現(xiàn)定向聚集，在交變磁場(chǎng)中將電磁波轉(zhuǎn)化為熱能。再加上其優(yōu)異的表面可修飾性[9-10]，易于偶聯(lián)多種配體等特點(diǎn)，IONP在腫瘤精準(zhǔn)治療領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用，例如：藥物靶向[11]、基因遞送[12]、腫瘤熱療[13]和磁分離[8]等。

根據(jù)對(duì)IONP上述性質(zhì)的研究，IONP具有很好的腫瘤成像診斷和精準(zhǔn)治療能力，是診療一體化領(lǐng)域中重要的一部分。

2 IONP在腫瘤診斷與治療中的應(yīng)用

2.1 磁共振成像(MRI)

MRI是使用最廣泛和最實(shí)用的成像技術(shù)之一，主要是利用水分子在生物體組織結(jié)構(gòu)內(nèi)的不同狀態(tài)，在磁場(chǎng)中產(chǎn)生特定的MRI信號(hào)，通過(guò)加權(quán)擬合后形成具有明暗差異的灰度圖像，反映各組織器官的生理狀態(tài)[14]。MRI無(wú)電離輻射損害，易于從各個(gè)方位實(shí)時(shí)檢測(cè)人體的病變部位，具有較高的安全性，可提供豐富的診斷信息。MRI對(duì)軟組織的成像效果較好，能檢測(cè)出各種惡性病變和組織壞死，但固有的成像靈敏度不高，無(wú)法對(duì)某些病變組織提供準(zhǔn)確的診斷圖像，需要外加造影劑來(lái)提高成像的清晰度[15]。造影劑的成像效果具有一定的差異，可分為兩類：陽(yáng)性造影劑通過(guò)縮短水分子的縱向弛豫時(shí)間(T1)，提高縱向馳豫率(r1)，所得的T1加權(quán)圖像變亮[16]；陰性造影劑通過(guò)產(chǎn)生磁場(chǎng)局部干擾水分子信號(hào)，縮短橫向弛豫時(shí)間(T2)，提高橫向弛豫率(r2)，降低T2加權(quán)圖像的亮度[17]。其中，馳豫時(shí)間指的是發(fā)生共振的高能原子恢復(fù)到原低能狀態(tài)所需要的時(shí)間；弛豫率反映了單位濃度粒子縮短體系內(nèi)質(zhì)子弛豫時(shí)間的效率，是考察造影劑造影能力的重要指標(biāo)之一，弛豫率越高，成像效果越好。因此，造影劑的加入，影響了水分子的弛豫時(shí)間，增大病灶和周圍正常組織的明暗差異，提高了MRI的分辨率。

磁性氧化鐵納米粒(IONP)具有獨(dú)特的化學(xué)穩(wěn)定性、較高的磁化強(qiáng)度、優(yōu)異的弛豫性能和較低的生物毒性，可以通過(guò)控制粒徑、設(shè)計(jì)形貌、誘導(dǎo)自聚和表面修飾等方法改變理化性能，從而被廣泛地應(yīng)用于醫(yī)學(xué)核磁診斷領(lǐng)域。

2.1.1 T2造影劑 超順磁性氧化鐵納米粒(SPION)常用于T2加權(quán)MRI，其表面的Fe3+帶有5個(gè)未配對(duì)電子，具有強(qiáng)磁矩，電子自旋產(chǎn)生的局部不均勻磁場(chǎng)會(huì)明顯縮短周圍水分子的T2，使其橫向弛豫信號(hào)降低，圖像變暗，增大了與臨近區(qū)域的信號(hào)對(duì)比。Zhou等[18]通過(guò)對(duì)SPION尺寸和幾何形狀的控制，人為地調(diào)節(jié)納米粒所產(chǎn)生局部磁場(chǎng)的不均勻性，提高其T2弛豫度，為高性能T2造影劑的設(shè)計(jì)提供思路。同時(shí)，在一定條件下，SPION的磁矩隨著粒徑增大而增大，T2成像效果也隨之增強(qiáng)。因此，可采用高分子材料包裹多個(gè)SPION或誘導(dǎo)其發(fā)生自聚，增加粒徑，提高成像效果，Wu等[19]用新型的兩親性共聚物(PAsp-PCL)包裹磁性納米粒，形成負(fù)電性的納米聚集體，顯著提高了T2成像效果。

對(duì)于腫瘤診斷而言，提高造影劑在腫瘤部位的濃度，可極大地提高腫瘤與周圍組織的明暗對(duì)比度，提供更準(zhǔn)確的診斷信息。研究人員用樹(shù)狀高分子材料包裹Fe3O4納米粒，表面負(fù)載PEG及葉酸，通過(guò)葉酸將Fe3O4主動(dòng)靶向到腫瘤，提高了對(duì)腫瘤的成像診斷效果[20]。Gao等[17]設(shè)計(jì)出腫瘤微環(huán)境刺激響應(yīng)型的Fe3O4納米粒，該納米粒到達(dá)腫瘤部位后，在高濃度谷胱甘肽的作用下，自發(fā)團(tuán)聚成Fe3O4聚集體(圖1)，增加了Fe3O4在腫瘤部位的濃度與滯留時(shí)間，具有很好的靶向性和成像能力。

IONP作為T2造影劑，可使造影部位產(chǎn)生的暗信號(hào)更接近于背景信號(hào)，常與組織出血、組織空氣邊界或金屬沉積等其他易感偽影的信號(hào)區(qū)域混淆，難以區(qū)分T2標(biāo)記的病灶[21]。同時(shí)，T2造影劑的高磁矩會(huì)引起局部磁場(chǎng)的擾動(dòng)，產(chǎn)生所謂的“綻放效應(yīng)”，夸大標(biāo)記區(qū)域的大小，易使背景圖像失真，造成疾病診斷不準(zhǔn)確。因此，負(fù)對(duì)比效應(yīng)和磁化偽影成為制約IONP應(yīng)用于T2模式MRI的關(guān)鍵因素。

圖199mTc修飾的Fe3O4納米粒在高表達(dá)GSH的腫瘤微環(huán)境中自聚集

2.1.2 T1造影劑 T1加權(quán)效應(yīng)是由水分子和造影劑分子的電子自旋相互作用引起的，在動(dòng)物組織的成像過(guò)程中，T1通常比T2長(zhǎng)得多，意味著當(dāng)T1造影劑與T2造影劑的弛豫率相同時(shí)，T1加權(quán)圖像更加清晰[22]。因此，T1造影劑的對(duì)比效果強(qiáng)于T2造影劑，更適合高分辨率的精確成像。對(duì)于IONP而言，固有的強(qiáng)磁矩導(dǎo)致其r2增大，r2/r1的比例也隨之增大，難以應(yīng)用于T1成像。但當(dāng)其粒徑減小之后，表面的磁各向異性及自旋紊亂減弱，磁矩迅速降低，減弱了T2效應(yīng)。同時(shí)，增大的比表面積暴露出更多的未配對(duì)電子，增強(qiáng)了T1效應(yīng)。因此，具有良好水溶性和單分散性的超小超順磁性納米粒(USPIO)成為T1造影劑的潛在候選者，成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。

Kim等[21]用鐵-油酸混合物在油醇中進(jìn)行熱分解，合成了粒徑小于4 nm的USPIO，該納米粒粒徑均勻，r1達(dá)到4.78 L/(mmol·s)，可清楚觀察到直徑為0.2 mm的血管形態(tài)。在提高磁性納米粒T1成像效果的同時(shí)，如何控制造影劑的腎清除率，也成為研究重點(diǎn)。Wei等[22]用兩親性材料包裹的USPIO，制備出具有3 nm Fe2O3內(nèi)核及1 nm親水外殼的納米粒，該粒子可穩(wěn)定地將體內(nèi)鐵含量控持在理想范圍內(nèi)，表現(xiàn)出良好的生物相容性。除了減少納米粒粒徑的方法外，研究者也采取各種改進(jìn)金屬晶格化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法改善IONP的縱向弛豫性能。Clavijo Jordan等[23]采用無(wú)機(jī)化學(xué)摻雜的方法，將氧化鐵和鎢摻雜進(jìn)脫鐵鐵蛋白結(jié)構(gòu)中，集中組成原子的磁矩，從而創(chuàng)造出一種具有高金屬負(fù)載能力的順磁性T1造影劑，r1高達(dá)4 870 L/(mmol·s)，r2/r1僅為1.86，可作為優(yōu)異的T1造影劑。Zhang等[24]設(shè)計(jì)了一種同步動(dòng)態(tài)熱分解(DSTD)法用于控制合成單分散性MnFe2O4金屬鐵鹽納米粒，該方法通過(guò)調(diào)整納米粒的化學(xué)組成，促進(jìn)核摻雜過(guò)程，可有效控制納米粒的粒徑及分布，產(chǎn)物粒徑小于4 nm，分布均勻，r1達(dá)8.43 L/(mmol·s)，并在細(xì)胞和動(dòng)物水平證明其良好的生物安全性。

2.1.3 T1/T2雙模造影劑 從以往的研究來(lái)看，MRI的單一成像方式分別有其固有的優(yōu)點(diǎn)和劣勢(shì)，陽(yáng)性造影劑可增亮T1圖像，顯示出較高的組織分辨率，但其粒徑通常小于5 nm，易通過(guò)腎被迅速排出體外，導(dǎo)致成像時(shí)間較短。陰性造影劑變暗T2圖像，有利于軟組織成像，但易出現(xiàn)磁化偽影。單一的成像模式很難快速獲得成像部位的所有細(xì)節(jié)信息，難以滿足更高要求的臨床診斷和醫(yī)學(xué)研究。因此，可提供多方面診斷信息的T1/T2雙模成像成為診斷技術(shù)領(lǐng)域的重要發(fā)展趨勢(shì)，雙模成像彌補(bǔ)了單模的局限性，表現(xiàn)出重要的臨床意義。

Jung等[25]通過(guò)設(shè)計(jì)不同的成像模式，實(shí)現(xiàn)對(duì)IONP雙模成像效果的優(yōu)化，快速低角拍攝模式(FLASH)可獲得較強(qiáng)的血管負(fù)對(duì)比信號(hào)，易于識(shí)別數(shù)量更多的血管分支，用以描繪血管模糊區(qū)域。同時(shí)超短回聲成像模式(UTE)增強(qiáng)血管/組織的正性對(duì)比度，消除了假負(fù)對(duì)比區(qū)域的影響，達(dá)到了更好的血管成像效果。Yang等[26]系統(tǒng)全面地分析了形貌對(duì)IONP弛豫率的影響，納米粒的形貌影響其有效半徑，在飽和磁化強(qiáng)度值相近的情況下，有效半徑越大，T2弛豫率越高；比表面積越大，暴露的表面有效金屬離子越多，T1弛豫率越高。該研究明確了納米粒形貌對(duì)于不同成像模式的影響，可作為設(shè)計(jì)高性能納米造影劑的指導(dǎo)原則。

同時(shí)，根據(jù)IONP粒徑影響成像效果的特性和腫瘤特異性，研究者對(duì)IONP進(jìn)行功能化修飾，設(shè)計(jì)出針對(duì)于腫瘤診斷的T1-T2轉(zhuǎn)化雙模造影劑。Wang等[27]設(shè)計(jì)出T1-T2轉(zhuǎn)化型的超細(xì)氧化鐵納米粒(UIONP)，該納米粒約為3.5 nm，彌散在腫瘤血管及周圍區(qū)域時(shí)表現(xiàn)為T1“亮”對(duì)比，到達(dá)酸性的腫瘤微環(huán)境后自組裝尺寸變大，使腫瘤呈現(xiàn)T2“暗”對(duì)比，增強(qiáng)了腫瘤與周圍組織的明暗差異(圖2)。同時(shí)，UIONP易于透過(guò)破損的腫瘤血管深入到腫瘤內(nèi)部，粒徑變大后難以通過(guò)血液和淋巴管回流重新進(jìn)入體循環(huán)，實(shí)現(xiàn)了造影劑高效的腫瘤靶向遞送和瘤內(nèi)滯留。Zhou等[28]也通過(guò)相似的設(shè)計(jì)，利用透明質(zhì)酸在腫瘤內(nèi)特異性降解的性質(zhì)，實(shí)現(xiàn)生物體的體循環(huán)T1成像和腫瘤T2成像。

圖2 具有T1-T2MRI轉(zhuǎn)換性能的UIONP用于增強(qiáng)腫瘤EPR效應(yīng)和瘤內(nèi)聚集

綜上所述，IONP具有良好的生物安全性，并且在不同的條件下呈現(xiàn)不同的MRI效果，是構(gòu)建具備疾病診斷性能的多模態(tài)造影劑的理想平臺(tái)。

2.2 腫瘤精準(zhǔn)熱療

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)部血管分布雜亂，形態(tài)異常，血流較為緩慢，產(chǎn)生的熱量難以迅速擴(kuò)散，易發(fā)生積累，損傷腫瘤內(nèi)脆弱的毛細(xì)血管壁，而正常細(xì)胞由于其良好的散熱能力，可耐受較高的溫度。因此，腫瘤更易受到熱刺激而導(dǎo)致組織損傷[29]。腫瘤熱療即根據(jù)不同細(xì)胞對(duì)溫度的耐受差異，對(duì)腫瘤部位進(jìn)行加熱，實(shí)現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)治療。

2.2.1 紅外光產(chǎn)熱 光熱治療(PTT)是指將特定的光熱材料聚集到腫瘤部位后，在特定光照下，光熱材料吸收光能后釋放出熱能，升高照射部位的溫度，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行熱殺傷[30]。PTT具有準(zhǔn)確度高和副作用小的優(yōu)良性質(zhì)，是一種重要的微創(chuàng)腫瘤治療策略。

理想的光熱材料需要具有強(qiáng)近紅外吸收和低熒光產(chǎn)出，能夠較少地進(jìn)行熒光發(fā)射，有效地將更多的光能通過(guò)非輻射躍遷轉(zhuǎn)化為熱能[31]。IONP在近紅外區(qū)有吸收，具有作為光熱材料的潛力，但其摩爾吸收系數(shù)較低，單用時(shí)難以達(dá)到理想的光熱治療效果，因此常與其他光熱材料聯(lián)合使用[32]。Lin等[33]通過(guò)原位自組裝法在Fe3O4上包覆聚多巴胺(PDA)，PDA具有理想的近紅外吸收和光熱轉(zhuǎn)化效率，能夠顯著改善光熱治療效果。另一方面，IONP的光熱效果也為藥物的增效和控釋提供思路。Feng等[34]制備了包覆葡萄糖(GOD)的Fe3O4/聚吡啶納米復(fù)合物，GOD在葡萄糖氧化酶的催化下產(chǎn)生大量的H2O2，激光照射后，F(xiàn)e3O4產(chǎn)熱使腫瘤溫度升高，加快Fe3+催化H2O2生成高毒性的OH，殺傷腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)了光熱治療和光熱促進(jìn)的化學(xué)動(dòng)力學(xué)協(xié)同治療，顯著提高抗腫瘤效果。Wu等[35]制備了藥物溫敏釋放的多功能納米粒，該納米粒能在近紅外光激發(fā)下迅速產(chǎn)熱，當(dāng)溫度升高至43 ℃時(shí)，化療藥物與納米載體間的共價(jià)連接鍵發(fā)生斷裂，實(shí)現(xiàn)了光熱誘導(dǎo)的藥物可控釋放。

更重要的是，PTT可通過(guò)對(duì)成像診斷結(jié)果的分析，調(diào)整激光照射時(shí)間，在光熱材料聚集到腫瘤部位時(shí)進(jìn)行照射，可達(dá)到更好的治療效果，具有一定的實(shí)時(shí)可調(diào)控性[30]，是診療制劑中最常見(jiàn)的治療策略之一。Yu等[36]的利用骨髓源性抑制細(xì)胞膜包覆IONP，形成的納米粒能夠主動(dòng)靶向到腫瘤部位，在MRI的指導(dǎo)下進(jìn)行光照，同時(shí)誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，降低腫瘤代謝活性，極大地增強(qiáng)抗腫瘤效果。Wang等[37]開(kāi)發(fā)Fe3O4@Au納米粒(SPs)作為多模成像指導(dǎo)光熱/光動(dòng)治療的診療一體化制劑，SPs具有良好的光熱轉(zhuǎn)換效率和光熱穩(wěn)定性，同時(shí)具備計(jì)算機(jī)斷層掃描、光聲成像和MRI的三模成像性能，可為腫瘤后續(xù)的光熱/光動(dòng)力聯(lián)合治療提供準(zhǔn)確的指導(dǎo)，具有較好的臨床應(yīng)用前景。

2.2.2 交變磁場(chǎng)產(chǎn)熱 光熱治療應(yīng)用廣泛，對(duì)光熱材料及近紅外光的性質(zhì)研究較為成熟，但近紅外光的穿透能力較弱，不利于殺傷深層的腫瘤組織。而磁場(chǎng)可穿透全身，腫瘤磁熱療具有明顯的治療優(yōu)勢(shì)，是一種有潛力的非侵入性療法[38]。人體是磁場(chǎng)的優(yōu)良導(dǎo)體，體內(nèi)的磁流體可在高穿透性交變磁場(chǎng)的反復(fù)磁化下，通過(guò)磁滯和布朗弛豫效應(yīng)大量吸收電磁波的能量，轉(zhuǎn)化為熱能，實(shí)現(xiàn)感應(yīng)發(fā)熱(即磁熱效應(yīng))，使腫瘤溫度迅速升高，實(shí)現(xiàn)腫瘤深層熱療，快速抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞[39]。值得注意的是，在實(shí)際應(yīng)用的過(guò)程中，變化的磁場(chǎng)會(huì)在生物體內(nèi)產(chǎn)生渦電流，需根據(jù)正常組織對(duì)渦電流的最大耐受程度控制磁場(chǎng)的強(qiáng)度[40]。同時(shí)，與光熱治療相比，磁熱療效果的影響因素較多，需對(duì)磁性納米材料和交變磁場(chǎng)的各方面性質(zhì)進(jìn)行較為嚴(yán)格的優(yōu)化和控制[41]。

IONP作為一種磁流體，具有磁熱療潛力。然而，IONP的傳熱效率相對(duì)較低，需要設(shè)計(jì)具有更高性能的結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)磁熱效果。Ding等[42]設(shè)計(jì)出一種具有雜聚體結(jié)構(gòu)或核-殼結(jié)構(gòu)的鐵-銀雜化納米粒(圖3)，可在特定磁場(chǎng)下表現(xiàn)出優(yōu)異的磁熱效果，顯著抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。Di Corato等[43]開(kāi)發(fā)了一種負(fù)載光敏劑的磁性脂質(zhì)體納米粒，可結(jié)合光動(dòng)力治療和IONP介導(dǎo)的磁熱療，有效誘發(fā)體外腫瘤細(xì)胞凋亡和體內(nèi)實(shí)體瘤熱消融。光熱治療和磁熱治療的聯(lián)用也可產(chǎn)生協(xié)同增強(qiáng)的治療效果。Espinosa 等[44]通過(guò)熱分解法制備了具有特定近紅外吸收的Fe3O4納米粒，將其置于交流磁場(chǎng)和激光照射時(shí)，產(chǎn)熱效果是磁場(chǎng)產(chǎn)熱的2～5倍，腫瘤溫度明顯升高，具有高效的雙模態(tài)熱轉(zhuǎn)換能力，實(shí)現(xiàn)了低鐵劑量的腫瘤精準(zhǔn)熱療。

圖3 核-殼結(jié)構(gòu)或雜聚體結(jié)構(gòu)鐵-銀雜化納米粒的形成過(guò)程

2.3 精準(zhǔn)藥物遞送

由于腫瘤組織無(wú)限擴(kuò)散，生長(zhǎng)迅速的特性，其微環(huán)境具有特定的生理特點(diǎn)：腫瘤細(xì)胞膜高表達(dá)多種受體：葉酸受體[45]、CXCR4受體[46]、CD44受體[47]等；腫瘤生長(zhǎng)產(chǎn)生大量的酸性物質(zhì)，導(dǎo)致微環(huán)境的pH較低(pH 6.2～7.2)，區(qū)別于正常生理環(huán)境(pH 7.4)[48]；腫瘤血管的快速生長(zhǎng)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大，呈現(xiàn)多孔結(jié)構(gòu)[49]。根據(jù)腫瘤組織的特異性，抗腫瘤藥物可負(fù)載到IONP上，通過(guò)多種方式靶向遞送到腫瘤部位。IONP具有優(yōu)異的載體性質(zhì)：良好的表面可修飾性，經(jīng)靶向分子修飾后可將藥物主動(dòng)靶向到腫瘤部位；粒徑合適，可通過(guò)破損的腫瘤血管選擇性進(jìn)入腫瘤組織，實(shí)現(xiàn)藥物在實(shí)體瘤內(nèi)EPR被動(dòng)靶向遞送[50]；良好的磁響應(yīng)性，可在磁場(chǎng)的作用下靶向富集到腫瘤組織，實(shí)現(xiàn)藥物精準(zhǔn)遞送[51]。

磁靶向是磁性材料特有的腫瘤靶向方式，與配體主動(dòng)靶向相比，磁靶向具有明顯的優(yōu)勢(shì)，例如磁靶向由外加磁場(chǎng)產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)力，對(duì)生物體不產(chǎn)生直接的損傷；磁靶向的效果可通過(guò)調(diào)整磁場(chǎng)的強(qiáng)度及方向?qū)崟r(shí)調(diào)控，易于對(duì)藥物載體實(shí)現(xiàn)精確的指導(dǎo)。但影響磁靶向效果的因素較多，臨床應(yīng)用的難度較大，例如生物體的內(nèi)部環(huán)境會(huì)對(duì)靶向效果產(chǎn)生影響，磁性藥物載體的性質(zhì)仍需進(jìn)一步完善。更重要的是，磁靶向要求提供精確可控的磁場(chǎng)，需對(duì)磁場(chǎng)強(qiáng)度、類型、梯度及作用時(shí)間等方面進(jìn)行精準(zhǔn)控制，難以應(yīng)用于復(fù)雜的臨床治療。同時(shí)，磁靶向更適用于體表腫瘤的靶向，對(duì)深層腫瘤靶向效果較差[52]。因此，實(shí)際的研究中仍多用配體主動(dòng)靶向?qū)崿F(xiàn)精準(zhǔn)的腫瘤治療。

2.3.1 化療藥物遞送 化療是目前腫瘤療法中應(yīng)用最廣泛的一種，然而其副作用大，治療效率低，還可能產(chǎn)生多藥耐藥影響療效[53]。IONP可通過(guò)物理吸附或化學(xué)結(jié)合負(fù)載化療藥物，將其有效地遞送至腫瘤部位，并控制藥物在特定的腫瘤微環(huán)境中的釋放，達(dá)到靶向治療的目的，受到了廣泛的關(guān)注[54]。

Huang等[45]用多元醇修飾法將PEG-PEI包覆到Fe3O4納米粒上，然后吸附具有靶向功能的葉酸和化療藥物阿霉素(DOX)，該納米粒在葉酸的作用下主動(dòng)靶向到腫瘤部位，并在酸性環(huán)境中快速釋放藥物。Fe3O4納米粒作為磁性材料，也可通過(guò)磁靶向遞送化療藥物。Nowicka等[55]用C6化合物連接Fe3O4納米粒和DOX，在外加磁場(chǎng)作用下，F(xiàn)e3O4能夠?qū)OX靶向遞送至人體膀胱癌區(qū)域，表現(xiàn)出較好抗腫瘤效果。另外，化療藥物的遞送也可結(jié)合成像技術(shù)，實(shí)現(xiàn)診療一體化。Yang等[56]在WS2表面吸附氧化鐵納米粒，并包覆上SiO2和PEG，表面負(fù)載DOX，實(shí)現(xiàn)磁共振成像指導(dǎo)下PTT/化療聯(lián)合治療。Shen等[57]設(shè)計(jì)了可精確控制IONP粒徑的共沉淀合成法，并構(gòu)建了基于粒徑為3.6 nm IONP的藥物遞送系統(tǒng)，在IONP表面附著靶向配體RGD2和DOX，不僅可用于高分辨率的T1加權(quán)MRI，還可用于藥物的主動(dòng)靶向遞送，實(shí)現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)治療。

2.3.2 基因遞送 腫瘤的基因治療是指通過(guò)修正與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)基因的表達(dá)，破壞腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，防止基因突變后腫瘤的惡化與轉(zhuǎn)移，對(duì)于難以治愈的晚期腫瘤效果較好，有無(wú)可取代的優(yōu)勢(shì)[58]?；蛑委熍c基因載體密不可分，單獨(dú)的基因片段進(jìn)入體內(nèi)后易被體液或酶迅速降解，核酸也會(huì)排斥具有相同電性基因片段的穿膜和靠近。因此，優(yōu)良的基因遞送系統(tǒng)至關(guān)重要，需要能夠減少基因的酶降解并增強(qiáng)其細(xì)胞內(nèi)化，提高抗腫瘤療效[59]。

當(dāng)IONP作為基因載體時(shí)，可在外加磁場(chǎng)作用下負(fù)載治療性基因進(jìn)入靶向部位，具有良好的靶向性和較高的轉(zhuǎn)染效率[60]。Choi等[61]制備了PEG化的腺病毒(Ad)-Fe3O4納米粒，該納米?？稍谕獠看艌?chǎng)中發(fā)生定向遷移，顯著降低腺病毒的肝攝取，明顯提高腫瘤細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)染效果。Yang等[62]設(shè)計(jì)了結(jié)合細(xì)胞穿膜肽、siRNA和Fe3O4納米粒的脂質(zhì)體，具有磁熱雙敏感特性，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明了其優(yōu)異的抗腫瘤效果和基因沉默效率。

2.3.3 化療藥物/基因聯(lián)合遞送 由于腫瘤發(fā)展具有不確定性，單獨(dú)的藥物或基因治療通常不能實(shí)現(xiàn)預(yù)期的治療效果，因此，構(gòu)建藥物和基因聯(lián)合遞送模式尤為重要。聯(lián)合治療系統(tǒng)可將藥物和基因同時(shí)富集到腫瘤部位，不僅通過(guò)化療加速腫瘤的凋亡，還可以通過(guò)基因的校正和替換從源頭上治愈腫瘤[63]。

Li等[64]構(gòu)建了Fe3O4@mSiO2磁性納米粒，并用PEI和葉酸進(jìn)行表面修飾，共同遞送基因藥物VEGF shRNA和化療藥物DOX(圖4)。在外部磁場(chǎng)的作用下，納米?？擅黠@誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，證明其具有藥物治療和基因沉默的腫瘤協(xié)同治療能力。Jia等[65]設(shè)計(jì)出新型的診療一體化納米聚集體，創(chuàng)造性地將無(wú)機(jī)納米材料(Fe3O4納米粒)、大分子(DNA)和小分子(DOX)進(jìn)行整合，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了藥物的磁靶向遞送、MRI和基因/藥物協(xié)同治療，這種多位一體的診療制劑能夠聯(lián)合成像診斷和協(xié)同治療，極大地提高抗腫瘤效果，具有廣闊的發(fā)展前景。

3 總結(jié)與展望

作為優(yōu)化腫瘤治療的新領(lǐng)域，診療一體化制劑能夠在腫瘤早期階段提供實(shí)時(shí)的診斷分析和成像指導(dǎo)下的個(gè)性化治療，與傳統(tǒng)腫瘤治療相比具有一定的優(yōu)勢(shì)。隨著科研人員對(duì)診斷劑的逐步開(kāi)發(fā)與優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)診療一體化是腫瘤臨床治療的必然發(fā)展趨勢(shì)。IONP作為一種具有高載藥量和低毒性的成像材料，可用于實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤狀態(tài)，研究開(kāi)發(fā)成像指導(dǎo)下的腫瘤精準(zhǔn)治療。同時(shí)，通過(guò)對(duì)IONP合成和表面結(jié)構(gòu)的優(yōu)化，可將多種成像技術(shù)集合于同一種納米材料，提供更準(zhǔn)確可靠的疾病診斷信息，與熱療、化療和基因治療結(jié)合后，實(shí)現(xiàn)高效的腫瘤診療一體化。目前，IONP材料已在腫瘤診療一體化的新型納米平臺(tái)得到了迅速發(fā)展，為高度異質(zhì)性腫瘤的有效治療提供新思路。

圖4M-MSN(DOX)/PEI-FA/VEGF shRNA納米復(fù)合物的制備過(guò)程及胞內(nèi)釋放

盡管IONP的研究已取得令人振奮的重大進(jìn)展，但目前國(guó)內(nèi)臨床鐵基造影劑僅有鐵羧葡胺一種產(chǎn)品，且為肝特異性造影劑，許多嘗試仍處于概念驗(yàn)證階段，要實(shí)現(xiàn)其在腫瘤治療一體化中的臨床應(yīng)用還為時(shí)過(guò)早，仍需要克服許多挑戰(zhàn)：更好地控制IONP的粒徑與形態(tài)，使其更加均勻且具備超順磁性，滿足不同MRI效果的要求；IONP的磁響應(yīng)性需要進(jìn)一步增強(qiáng)，以實(shí)現(xiàn)高效的藥物磁靶向遞送；優(yōu)化IONP的載藥能力，避免藥物在遞送過(guò)程中滲漏，實(shí)現(xiàn)藥物在病灶區(qū)域的可控釋放；對(duì)其表面修飾進(jìn)行優(yōu)化，進(jìn)一步提高IONP的生物相容性，并對(duì)其短期/長(zhǎng)期毒性、生物分布和體內(nèi)清除能力等進(jìn)行評(píng)估。一旦這些問(wèn)題得到解決，基于IONP的診療一體化納米粒一定會(huì)在不久的將來(lái)應(yīng)用于腫瘤臨床治療，為人類攻克腫瘤這一嚴(yán)重疾病創(chuàng)造新的希望。