蔣薇薇

(國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作江蘇中心，江蘇 蘇州 215163)

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK) 是一類絲氨酸/蘇氨酸激酶，其和細(xì)胞蛋白在細(xì)胞周期調(diào)控中的重要作用，是諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者在20 世紀(jì)70 年代后，經(jīng)研究才得以發(fā)現(xiàn)[1]。CDK作為細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，和細(xì)胞周期蛋白形成CDK-cyclin復(fù)合物，參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、休眠或者進(jìn)入凋亡。CDK家族包括CDK 1～13，cyclin分為cyclin A-L，CDK的不同成員分別與不同的cyclin結(jié)合，形成不同的活性復(fù)合物，促進(jìn)細(xì)胞周期的轉(zhuǎn)變，調(diào)控細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄，以及啟動(dòng)DNA的合成[2-3]。其中，cyclin D家族，在G1期開始表達(dá)，結(jié)合并激活CDK4和CDK6，形成CDK4/6-Cyclin D復(fù)合物，使包括視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白在內(nèi)的一系列底物磷酸化。Rb被磷酸化后可促進(jìn)細(xì)胞增殖，使細(xì)胞周期由G1期向S1期轉(zhuǎn)變。而CDK 4/6抑制劑能夠特異性地和cyclin D1結(jié)合形成復(fù)合物，將細(xì)胞周期阻滯于G1期，阻止細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，從而起到抑制腫瘤增殖的作用[4-5]，CDK4/6因此成為抗腫瘤的靶點(diǎn)之一。

目前，經(jīng)科研工作們的不懈努力，一些著名醫(yī)藥公司陸續(xù)報(bào)道了一系列選擇性較好的CDK4/6抑制劑，主要包括：PD0332991(palbociclib)、LY2835219(abemaciclib)、LEE-011(ribociclib)和P276-00[6-8]。其中，僅palbociclib于2015 年2 月3 日作為乳腺癌治療藥物在美國(guó)上市，其余均處于臨床研究階段。

1 Palbociclib的基本概況

Palbociclib(帕博西林、帕博昔里布，結(jié)構(gòu)式見圖1)，化學(xué)名：6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基) 吡啶-2-基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，CAS登記號(hào)：571190-30-2，是輝瑞公司(Pfizer)原研開發(fā)的全新抗腫瘤藥物，其作為目前唯一一個(gè)已經(jīng)上市的CDK4/6選擇性抑制劑，用于治療雌激素受體陽(yáng)性和人表皮生長(zhǎng)因子受體2 陰性晚期乳腺癌，商品名Ibrance。

圖1 palbociclib的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

本文就近年來關(guān)于palbociclib的專利申請(qǐng)作技術(shù)綜述，通過在中文數(shù)據(jù)庫(kù)CNABS、外文數(shù)據(jù)庫(kù)VEN(由SIPOABS和DWPI組成)兩個(gè)專利數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索獲得進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的專利樣本，檢索日期截至2018年12月30日，經(jīng)過數(shù)據(jù)整理，得到相關(guān)專利文獻(xiàn)340余篇。根據(jù)上述樣本，獲得近十幾年國(guó)內(nèi)外相關(guān)專利申請(qǐng)年度分布如圖2所示。

圖2 相關(guān)專利申請(qǐng)年度分布情況

由圖2可見，2003年以前palbociclib的相關(guān)專利申請(qǐng)量為0，2003～2010年專利申請(qǐng)數(shù)量較少，從2011年開始palbociclib相關(guān)專利申請(qǐng)量才有所增加，并從2014年開始迅速增長(zhǎng)。這和palbociclib研發(fā)歷程和上市發(fā)展趨勢(shì)十分一致，雖然palbociclib項(xiàng)目于1995年就被發(fā)起，但其于2001年才合成得到，palbociclib的I期試驗(yàn)于2004年開始進(jìn)行，但當(dāng)時(shí)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該藥物并沒有在I期試驗(yàn)中顯示出明顯的抗腫瘤效應(yīng)，當(dāng)時(shí)外界普遍不太看好該藥物，這也正對(duì)應(yīng)了自2004年之后幾年內(nèi)palbociclib的相關(guān)專利申請(qǐng)量并沒有呈現(xiàn)明顯增長(zhǎng)的趨勢(shì)。

2 Palbociclib相關(guān)專利技術(shù)發(fā)展路線

自2003年原始專利WO2003062236首次公開palbociclib之后，人們圍繞該藥物進(jìn)行了一系列后續(xù)研究，主要包括化合物的新晶型、氘代形式，化合物的制備方法及中間體，衍生物，藥物組合物，聯(lián)合用藥以及化合物制備方法等幾個(gè)方面，形成了完整的專利保護(hù)鏈。以下分5個(gè)方面進(jìn)行詳細(xì)介紹。

2.1 化合物、其鹽及晶型 Palbociclib的化合物專利最早是由Warner-Lambert公司(后被輝瑞公司并購(gòu)，之后palbociclib的化合物專利就屬于輝瑞公司)在2003年01月10日申請(qǐng)(WO2003062236)，該專利中具體要求保護(hù)了化合物6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基) 吡啶-2-基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，即palbociclib，以及包含該化合物的通式化合物、藥物組合物及其制備治療CDK介導(dǎo)疾病藥物中的用途。

化合物的晶型專利是延長(zhǎng)化合物專利保護(hù)期的有效衍生專利，輝瑞公司于2014年02月08日在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2014128588中申請(qǐng)保護(hù)一種固態(tài)形式的palbociclib，包括A型結(jié)晶和B型結(jié)晶，其中A型為更穩(wěn)定的晶型。

印度的Sun Pharmaceutical IND公司在WO2016024249中公開了palbociclib的Form Ⅰ、Form Ⅱ、Form Ⅲ、 Form Ⅳ、Form Ⅴ、Form Ⅴ-A、 Form Ⅵ、Form Ⅶ以及Form Ⅷ 9種晶型。

歐洲的SANDOZ AG公司在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2016066420中公開了一種palbociclib的單鹽酸鹽晶體。

天津華洛康生生物科技有限公司于CN105085517中公開了一種palbociclib的新晶體：Form I，該晶型相對(duì)于WO2014128588中的晶型A和晶型B具有良好儲(chǔ)存穩(wěn)定性，同時(shí)在水中和極性溶劑中的溶解度比晶型A和晶型B有明顯提高。

此外，為了繞開palbociclib的化合物專利，許多公司也對(duì)palbociclib化合物進(jìn)行了一定的衍生化，如氘代物或鹽。Palbociclib的原研公司W(wǎng)arner-Lambert在WO2005005426中針對(duì)palbociclib本身存在的水溶性差導(dǎo)致生物利用度較低的缺陷，發(fā)明了一種palbociclib的羥乙基磺酸鹽，并具體公開了其A、B和D 3種多晶型形式。

鄭州泰基鴻諾藥物科技有限公司在CN104447739中公開了如圖3所示的幾種氘代palbociclib衍生物，該發(fā)明通過對(duì)palbociclib的選擇性氘代，改善了藥物的藥代性質(zhì)，進(jìn)而提高了藥物的療效、安全性和耐受性。

2.2 制備方法及中間體 Palbociclib的制備方法最早公開于輝瑞公司的國(guó)際專利申請(qǐng)WO2008032157中，該路線以N-Boc保護(hù)的哌嗪s-1和2-硝基-5-溴-吡啶s-2為起始原料，經(jīng)過親核芳香取代反應(yīng)，隨后在Pd/C氫作用下將硝基還原為氨基得s-4；嘧啶化合物s-5和環(huán)戊基胺經(jīng)過親核芳香取代反應(yīng)、Heck反應(yīng)，隨后在醋酸酐催在下脫水縮合成環(huán)，進(jìn)一步溴代得s-8；s-4和s-8通過SNAr反應(yīng)得到化合物s-9，再和烯基醚通過Heck反應(yīng)，最后在羥乙磺酸作用下，脫Boc保護(hù)基，將烯基醚片段水解至酮以及成鹽得到最終的palbociclib，具體如圖4所示。

圖4 palbociclib的最早專利合成路線

由于上述專利路線主要涉及8步反應(yīng)，路線較長(zhǎng)，總收率低，操作煩瑣，原料本身成本較高，此外，該制備工藝中還多次用到了對(duì)環(huán)境不友好的強(qiáng)腐蝕性的溴素試劑，因而這條合成路線工業(yè)化生產(chǎn)難以實(shí)現(xiàn)。為此，輝瑞公司在WO2014128588中對(duì)原路線進(jìn)行了一定的改進(jìn)，主要是將脫保護(hù)與成鹽步驟改為一鍋法完成，并且在氨基吡啶與嘧啶的親核取代反應(yīng)中使用強(qiáng)堿氨基鋰或異丙基氯化鎂，使得總收率提高到43.55%。雖然該方法有所改進(jìn)，但原合成路線中存在的多個(gè)缺陷并未得到實(shí)質(zhì)性的克服。

為了克服上述種種缺陷，科研工作者們主要都是以輝瑞的WO2008032157為基礎(chǔ)，對(duì)其工藝進(jìn)行改進(jìn)以期提供一種集經(jīng)濟(jì)、環(huán)保、簡(jiǎn)便等特點(diǎn)于一體的全新palbociclib后續(xù)合成路線。結(jié)合palbociclib的結(jié)構(gòu)特征，并對(duì)WO2008032157中的合成路線進(jìn)行分析，可見，palbociclib的合成主要體現(xiàn)在母核的形成，取代基甲?；?、環(huán)戊烷基以及側(cè)鏈〔5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基〕氨基的引入這4個(gè)方面。因而筆者在此基礎(chǔ)上對(duì)原專利申請(qǐng)以及此后報(bào)道的palbociclib制備路線進(jìn)行歸納，將其主要分為以下5種類型。

2.2.1 以嘧啶類化合物為起始原料，首先引入環(huán)戊基，其次形成母核，再引入〔5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基〕氨基，最后引入甲?；?，其代表性的palbociclib合成路線如圖4所示，代表性專利申請(qǐng)如輝瑞公司的WO2008032157和WO2014128588，以及歐洲RATIOPHARM GMBH公司的WO2016030439。

2.2.2 以嘧啶類化合物為起始原料，首先引入甲?；?，其次引入環(huán)戊基，再形成母核，最后引入〔5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基〕氨基，其代表性的palbociclib合成路線如圖5所示，代表性專利申請(qǐng)如新發(fā)藥業(yè)有限公司的CN104610254。

圖5 第一種類型代表性的palbociclib合成路線

2.2.3 以嘧啶類化合物為起始原料，首先引入環(huán)戊基、其次引入甲?；?，再形成母核、最后引入側(cè)鏈〔5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基〕氨基，其代表性的palbociclib合成路線如圖6所示，代表性專利申請(qǐng)如上海百奇醫(yī)藥科技的CN104910149。

圖6 第一種類型代表性的palbociclib合成路線

圖7 第三種類型代表性的palbociclib合成路線

2.2.5 以嘧啶類化合物為起始原料，與含有甲?；幕衔锓磻?yīng)，首先形成帶有甲?；哪负?，再引入環(huán)戊基，最后引入側(cè)鏈〔5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基〕氨基，其代表性的palbociclib合成路線如圖8所示，代表性專利申請(qǐng)如蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司的CN104496983A和WO2016082605，江蘇中邦制藥的CN105153149。

圖8 第四種類型代表性的palbociclib合成路線

除上述概括的典型反應(yīng)之外，一些研究者們還將目光轉(zhuǎn)入到側(cè)鏈的改進(jìn)上，如蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司的CN104447743A和WO2016082604，山東羅欣的CN105111205，新發(fā)藥業(yè)有限公司的CN104478874和CN104447743，其在引入側(cè)鏈的同時(shí)形成母環(huán)結(jié)構(gòu)，大大縮減了工藝步驟，其合成路線示例如圖9所示。

圖9 引入側(cè)鏈時(shí)成環(huán)的palbociclib合成路線

通過對(duì)palbociclib相關(guān)合成路線的梳理，可見，上述改進(jìn)后的制備方法均較少使用貴金屬鈀以及較貴的配體，并減少了相應(yīng)步驟，同時(shí)原料也更為價(jià)廉易得。并且，對(duì)于palbociclib的制備工藝以及制備中間體的專利申請(qǐng)主要集中在中國(guó)。如蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司、新發(fā)藥業(yè)有限公司、上海博氏醫(yī)藥科技有限公司、山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司、北京修正創(chuàng)新藥物研究院有限公司等，這也體現(xiàn)了我國(guó)在palbociclib原料藥生產(chǎn)上的技術(shù)優(yōu)勢(shì)以及作為主要原料生產(chǎn)國(guó)的地位。當(dāng)然，隨著技術(shù)的進(jìn)步和國(guó)內(nèi)外企業(yè)研發(fā)熱情的高漲，相信會(huì)有越來越多關(guān)于palbociclib的合成工藝被開發(fā)出來，進(jìn)而會(huì)有更多原料便宜、過程簡(jiǎn)略、工藝條件簡(jiǎn)單的制備方法被應(yīng)用到工業(yè)化生產(chǎn)中，以便能夠廉價(jià)的生產(chǎn)出大量的palbociclib供市場(chǎng)所需。

2.3 藥物組合物及制劑 Palbociclib為難溶性物質(zhì)，在水中溶解度約9 μg·mL-1，不溶或幾乎不溶，這直接影響了該化合物在體內(nèi)的吸收和生物利用度。為了提高其水溶性，采用現(xiàn)代制劑新技術(shù)將其制備成藥物新劑型或組合物，是目前專利申請(qǐng)中的常見方式，同時(shí)這也是一種快速而又經(jīng)濟(jì)的研發(fā)途徑與專利申請(qǐng)策略。

江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2016070833中利用固體分散技術(shù)將palbociclib制備成固體分散體，并進(jìn)一步與崩解劑、稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)滑劑以及助流劑組合。經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，該組合物能夠顯著的增加藥物的溶解度，增加藥物的吸收和改善藥物體內(nèi)的生物利用度。該公司還在WO2016070834中提供了一種適合醫(yī)藥應(yīng)用的palbociclib，該藥物制劑具有有益的溶出行為和好的穩(wěn)定性。此外，國(guó)內(nèi)的其他公司也公開了多種將palbociclib或其鹽與不同的藥物載體組合，進(jìn)而制備成適應(yīng)臨床應(yīng)用的一般藥物制劑，如南京正大天晴的CN105213322。

東南大學(xué)在CN105457038中公開了可將palbociclib制備成一種速釋型藥物磷脂化合物，進(jìn)而再將其與合適的組合制備成一種藥物組合物，該速釋型藥物磷脂化合物及其脂質(zhì)體納米顆?？捎米饕后w制劑、固體制劑、半固體制劑、滅菌制劑和無(wú)菌制劑，毒性低，可用于各種腫瘤等疾病的高效治療。此外，該高校還在CN105288648中公開了可將palbociclib制備成一種親水性磷脂化合物，并可由此制備得到一種粒徑為10～1 000 nm的脂質(zhì)體納米顆粒，該脂質(zhì)體納米顆粒同樣可用作液體制劑、固體制劑、半固體制劑、滅菌制劑和無(wú)菌制劑，毒性低，可用于各種腫瘤等的高效治療。

上海魯源醫(yī)藥在CN104887641中采用泡騰和非泡騰兩種漂浮機(jī)理設(shè)計(jì)而成一種palbociclib胃漂浮片；北京康立生在CN104892604中制備得到了一種palbociclib緩釋制劑；美國(guó)佐尼奧尼制藥公司在WO2014121211中公開了可將包含palbociclib在內(nèi)的一些低水溶性的抗腫瘤藥物制備成脂質(zhì)體。

由上可知，在制劑新技術(shù)、新設(shè)備以及新輔料快速發(fā)展的現(xiàn)代，人們大力開發(fā)palbociclib新制劑的基礎(chǔ)上，對(duì)于palbociclib制劑的研究并未隨著新劑型的出現(xiàn)而消失，仍有大量傳統(tǒng)制劑被申請(qǐng)。然而不可否認(rèn)的是，新制劑的種類相對(duì)較為豐富，涉及水溶性包合物、固體分散制劑、微球、納米粒、脂質(zhì)體等。這也說明，palbociclib新制劑的發(fā)展越來越受到科研工作者的重視。雖然目前市場(chǎng)上銷售的palbociclib藥物制劑為口服膠囊制劑，其存在制劑技術(shù)水平低、服用順應(yīng)性差、生物利用度低等缺點(diǎn)，但是隨著現(xiàn)代制劑新技術(shù)、新設(shè)備以及新輔料的快速發(fā)展，必將會(huì)有更多的palbociclib的新制劑突破實(shí)驗(yàn)室研究，進(jìn)而服務(wù)于臨床，并且隨著這些新劑型的產(chǎn)業(yè)化，開發(fā)palbociclib用于癌癥等其他新適應(yīng)證的緩控釋制劑、靶向制劑等，也將具有極好的市場(chǎng)前景。

1.1.2 主要儀器 高壓蒸汽滅菌鍋（上海東亞容器01J2003－04）、超低溫冰箱（SANYO MDF－392）、冰箱 （Hair208K ／ANCINA）、制 冰 機(jī) （SCOTSMAN DA24845－3）、PCR 擴(kuò)增儀（德國(guó) Eppendorf 5331）；高速低溫離心機(jī)（德國(guó)Eppendorf 5417R）、電泳儀（北京六一DYY－4C）、渦旋振蕩器（美國(guó) Scientific Industries Vortex－Genie 2）、電子天平（賽多利斯Secura?）、凝膠成像系儀器（美國(guó)伯樂 Gel Doc 200）、超微量紫外可見分光光度計(jì)（北京普析TU－1810）。

2.4 新用途或藥物聯(lián)用 雖然palbociclib上市時(shí)適用于有雌激素受體(ER)-陽(yáng)性，人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)-陰性晚期乳癌絕經(jīng)后婦女的治療。然而究其根本，palbociclib的作用機(jī)制在于其能高選擇性地作用于cyclinD/CDK，抑制CDK4和CDK6的活性，因此，抑制Rb蛋白的磷酸化而導(dǎo)致細(xì)胞周期的阻滯。由于幾乎所有腫瘤細(xì)胞都存在細(xì)胞周期的異常調(diào)控所導(dǎo)致的異常增殖，因此，已有研究將PD-0332991作為抗腫瘤藥物，單獨(dú)或聯(lián)合其他化療藥物，應(yīng)用于乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤等的治療的臨床實(shí)驗(yàn)。天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院在CN104758292中公開了一種PD-0332991在制備防治耐藥腫瘤藥物的用途，其運(yùn)用細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)方法，以及在人吉非替尼耐藥的裸鼠移植瘤模型的試驗(yàn)證明，PD-0332991能有效抑制人吉非替尼耐藥肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)凋亡，調(diào)控細(xì)胞周期相關(guān)基因，引起腫瘤細(xì)胞周期停滯，誘導(dǎo)凋亡，因此，可以將PD-0332991作為有效成分，制備防治吉非替尼耐藥腫瘤藥物及防治耐藥腫瘤食品、保健品及化妝品。

美國(guó)的阿拉貢藥品公司在WO2014113260中，將雄激素受體調(diào)節(jié)劑與palbociclib聯(lián)用，用于治療前列腺癌和用于治療適合于使用雄激素受體調(diào)節(jié)劑治療的疾病或病癥。普萊?？乒驹赪O2013142427中將palbociclib與其他化合物聯(lián)用用于治療與Fms蛋白激酶及其任何突變體、Kit蛋白激酶及其任何突變體、Flt-3蛋白激酶等相關(guān)的疾病。

北卡羅來納大學(xué)查珀?duì)栂柗中Ｔ趐albociclib新用途開發(fā)方面作出了杰出貢獻(xiàn)，其分別在國(guó)際申請(qǐng)WO2012068381、WO2010132725、WO2010051127、以及WO2010039997中公開了palbociclib的4種新用途。其一是向已暴露于局部缺血或有局部缺血的風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體給給予palbociclib，可保護(hù)細(xì)胞和或組織免受由于局部缺血的損傷；其二是向已暴露于或有風(fēng)險(xiǎn)暴露于DNA損傷的個(gè)體給予palbociclib，可保護(hù)健康細(xì)胞免受歸因于DNA損傷劑的損傷；其三是使用palbociclib來誘導(dǎo)CDK4/6依賴性細(xì)胞例如造血干細(xì)胞和/或造血祖細(xì)胞中的暫時(shí)靜止，通過在暴露于所述電離輻射之前、同時(shí)或之后用palbociclib治療可以實(shí)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物中的輻射防護(hù)；其四是使用palbociclib來誘導(dǎo)CDK4/6依賴性細(xì)胞例如造血干細(xì)胞和/或造血祖細(xì)胞中的暫時(shí)靜止，由此減輕或預(yù)防細(xì)胞毒性劑化合物在健康細(xì)胞中的效應(yīng)。

由于藥物新用途是延長(zhǎng)和拓展藥物專利有效性的重要手段，相信隨著分子生物學(xué)的進(jìn)步和對(duì)于palbociclib作用機(jī)理研究的進(jìn)一步深入，日后必定會(huì)有越來越多涉及palbociclib新用途的專利申請(qǐng)被提出來，進(jìn)而使得palbociclib在藥物治療領(lǐng)域煥發(fā)出引人注目的新篇章。

2.5 結(jié)構(gòu)改造 眾所周知，想要改良化合物的成藥特性，最直接的方式即是對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，從根本上改變其各項(xiàng)性質(zhì)。Palbociclib為難溶性物質(zhì)，導(dǎo)致其體內(nèi)吸收差以及生物利用度低的缺點(diǎn)是本領(lǐng)域公認(rèn)的事實(shí)，正因?yàn)榇?，科研工作者們才有?dòng)機(jī)以palbociclib為先導(dǎo)化合物，進(jìn)而對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾與改造，以期得到性質(zhì)更好的化合物。

在palbociclib結(jié)構(gòu)改造方面，廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司做了重大努力，其先后在WO2016008433、WO2016015597、WO2016015598、WO2016015604、WO2016015605等國(guó)際專利申請(qǐng)中公開了對(duì)palbociclib的結(jié)構(gòu)改造，其中最為典型的是WO2016015597，該申請(qǐng)中涉及的改造位點(diǎn)即為側(cè)鏈5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明其申請(qǐng)中通式結(jié)構(gòu)內(nèi)的部分化合物對(duì)CDK4、CDK6激酶均有較強(qiáng)的抑制作用，且化合物的體內(nèi)代謝較好，有較好的吸收和暴露量，生物利用度較高。美國(guó)的Concert Pharmaceuticals Inc在WO2014150925中也公開了對(duì)palbociclib的結(jié)構(gòu)修飾，該申請(qǐng)?jiān)趯?duì)palbociclib環(huán)上的氫原子進(jìn)行部分氘代的同時(shí)，還對(duì)其母環(huán)上的5-位甲基、6-乙酰基以及嗎啉環(huán)上的4位基團(tuán)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾。

對(duì)涉及palbociclib結(jié)構(gòu)修飾的申請(qǐng)進(jìn)行梳理，筆者發(fā)現(xiàn)，目前涉及的palbociclib結(jié)構(gòu)修飾，多集中于palbociclib本身具有的取代位點(diǎn)，如5-位甲基、6-乙?；?。事實(shí)上，根據(jù)palbociclib的化學(xué)結(jié)構(gòu)所示，其上可供修飾的位點(diǎn)眾多，對(duì)于開發(fā)與palbociclib結(jié)構(gòu)類似的CDK4/6抑制劑而言，雖然采用本領(lǐng)域常見的常規(guī)基團(tuán)對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行改造能夠極大地豐富化合物的種類，并且其制備方法也可以參照現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行，采用本領(lǐng)域常規(guī)的反應(yīng)方法即可制得，然而基團(tuán)改造后得到化合物的活性有待考證，并不是所有改造后的化合物均具有或者更好的抗腫瘤活性，其需要實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證。Palbociclib作為一個(gè)剛剛上市不久的新藥，其衍生物在后續(xù)的申請(qǐng)中必然會(huì)越來越多。

3 結(jié)語(yǔ)

從技術(shù)發(fā)展脈絡(luò)看，圍繞palbociclib進(jìn)行的后續(xù)專利申請(qǐng)主要涉及新晶型、制備方法和工藝、藥物組合物、藥物制劑以及結(jié)構(gòu)改造等，這與藥物研發(fā)的一般思路一致。對(duì)于化合物及其制備方法而言，盡管palbociclib的相關(guān)核心專利技術(shù)(如化合物專利、晶型專利等)還主要掌握在原研公司輝瑞公司手中，但我國(guó)企業(yè)的藥物研發(fā)能力逐漸成熟，同時(shí)擁有明顯的原料藥生產(chǎn)優(yōu)勢(shì)，這點(diǎn)從關(guān)于palbociclib的制備方法專利主要集中在中文專利中也可以看出，因此隨著palbociclib化合物專利的到期，相信palbociclib的本土化趨勢(shì)將不斷加強(qiáng)。

對(duì)于palbociclib晶型而言，雖然已有多個(gè)藥企對(duì)此進(jìn)行了研究，但筆者認(rèn)為，目前已有晶型表現(xiàn)出來的性質(zhì)并沒有好到?jīng)]有上升空間的程度，因而在palbociclib的后續(xù)開發(fā)中，國(guó)內(nèi)企業(yè)可以朝著更加穩(wěn)定的palbociclib晶型或者其溶劑合物晶型的方向進(jìn)行，這樣不僅能夠擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)而且還能繞開包括原研公司在內(nèi)的已有效專利保護(hù)的晶型產(chǎn)品。此外，化合物的無(wú)定形形式也是藥用化合物的常見的固體形態(tài)，一些藥物的無(wú)定形形態(tài)在外觀、溶解度、熔點(diǎn)、溶出度、穩(wěn)定性、生物利用度、生物有效性等方面相對(duì)于晶型形式更具優(yōu)勢(shì)，因而國(guó)內(nèi)藥企還可以適當(dāng)關(guān)注palbociclib的無(wú)定形形式，從這個(gè)方面入手可能會(huì)獲得具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的成藥性更好的palbociclib產(chǎn)品。

對(duì)于palbociclib的新制備方法，國(guó)內(nèi)的一些企業(yè)已經(jīng)開發(fā)了多種高效、綠色經(jīng)濟(jì)的制備方法，但這些方法大多數(shù)還局限于在WO2008032157基礎(chǔ)上進(jìn)行的基團(tuán)引入或成環(huán)次序的改進(jìn)，這些方法均為涉及基團(tuán)本身的改變。事實(shí)上，我們可以打破傳統(tǒng)，從化合物的結(jié)構(gòu)出發(fā)，并根據(jù)化合物逆合成原理來進(jìn)行分析，不一定非要局限于基團(tuán)的引入或者成環(huán)次序的先后，可以從形成基團(tuán)或者母環(huán)本身的步驟進(jìn)行，如蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司就突破常規(guī)，對(duì)側(cè)鏈〔5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基〕氨基進(jìn)行了改進(jìn)，并以此為基礎(chǔ)來形成母環(huán)，這樣不僅大大縮減了工藝步驟還節(jié)約了大量的生產(chǎn)成本。

對(duì)于palbociclib的藥物組合物或制劑，目前開發(fā)的產(chǎn)品中基本上已涉及了藥物制劑中的主要新技術(shù)，即固體分散體制備技術(shù)、包合物制備技術(shù)、聚合物膠束以及脂質(zhì)體與泡囊制備技術(shù)。采用上述制劑新技術(shù)即可制備得到多種多樣不同的藥物新劑型，然而目前提及的palbociclib藥物制劑僅為藥劑學(xué)領(lǐng)域多種劑型中的一部分，因此palbociclib藥物新劑型的開發(fā)還可以從口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)、免疫納米球、磁性微球或納米粒、pH敏感的靶向制劑等幾個(gè)方面著手。

對(duì)于palbociclib與其他藥物的聯(lián)用，目前主要是將palbociclib與其他已經(jīng)抗腫瘤藥物進(jìn)行聯(lián)用，但實(shí)質(zhì)上，藥物的聯(lián)用并不局限于相似藥理活性的藥物聯(lián)用，將不同藥理活性的兩種藥物進(jìn)行聯(lián)用可能或取得預(yù)料不到的效果，因而在palbociclib的后續(xù)藥物聯(lián)用開發(fā)中，我們可以從更微觀的機(jī)理上分析，以開發(fā)出更多合適的聯(lián)用產(chǎn)品。

對(duì)于palbociclib的結(jié)構(gòu)改造，根據(jù)palbociclib的結(jié)構(gòu)分析可知，其上可供修飾的位點(diǎn)眾多，化合物眾多位點(diǎn)以及多個(gè)活性官能團(tuán)的存在為科研工作者們提供了極大的化合物改造空間，并且除了不同位點(diǎn)和活性官能團(tuán)的改造外，改造骨架環(huán)系結(jié)構(gòu)中的不飽和位置也是本領(lǐng)域技術(shù)人員在尋找性質(zhì)更好的抗腫瘤化合物的常規(guī)手段。

雖然，palbociclib未來十幾年仍在專利保護(hù)期內(nèi)，但其驕人的光環(huán)將繼續(xù)吸引人們圍繞該化合物進(jìn)行開發(fā)，新合成方法、衍生物、開發(fā)更多新劑型以及針對(duì)新適應(yīng)證的藥物聯(lián)用成為該品種未來技術(shù)發(fā)展的方向；另外，研究表明，CDK4/6抑制劑有著特異的選擇性，不僅能區(qū)別常見的絲/蘇氨酸激酶，而且能區(qū)別其他類型的CDK，因而palbociclib作為最為典型的CDK4/6抑制劑未來在抗腫瘤領(lǐng)域必將會(huì)有很好的市場(chǎng)前景。