陳小凱 余榕鍵,2 詹陸川 譚 為,2 林舉擇,2 王昌俊,2△

1.廣東省人民醫(yī)院/廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院(廣東 廣州， 510080) 2.廣東省老年醫(yī)學(xué)研究所中醫(yī)科

王昌俊(1966—)，廣東省人民醫(yī)院中醫(yī)科主任，博士生導(dǎo)師，國家中醫(yī)重點?？?老年病科)學(xué)科帶頭人，全國第六批老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師，廣東省名中醫(yī)。從事中醫(yī)臨床工作30余年，尤其在中醫(yī)藥防治惡性腫瘤方面具有豐富的臨床經(jīng)驗并形成獨特的專科特色。王昌俊教授辨治肝癌堅持“兩點論”，反對“一點論”，強調(diào)扶正祛邪不可偏廢，攻補兼施合理運用，既注意患者的整體情況，又注意“肝癌”這一局部情況，正確的運用扶正與祛邪的辨證關(guān)系，切實提高了腫瘤治療的臨床有效性。

原發(fā)性肝癌(簡稱肝癌)是指發(fā)生于肝細胞或肝內(nèi)膽管細胞的惡腫瘤[1]，每年新發(fā)和死亡患者均占全球總數(shù)的54%左右[2]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于肝癌的治療主要包括手術(shù)、介入、射頻、放療、化療等。由于起病隱匿，發(fā)展快、惡性程度極高等特點，大部分肝癌發(fā)現(xiàn)時已屬于中、晚期，失去了手術(shù)機會[3]。中醫(yī)學(xué)雖無“肝癌”這一病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，主要屬祖國醫(yī)學(xué)的“瘕”、“積聚”、“肝積”、“鼓脹”、“黃疸”等范疇。而中醫(yī)藥是我國治療原發(fā)性肝癌的特色和優(yōu)勢所在，其對肝癌術(shù)后病人的長期調(diào)理、對減輕放化療后毒性反應(yīng)、改善病人癥狀、提高機體免疫功能，改善患者生存質(zhì)量，延長總生存期有著重要意義[4～6]。

王昌俊教授長期潛心于腫瘤研究，尤其對于原發(fā)性肝癌的臨床診治，在總結(jié)前人經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，形成了頗具特色的一整套見解，切實提高了原發(fā)性肝癌治療的臨床療效。本研究通過收集和整理名中醫(yī)王昌俊教授中醫(yī)藥辨治原發(fā)性肝癌的門診處方，并采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對其進行深入研究，尋找其中藥治療原發(fā)性肝癌的用藥規(guī)律，為抗肝癌新藥開發(fā)提供幫助，為中醫(yī)臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過廣東省人民醫(yī)院門診處方系統(tǒng)平臺，收集王昌俊教授于2016年1月至2016年12月診治為原發(fā)性肝癌的門診處方。

1.2 處方納入標準 (1)符合原發(fā)性肝癌西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)診斷標準患者，年齡、性別、腫瘤分期不限。(2)病例資料、處方信息記錄清晰、完整，處方用藥明確用于治療肝癌，連續(xù)就診達 2 次及以上的患者。(3)排除合并有心肺腎等其他嚴重疾病者、未規(guī)律就診患者。

1.3 研究方法

1.3.1 中藥功效及分類 參考《中藥學(xué)》[7]為標準予以統(tǒng)一，若某味藥不在《中藥學(xué)》內(nèi)收錄，則依據(jù)《臨床常用中藥手冊》[8]予以規(guī)范。

1.3.2 數(shù)據(jù)處理 應(yīng)用Excel 2010建立處方信息數(shù)據(jù)庫。(1)描述性分析：應(yīng)用Excel 2010，對每味中藥按性、味、歸經(jīng)和功效進行頻數(shù)統(tǒng)計。(2)聚類分析[9]：應(yīng)用SPSS22.0，將使用頻率>15%的藥物作為變量，采用系統(tǒng)聚類法進行R型聚類，距離測量選擇歐氏距離平方。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 納入肝癌患者69例共就診295次，中藥142味，用藥頻次共4926次。

2.2 藥物功效分類情況 見表1。142味藥物按功效可分為17類，前5類藥物依次補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥、理氣藥、利水滲濕藥，累計頻率66.54 %。

2.3 藥物性、味情況 見表2。藥性主要是寒、溫、平；藥味主要以甘、苦、辛味為主。

2.4 藥物歸經(jīng)情況 見表3。以入肝經(jīng)的藥物為主，其次為歸胃、肺和脾經(jīng)，頻率依次為20.76 %、16.08 %、15.79 %，14.91 %，累計頻率已達67.54 %，此外，有入腎(11.11%)、心(8.48%)、大腸(4.68%)、膀胱(3.51%)、膽(2.92%)、小腸(1.17%)、三焦(0.29%)、心包(0.29%)各經(jīng)。

2.5 常用藥物使用情況 142味中藥使用頻率>15%的藥物共有31味，見表4。結(jié)合功效來分，在這142味中藥中補虛藥出現(xiàn)最多，其余依次為清熱藥、活血化瘀藥、理氣藥、利水滲濕藥、平肝息風(fēng)藥、止咳化痰平喘藥、消食藥等。

2.6 常用藥物系統(tǒng)聚類分析 本研究選擇組間聯(lián)接法，距離測量選擇歐氏距離平方，輸出樹形圖格式，結(jié)合臨床進行用藥分類，并對其進行分析和總結(jié)。將用藥頻率>15%的31味常用藥物進行系統(tǒng)聚類分析，得出聚類樹狀圖(圖1)，并得到以下5個聚類組：Ⅰ類：枳殼、厚樸、甘草、白術(shù)、海螵蛸、預(yù)知子、莪術(shù)、黃芪為補氣行氣類藥物；Ⅱ類：薏苡仁、麥芽、茯苓、姜半夏、砂仁為健脾益胃類藥物；Ⅲ類：蛇舌草、合歡皮、牡蠣、枸杞子、蒲公英、牡丹皮、姜黃、雞骨草、北沙參為清熱散結(jié)類藥物；Ⅳ類：蜈蚣、土鱉蟲、赤芍、郁金、生半夏為活血通絡(luò)類藥物；Ⅴ類：紫蘇葉、赭石、稻谷芽、虎杖為理氣和胃類藥物。

聚類分析結(jié)果示：Ⅰ類和Ⅱ類都是益氣健脾的藥物為主，配合枳殼、厚樸、預(yù)知子、莪術(shù)等行氣疏肝以補而不滯，亦配合有麥芽、法半夏、砂仁等益胃消食之品，也配合有茯苓、薏苡仁以利水消腫；Ⅲ類藥物為清熱解毒和軟堅散結(jié)之品，亦配合有北沙參、枸杞子等養(yǎng)陰補腎之品，也有雞骨草清熱利濕之品；Ⅳ類藥物為活血化瘀通絡(luò)之品，配有生半夏攻毒散結(jié)之品；Ⅴ類藥物則為理氣和胃之品，亦配有虎杖利濕退黃，清熱解毒。

表1 名中醫(yī)治療原發(fā)性肝癌中藥功效分類情況

表2 名中醫(yī)治療原發(fā)性肝癌藥性、藥味情況

表3 名中醫(yī)治療原發(fā)性肝癌中藥歸經(jīng)情況

圖1 王昌俊教授治療原發(fā)性肝癌常用藥物聚類分析

表4 名中醫(yī)治療原發(fā)性肝癌常用藥物情況(頻率>15%)

3 王昌俊教授辨治肝癌用藥特點分析

3.1 以調(diào)理氣機中藥為主 原發(fā)性肝癌患者臨床癥狀多見肢困乏力，脘腹脹滿，食欲減退，惡心嘔吐，腹瀉便溏，舌苔厚膩，脈濡等脾虛正虧之象。如《雜病源流犀燭》曰“脾胃虛弱，氣血兩衰，四時有感，皆能成積”。另一方面肝癌患者又多見脅下痞塊，肝區(qū)疼痛，甚則黃疸、腹水、發(fā)熱、吐血、黑便，舌質(zhì)瘀暗，或有瘀斑瘀點，脈弦等氣、血、濕、熱、毒遏郁體內(nèi)，壅滯不通等“肝郁”邪實之征?！兜は姆ā吩弧皻庋獩_和百病不生，一有怫郁，諸病生焉，故人身諸病多生于郁”?！蹲d寮集驗方》曰“蓋五積者，因怒憂思，七情之氣，以傷五臟，遇傳克不行而成病也”?？梢?，肝氣郁結(jié)在肝癌的形成發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用。此外，肝主疏泄，喜調(diào)達而惡抑郁，為氣機之樞，對氣機的通調(diào)、暢達、升發(fā)及情志調(diào)暢具有極重要的調(diào)節(jié)作用，肝疏泄功能正常，人體內(nèi)部的臟腑、器官、組織、氣血的生理功能才能處于正常狀態(tài)，如周學(xué)敏《讀書筆記》謂“凡臟腑十二經(jīng)之氣化，皆必藉肝膽之氣以鼓舞之，始能調(diào)暢而不病”。

從本研究的藥物功效分類頻數(shù)分析結(jié)果(表1)顯示，王昌俊教授治療原發(fā)性肝癌的142味中藥以補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥、理氣藥和利水滲濕藥居臨床用藥前5位，與臨床常見的原發(fā)性肝癌中醫(yī)分型肝郁脾虛、氣滯血瘀、肝氣郁結(jié)、濕熱毒蘊、肝腎陰虛等證型[10]基本相符，但各證型之間不是孤立不變的，而是相互影響相互轉(zhuǎn)化的，同一病人在整個病程中以上各型都可能出現(xiàn)，但無論證型如何變化，王昌俊教授認為脾虛“肝郁”始終存在，貫竄于整個病程之中，或以脾虛為主，或以“肝郁”為重，“肝郁”之中又有血瘀、氣滯、熱毒、濕阻之輕重緩急的不同，脾虛“肝郁”互為影響。一般而言，早中期以“肝郁”為重，中晚期以脾虛為甚。又因脾主運化，肝主疏泄，脾胃健運，肝氣調(diào)達，則臟腑經(jīng)絡(luò)調(diào)暢，陰陽氣血平衡；脾胃虧虛，健運無權(quán)，則濕邪內(nèi)生，阻礙氣機，肝郁日久，疏泄失職，則氣機不利，氣行不暢，血運無力，瘀血由生，氣滯、血瘀、濕阻壅遏日久，化熱生毒，終成“肝積”；“肝積”既成，阻礙氣機，肝主失職，又加重脾虛。故治療上，王昌俊教授以調(diào)理氣機的補氣行氣類中藥為主[3]。

常用藥物頻率分析結(jié)果(表4)顯示：使用頻率前十的中藥分別為具有補氣健脾功效：甘草、白術(shù)、黃芪，具有行氣功效的：厚樸、莪術(shù)、郁金、預(yù)知子，具有益胃養(yǎng)陰功效的：北沙參、海螵蛸，以及具有清熱解毒功效的蛇舌草、赤芍、蒲公英等?？梢娡醪〗淌谂R證辨治遣藥時以白術(shù)、黃芪、厚樸、莪術(shù)、郁金、預(yù)知子等調(diào)理氣機的中藥為主，兼以益胃養(yǎng)陰、清熱解毒之品。

《類經(jīng)》云：“藥以治病，因毒為能，所謂毒者，以氣味之有偏也[11]”?？梢娝幬镄晕兜闹匾浴Ｓ伤幬镄?、味分析結(jié)果(表2)顯示，142味藥物的性味以寒、溫、平性和甘、苦、辛味為主。藥性頻率最多的為寒性藥物、溫性藥物，占藥性比例均為24.65%，次之為平性藥物，占藥性比例23.94%，寒性、溫性、平性藥物頻率相當，可見王昌俊教授辨治肝癌用藥注重寒熱平調(diào)；藥味頻率最多的為甘味，占藥味比例的28.96 %；其次為苦、辛味，分別占藥味比例的24.89 %、23.08 %。甘味藥能補、能和、能緩，與王昌俊教授常用的白術(shù)、茯苓、太子參、山藥、杜仲、枸杞子等補虛藥多一致，以益氣健脾、滋補肝腎；苦味藥能泄、能燥、能堅，與王昌俊教授常用的蛇舌草、蒲公英、雞骨草、虎杖等清熱藥多一致，以清熱利濕、疏泄肝膽；辛溫藥能散、能行，與王昌俊教授常用的厚樸、枳殼、莪術(shù)、郁金、姜黃等行氣藥多一致，以疏肝行氣、活血化瘀；同時苦、辛味藥的配伍運用亦可使甘味藥補而不滯，王昌俊教授取其健脾益胃防滯膩之意，起到既可益氣健脾扶正，又可化濕利尿消腫以祛除病邪之效。藥物性、味選藥既體現(xiàn)王昌俊教授認為脾虛“肝郁”始終貫竄于整個病程辨證思想，又體現(xiàn)其辨治肝癌以調(diào)理氣機中藥為主特色。

聚類分析結(jié)果中(圖1)的Ⅰ類、Ⅱ類藥物多以益氣健脾、行氣疏肝為主的中藥，體現(xiàn)王昌俊教授辨治肝癌以調(diào)理氣機為主的特色，如對于肝氣郁結(jié)氣機不暢者，王昌俊教授常用配厚樸、枳殼、郁金、木香等行氣藥以調(diào)理氣機、舒肝解郁。對于脾虛者，常用白術(shù)、黃芪、甘草等補益藥，其中，黃芪能補氣升陽、益衛(wèi)固表、利水消腫、托毒生肌，常治肺脾氣虛諸癥。白術(shù)，健脾益氣第一藥，“脾虛不健，術(shù)能補之”，故王昌俊教授常以芪術(shù)相配調(diào)理氣機，既能取補氣健脾之佳效，又能取白術(shù)健脾祛濕令水濕下行之功，同時還避免黃芪補氣壅塞之弊。

此外，王昌俊教授組方遣藥時利水滲濕藥使用也較多。一方面，肝主疏泄，調(diào)暢氣機，使三焦水道通利。肝癌患者多肝膽失疏，氣機逆亂，三焦水道失利，水液運化失常，水濕內(nèi)停，發(fā)為臌脹、痰飲；水濕泛溢肌膚，發(fā)為黃疸等各種病癥。故臨證多用利水滲濕藥以疏利水道、宣暢肝膽。另一方面，脾居中焦，主運化，為全身氣機升降、水液運化之關(guān)。而肝癌患者多脾虛肝郁，運化失司，故組方遣藥時，王昌俊教授酌情加利水滲濕類中藥利水行濕以健脾，調(diào)理氣機。

3.2 注重健脾益胃中藥的運用 肝癌患者發(fā)現(xiàn)之初多為中晚期，加之西醫(yī)手術(shù)耗氣傷血，化療傷脾敗胃，因而臨床多見正虛邪實之證，虛以脾胃虛常見，實以痰濕毒瘀結(jié)于肝膽為著。肝癌雖病位在肝，但與脾胃有著密切關(guān)系。仲景早在《金匱要略》中就說過，“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。肝與脾在生理上息息相關(guān)，病理上相互影響。肝的疏泄功能，有助于脾胃的升降，而脾胃之氣的健運又是肝臟發(fā)揮正常生理功能的前提。通過健脾益胃以榮后天之本，扶正以抗邪。脾胃生化氣血以榮肝，而肝之余氣所化之膽汁又促進脾胃對水谷的納化。脾胃為后天之本，氣血生化之源。胃主受納，脾主運化，無論是藥物，還是飲食物主要經(jīng)胃的受納腐熟方可為脾所運化，吸收發(fā)揮功效。古訓(xùn)云：“胃氣一敗，百藥難治”，《沈氏尊生書·塞·積聚瘕痃癖痞》曰“積之既成，又當調(diào)營養(yǎng)胃，扶胃健脾，使之氣旺而間進祛病之劑，從容調(diào)理，俾其自化，夫然后病去人亦不傷”。因此，王昌俊教授注重“健脾益胃”。在具體運用健脾益胃類中藥時，又重在一個“健”字，以開胃消導(dǎo)中藥為先。由常用藥物頻率分析表(表4)可見王昌俊教授常用麥芽、稻谷芽、雞內(nèi)金等消食藥，因脾之健在于“運”，故王昌俊教授常用黃芪、白術(shù)、厚樸、預(yù)知子、枳殼等補氣行氣類中藥，使組方補脾不忘理氣、健脾益胃與調(diào)理氣機相結(jié)合。由藥物功效分類頻數(shù)分析表(表1)顯示，使用累積頻數(shù)最高的是補虛藥，共1099 頻次，而補虛藥多以健脾益胃之品，恰體現(xiàn)王昌俊教授組方遣藥時注重健脾益胃類中藥的運用。古語云“存得一分津液，便有一分生機”，健脾益胃宜分陰陽，肝癌晚期，病情深重，時見肝胃陰虛之癥，故王昌俊教授在氣虛的基礎(chǔ)上常用北沙參、黨參、麥冬等補氣益胃養(yǎng)陰之品。由藥物歸經(jīng)分類(表3)結(jié)果顯示，王昌俊教授辨證肝癌以入肝、胃、肺和脾經(jīng)的中藥居多，既取其“肝脾同治”之意，亦體現(xiàn)王昌俊教授重視健脾益胃中藥的運用。

3.3 活血化瘀藥的辨證使用 活血化瘀治療腫瘤，祖國醫(yī)學(xué)文獻中有大量記載，正確的應(yīng)用活血化瘀藥有助于上述癥狀的消除和結(jié)塊消散，提高臨床療效。但近年來有報道，某些肝癌患者經(jīng)活血化瘀藥治療非但未達到預(yù)期治療效果，反而加速了死亡。有研究認為活血化瘀有可能通過影響凝血機制導(dǎo)致肝破裂或食道胃底靜脈破裂，繼發(fā)大出血而使預(yù)后不良；亦有活血化瘀有增加腫瘤轉(zhuǎn)移性之爭論。因此對活血化瘀藥的應(yīng)用應(yīng)持謹慎態(tài)度，王昌俊教授根據(jù)病人的具體情況具體分析。肝癌病人肝功能障礙及伴有肝硬化者，某些凝血因子減少，門靜脈高壓，導(dǎo)致其易發(fā)生出血傾向，尤其是巨塊型肝癌。瘤體大往往有大量壞死，這類病人用活血化瘀藥有潛在危險性，確當慎用；對于肝功能在正常范圍內(nèi)，肝硬化不明顯，或瘤體小而散在，瘀血癥狀顯著，化瘀仍不失為有效、穩(wěn)妥的方法?！坝惺亲C便用是藥”，“有故無隕，亦無隕”也。王昌俊教授常用的莪術(shù)、郁金、土鱉蟲、桃仁以活血化瘀，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其具有很好的抗癌作用，其提取物能抑制多種腫瘤細胞增殖，且可誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，對肝腎無損害，也無骨髓抑制等副作用。

王昌俊教授認為活血化瘀重在一個“化”字，根本目的在于化“瘀”而消瘤，因此必須根據(jù)辨證，密切配合他法使用。痰瘀裹結(jié)者，常配浙貝母、守宮(鹽蛇)、煅瓦楞子等軟堅散結(jié)藥，冀痰消瘀化，瘤塊漸消。氣虛明顯，加黃芪、以提高機體免疫力；若熱毒深重，選加白花蛇舌草、赤芍；濕熱并重，加雞骨草、土茯苓、生薏苡仁配合運用使熱清濕散，血流通暢，瘀血得去，癌腫消散。若患者血小板低下，有牙齦出血、鼻衄等出血傾向時當慎用化瘀藥。應(yīng)活血補血，常用赤芍、牡丹皮、三七粉、丹參，且密切監(jiān)測凝血功能及關(guān)注有無出血。

3.4 辨證用藥與辨病用藥 王昌俊教授強調(diào)惡性腫瘤的治療要以辨證論治為核心，辨證與辨病相結(jié)合。根據(jù)肝癌中醫(yī)證型的不同，王昌俊教授在藥物的選擇上，辨證施治。如對于肝郁脾虛證型，王昌俊教授常用黃芪、白術(shù)、茯苓等益氣健脾類中藥配合厚樸、枳殼、預(yù)知子、佛手等行氣疏肝類中藥；并配以麥芽、稻谷芽、雞內(nèi)金、砂仁等消食開胃類中藥顧護脾胃。對于肝癌氣滯血瘀型，常用莪術(shù)、郁金、姜黃、蜈蚣、土鱉蟲等理氣活血化瘀類中藥。王昌俊教授重視蟲類藥的運用，蜈蚣、土鱉蟲等蟲類藥，為靈動之物，能通絡(luò)散結(jié)，助癌腫消散，但蜈蚣等蟲類藥容易礙胃傷胃，故組方中王昌俊教授又常用海螵蛸、砂仁等顧護脾胃。對于肝腎陰虧型則常用肉蓯蓉、續(xù)斷、墨旱蓮、菟絲子、桑椹等滋補肝腎類中藥。因嶺南地區(qū)氣候濕熱為主，患者多為濕熱體質(zhì)，對于濕熱毒蘊型，王昌俊教授常用蛇舌草、雞骨草、虎杖、茵陳等清熱解毒、利濕退黃類中藥。

王昌俊教授在準確辨證的前提下，還依據(jù)每位患者的具體病情隨證加減。腹脹者加厚樸、枳殼、預(yù)知子等行氣消脹之品；腹水者加茯苓、茯苓皮、豬苓、大腹皮、澤瀉、車前子等利水消腫之品；化療后出現(xiàn)納差、惡心、嘔吐呃逆癥者，加赭石、柿蒂等以降逆止嘔；血虛者則加阿膠、熟地黃等補血養(yǎng)血之品。

此外，王昌俊教授在辨證用藥的基礎(chǔ)上，還根據(jù)原發(fā)性肝癌病理特點有針對性地選擇“抗癌”藥，如常用的補益藥黃芪、清熱解毒藥白花蛇舌草、活血化瘀藥莪術(shù)、化痰藥半夏以及蟲類藥蜈蚣，相關(guān)臨床和基礎(chǔ)實驗研究均已證實這些抗癌藥的“抗癌”價值。如黃芪提取物中黃芪多糖通過下調(diào)Wnt/β-catenin信號通路，抑制基因表達，從而促進肝癌HepG2細胞凋亡[12]；黃芪甲苷則通過影響血管生成、抑制轉(zhuǎn)移相關(guān)基因和水通道蛋白的表達，從而抑制H22腹水瘤肝癌[13]；白花蛇舌草的總黃酮提取物通過顯著抑制肝癌MHCC97-H細胞的增殖起到了明顯的抗癌效果[14]；莪術(shù)提取物莪術(shù)油則通過顯著抑制小鼠肝癌HepA細胞DNA合成，起到明顯的抗癌作用[15]；相關(guān)的動物模型和細胞模型實驗證明半夏提取物/有效部位對肝癌HepG2 細胞、Bel-7402 細胞具有顯著的抑制作用[16、17]。蜈蚣在肝癌臨床治療上已被廣泛應(yīng)用，其提取液具有抑制肝癌Bel-7404細胞的增殖和誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡或直接殺死胞作用[18，19]；蜈蚣多糖則在一定濃度范圍內(nèi)具有抑制肝癌 HepG2 細胞增殖作用[20]。

綜上，王昌俊教授治療原發(fā)性癌用藥規(guī)律以調(diào)理氣機的中藥為主，注重健脾益胃中藥的運用，辨證用藥與辨病用藥相結(jié)合，輔以清熱散結(jié)、活血化瘀的中藥，達到顯著的臨床療效。