何雙，馮晴，張亞娟，張力強(qiáng)，文明*

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是男性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，近年來國內(nèi)前列腺癌的發(fā)病率逐漸增高[1]。前列腺癌的診斷方式包括直腸指檢、血清前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)的測(cè)量，明確的診斷基于病理活檢。影像學(xué)檢查屬于無創(chuàng)檢查，合理運(yùn)用影像學(xué)檢查可以避免患者不必要的創(chuàng)傷[2]。多參數(shù)磁共振成像(multiparametric magnetic resonance imaging，mp-MRI)是目前診斷PCa的常用影像學(xué)方法，多序列聯(lián)合可提供前列腺形態(tài)、代謝以及組織血供情況[3]。超聲彈性成像(ultrasound elastography，UE)通過對(duì)不同組織間的硬度差別進(jìn)行成像，對(duì)腫瘤良惡性的鑒別具有一定的意義，在臨床工作中多應(yīng)用于甲狀腺、前列腺、肝臟等臟器病變的檢查。本研究運(yùn)用Meta分析比較mp-MRI和超聲彈性成像對(duì)前列腺癌的診斷價(jià)值，為臨床醫(yī)師的決策提供循證學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、EMBASE、OVID、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，搜集mp-MRI和UE對(duì)前列腺癌的診斷性試驗(yàn)。檢索時(shí)間為2013年1月至2018年9月，語種限中英文。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方式，并對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索。英文檢索詞：Prostatic Neoplasm、Prostatic Cancer、Cancer of Prostate、Multiparametric MRI、multiparametric magnetic resonance imaging、Magnetic resonance imaging、mp-MRI、MR、MRI、sonoelastography、ultrasonic elastography、elastography。中文檢索詞：多參數(shù)MRI、多參數(shù)磁共振成像、超聲彈性成像、彈性成像、前列腺癌、前列腺腫瘤、前列腺病變。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)關(guān)于mp-MRI和/或超聲彈性成像評(píng)價(jià)前列腺癌的診斷性試驗(yàn)的中英文文獻(xiàn)；(2)以術(shù)后病理活檢為金標(biāo)準(zhǔn)；(3)可直接或間接獲得原始數(shù)據(jù)：真陽性數(shù)(true positive，TP)、假陽性數(shù)(false positive，F(xiàn)P)、假陰性數(shù)(false negative，F(xiàn)N)和真陰性數(shù)(true negative，TN)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象＜10 例；(2)未經(jīng)過病理確診；(3)文獻(xiàn)重復(fù)發(fā)表、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、信件類文獻(xiàn)；(4)無法獲取四格表數(shù)據(jù)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由2名研究者獨(dú)立提取數(shù)據(jù)后交叉核對(duì)，如有爭(zhēng)議，由第三方協(xié)商判斷。文獻(xiàn)初篩時(shí)首先閱讀文題及摘要，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后進(jìn)入復(fù)篩，閱讀全文選取納入文獻(xiàn)。提取資料內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、地區(qū)、研究方法、四格表數(shù)據(jù)(TP、FP、FN、TN)、樣本量、患者平均年齡、年齡范圍及PSA水平。若四格表數(shù)據(jù)不完整，與原作者聯(lián)系，盡量獲取完整資料，若仍無法獲取則排除研究。

1.4 納入研究風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)

由2名研究者按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的QUADAS-2工具評(píng)價(jià)診斷性文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚[4]，如有爭(zhēng)議，由第三方協(xié)商判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Stata12.0和Meta-DiSc1.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Deeks對(duì)稱性及定量分析檢測(cè)發(fā)表偏倚。采用Spearman相關(guān)分析檢驗(yàn)有無閾值效應(yīng)，若P＜0.05，提示存在閾值效應(yīng),反之提示無閾值效應(yīng)。通過檢驗(yàn)是否存在非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，按照可能產(chǎn)生異質(zhì)性的因素進(jìn)行Meta回歸或亞組分析。分別計(jì)算兩種檢查方法的敏感度(Senpool)、特異度(Spepool)、陽性似然比(+LRpool)、陰性似然比(-LRpool)及診斷比值比(DORpool)，通過繪制兩研究組受試者工作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲線計(jì)算曲線下面積(area under curve，AUC)，并直觀比較兩者診斷效能差異是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

經(jīng)逐層篩選(圖1)，最終納入25個(gè)研究[5-29]，共計(jì)4886例患者。13個(gè)研究報(bào)道了mp-MRI診斷前列腺癌的檢查結(jié)果，14個(gè)研究報(bào)道了超聲彈性成像診斷前列腺癌的檢查結(jié)果，其中2個(gè)研究同時(shí)報(bào)道了兩種檢查方法對(duì)前列腺癌的檢查結(jié)果。將所有納入研究分為mp-MRI研究組及UE研究組。納入研究的患者基本特征見表1。納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)見圖2。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 閾值效應(yīng)及發(fā)表偏倚分析

分別對(duì)兩研究組行閾值效應(yīng)分析：mp-MRI：P=0.929；超聲彈性成像：P=0.493，提示均不存在閾值效應(yīng)。Deeks漏斗圖用以檢測(cè)發(fā)表偏倚，兩組回歸線(圖3)大致與DOR軸垂直，且回歸線兩側(cè)的紅點(diǎn)分布較對(duì)稱，定量分析得出P值分別為0.820、0.898，提示均不存在發(fā)表偏倚。

2.2.2 異質(zhì)性檢驗(yàn)

對(duì)兩組研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，mp-MRI在敏感度和特異度方面的I2值分別為84.28%、95.11%；超聲彈性成像在敏感度和特異度方面的I2值分別為66.24%、81.92%，兩者均存在明顯異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型行合并分析。

表1 納入文獻(xiàn)原始數(shù)據(jù)匯總Tab. 1 The basic characteristics of the included studies

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig. 1 Study flow diagram.

表2 mp-MRI研究組及超聲彈性成像研究組Meta回歸結(jié)果Tab. 2 Meta regression result of mp-MRI group and UE group

2.2.3 敏感性分析

逐一剔除單個(gè)研究進(jìn)行敏感性分析，重新進(jìn)行Meta分析的結(jié)果與未排除該結(jié)果研究的結(jié)果進(jìn)行比較。結(jié)果顯示合并敏感度、特異度變化不大，說明合并結(jié)果較穩(wěn)健，可信度較高，但由于異質(zhì)性原因并非來自單個(gè)研究，故對(duì)納入研究進(jìn)一步行Meta回歸及亞組分析，探究研究間異質(zhì)性來源。

2.2.4 Meta回歸

結(jié)合納入文獻(xiàn)相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，將“研究方法”(前瞻性/回顧性)、“樣本量”(＜100/≥100)、“發(fā)表年份”(2013-2015年/2016-2018年)、“地區(qū)”(中國/國外)作為異質(zhì)性來源的可能因素，行Meta回歸分析得出，研究方法(P=0.0245)可能為UE研究組異質(zhì)性來源因素，mp-MRI研究組Meta回歸分析各因素P值均大于0.05。Meta回歸結(jié)果見表2。

2.2.5 Meta分析合并結(jié)果

運(yùn)用stata軟件繪制森林圖(圖4、5)及匯總受試者工作特征(summary receiver operating characteristic，SROC)曲線圖(圖6)，合并結(jié)果顯示，mp-MRI診斷前列腺癌的Senpool=0.84[95%CI(0.77，0.89)]、Spepool= 0.76[95%CI(0.67，0.83)]、+LRpool=3.52[95%CI(2.49，4.96)]、-LRpool=0.21[95%CI(0.14，0.32)]、DORpool=16.77[95%CI(8.78，32.01)]；超聲彈性成像診斷前列腺癌的Senpool=0.84[95%CI(0.79，0.88)]、Spepool=0.72[95%CI(0.63，0.79)]、+LRpool=3.00 [95%CI(2.26，3.87)]、-LRpool=0.22[95%CI(0.17，0.30]、DORpool=13.22[95%CI(8.40，20.79)]。mp-MRI與超聲彈性成像診斷前列腺癌的ROC曲線下面積分別為0.87[95%CI(0.84，0.90)]和0.86[95%CI(0.83，0.89)]。

圖2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)Fig. 2 Overall risk bias assessment of the included studies.

3 討論

3.1 mp-MRI及超聲彈性成像診斷PCa的特點(diǎn)

隨著前列腺癌的發(fā)病率逐年上升，并呈明顯年輕化的趨勢(shì)[30]，早期發(fā)現(xiàn)并準(zhǔn)確診斷PCa至關(guān)重要。目前mp-MRI及超聲彈性成像是診斷PCa的常用影像學(xué)檢查方法，兩者各有優(yōu)勢(shì)。Junker等[31]報(bào)道超聲彈性成像對(duì)前列腺外周區(qū)病灶具有良好的敏感度，mp-MRI則對(duì)中央移行區(qū)病灶的檢出更有優(yōu)勢(shì)，原因在于隨著病灶與探頭距離的增大，超聲探頭無法施加更大的壓力，導(dǎo)致彈性失真。近年國內(nèi)外一系列研究報(bào)道了mp-MRI與超聲彈性成像對(duì)PCa的診斷價(jià)值，大部分研究結(jié)果提示較高的準(zhǔn)確度和特異度，目前尚無相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)兩種檢查方法結(jié)果進(jìn)行合并比較。Meta分析通過對(duì)相似的研究結(jié)果進(jìn)行定量合成，有效增加樣本量，減少隨機(jī)誤差，提高檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)效能。本研究則利用Meta分析對(duì)mp-MRI和超聲彈性成像對(duì)PCa的診斷效能進(jìn)行評(píng)價(jià)與比較。

MRI具有軟組織分辨率高、無電離輻射、多平面成像的優(yōu)點(diǎn)，mp-MRI以T2WI、擴(kuò)散加權(quán)成像及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)(dynamic contrast enhancement，DCE)為核心序列，多序列互相補(bǔ)充，不僅可以清楚地顯示病灶，并可提供PCa 的浸潤(rùn)范圍及是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等信息，對(duì)PCa的早期診斷和臨床分期均有較大的價(jià)值。惡性腫瘤組織因具有較高的細(xì)胞和血管密度，因此其組織與良性病變及正常組織硬度存在差異，早期癌變?cè)诮馄式Y(jié)構(gòu)發(fā)生變化之前其硬度已有改變，超聲彈性成像通過對(duì)檢測(cè)組織施加一定壓力，使其產(chǎn)生形變，并通過其與周圍組織間的硬度差別進(jìn)行診斷，對(duì)早期識(shí)別PCa具有一定的意義。

3.2 本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析

由于影像診斷具有一定的主觀性，故本研究對(duì)兩研究組進(jìn)行閾值效應(yīng)分析，結(jié)果提示不存在閾值效應(yīng)。Deeks漏斗圖定性分析結(jié)合定量分析提示兩研究組無明顯發(fā)表偏倚。經(jīng)過Meta分析合并，mp-MRI研究組 Senpool=0.84 [95%CI(0.77，0.89)]、Spepool=0.76[95%CI(0.67，0.83)]；UE研究組：Senpool=0.84 [95%CI(0.79，0.88)]、Spepool= 0.72[95%CI(0.63，0.79)]。兩組結(jié)果均具有較高敏感度及中等特異度。異質(zhì)性分析結(jié)果表明，兩研究組各研究間均存在較高異質(zhì)性，且為非閾值效應(yīng)來源，通過Meta回歸分析，研究方法可能是造成UE研究組異質(zhì)性的主要來源。但mp-MRI研究組通過數(shù)據(jù)分析暫未找出異質(zhì)性來源，分析其異質(zhì)性來源可能是本研究未完整納入?yún)?shù)，如PSA水平、前列腺體積及病灶區(qū)域等。

計(jì)算mp-MRI與超聲彈性成像診斷PCa的ROC曲線下面積分別為0.87和0.86，說明兩種檢查方法均對(duì)前列腺癌具有較高診斷效能。通過繪制ROC直觀比較，圖6顯示了兩種診斷方法靈敏度和特異度雙變量綜合估計(jì)值均值及各自的95%置信區(qū)間，兩置信區(qū)間橢圓形部分區(qū)域重疊，提示兩者的診斷效能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與吳猛等[18]研究結(jié)果一致。

本研究具有一定局限性：(1)未能獲取未發(fā)表文獻(xiàn)，無法排除潛在發(fā)表偏倚；(2)因語種局限，本研究只納入中文及英文文獻(xiàn)，存在語種偏倚；(3)納入研究具有較高的異質(zhì)性，通過Meta回歸提示異質(zhì)性可能來源于研究方法的差異，但PSA水平及前列腺體積等也可能是異質(zhì)性來源，因相關(guān)臨床數(shù)據(jù)不完整，故未進(jìn)一步行更具體的分析，需要在以后的研究中進(jìn)行擴(kuò)展。

總之，本研究通過Meta分析比較得出，mp-MRI和超聲彈性成像對(duì)前列腺癌的診斷價(jià)值均較高，兩者優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，可作為前列腺癌的主要診斷方法，為臨床診斷與治療提供重要的依據(jù)。

利益沖突：無。