李麗香， 張任攀， 張靜蓉， 陳四文

哮喘是兒童常見的一種慢性呼吸道疾病，臨床上以反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽、呼吸困難和胸悶為主要癥狀，其主要特征為氣道變態(tài)炎癥、氣道高反應(yīng)性以及氣道反應(yīng)性阻塞[1]。據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告中指出，哮喘已成為兒童主要致殘性疾病之一[2]，我國兒童哮喘患病率為2.11%，其中3～6歲患病率最高[3]，嚴(yán)重影響了患兒的生活、學(xué)習(xí)和生長發(fā)育，并給家庭和社會(huì)帶來沉重的心理負(fù)擔(dān)和巨大的經(jīng)濟(jì)損失[4-5]。根據(jù)全球哮喘防治創(chuàng)議方案，哮喘的控制采用階梯式的治療進(jìn)行管理，哮喘緩解期的患兒以防止癥狀加重和預(yù)防復(fù)發(fā)為主[6]。目前小兒哮喘的治療以抗炎治療為主，通過吸入性糖皮質(zhì)激素達(dá)到緩解癥狀的目的，但需要長期用藥，停藥后復(fù)發(fā)率高，未針對病因進(jìn)行治療[7-8]。大量研究表明，中醫(yī)藥能有效緩解哮喘患兒的癥狀，減少發(fā)作次數(shù)，增強(qiáng)兒童的免疫力，從而有效預(yù)防哮喘的復(fù)發(fā)[9-11]。

“培土生金”是治療兒童哮喘緩解期的重要治則，根據(jù)五行相生理論，通過調(diào)理脾胃以補(bǔ)益肺氣，從而達(dá)到治療疾病的作用。目前運(yùn)用培土生金法治療兒童哮喘緩解期的相關(guān)研究越來越多，并取得良好成效。但大多樣本量偏小，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。本研究旨在整合分析相關(guān)的文獻(xiàn)資料，運(yùn)用Meta分析的方法評價(jià)培土生金法治療兒童哮喘緩解期的療效，為臨床實(shí)踐尋求循證學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索CNKI、Wanfang、CMB、PubMed、Cochrane數(shù)據(jù)庫有關(guān)培土生金法治療兒童哮喘緩解期的隨機(jī)對照試驗(yàn)。檢索時(shí)限為建庫至2019年1月1日。中文檢索詞：培土生金、補(bǔ)脾益肺、健脾益肺、健脾補(bǔ)肺、健脾潤肺、哮喘、兒童、小兒、中藥、草藥、中成藥、中草藥；英文檢索詞：child、children、asthma、Asthmas、Bronchial Asthma、Asthma,Bronchial、traditional Chinese medicine、Chinese medicine、Chinese materia medica、Chinese herbal medicine、Chinese medicinal herbs等。同時(shí)追溯相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，檢索策略采用主題詞結(jié)合自由詞的方式。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對象：≤18歲哮喘緩解期兒童；(2)診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[12]，中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《小兒哮喘中醫(yī)診療指南》[13]中肺脾氣虛證，主要表現(xiàn)為氣短自汗，咳嗽無力，神疲懶言，形瘦納呆，面白少華，大便溏瀉，舌淡苔薄白，脈細(xì)軟等；(3)研究方法：臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，僅限中英文；(4)干預(yù)措施：治療組以培土生金方藥為主，對照組以西藥治療為主；(5)結(jié)局指標(biāo)：至少包括以下指標(biāo)之一：總有效率、哮喘發(fā)作次數(shù)、中醫(yī)證候積分、肺功能[最大呼氣流速峰值(peak expiratory flow，PEF)和第1秒最大呼氣量(forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1)]、生化指標(biāo)[血清免疫球蛋白(IgG、IgA)和嗜酸性粒細(xì)胞(Eosinophil，EOS)]。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)非臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)和觀察性研究；(2)數(shù)據(jù)資料不全或數(shù)據(jù)有問題的研究；(3)結(jié)局指標(biāo)不全；(4)僅有摘要。

1.3 數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 由2名評價(jià)員分別獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，閱讀文獻(xiàn)題目及摘要進(jìn)行初步篩選，符合納入標(biāo)準(zhǔn)則進(jìn)一步全文閱讀，最終符合者納入。如遇分歧請第3個(gè)評價(jià)員參與協(xié)商解決。資料提取內(nèi)容：基本資料、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、失訪/退出。質(zhì)量評價(jià)依據(jù)改良Jadad評分量表[14]進(jìn)行納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法參照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊[15]。對每個(gè)研究進(jìn)行異質(zhì)性的卡方檢驗(yàn)(α=0.05)，若P≤0.1或I2>50%，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，則表示異質(zhì)性高，尋找異質(zhì)性來源；當(dāng)I2≤50%，P>0.1，選擇固定效應(yīng)模型，則表示異質(zhì)性低。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度(RR)；計(jì)量資料采用均數(shù)差值(WMD)或者采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)并計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢納入文獻(xiàn)472篇，逐層篩選后，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)總數(shù)21篇[16-36]，共計(jì)1 483例受試者。篩選文獻(xiàn)流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 納入研究的基本特征見表1。

2.3 質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)改良后的Jadad對納入的21篇研究進(jìn)行質(zhì)量評估，其評分及詳細(xì)描述見表2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 共有15個(gè)RCT[16-24,26-27,29,31-33]以總有效率為結(jié)局指標(biāo)，共計(jì)1 063例研究對象。各個(gè)研究間具有異質(zhì)性(P=0.02，I2=49%)；結(jié)果顯示：治療組的總有效率優(yōu)于對照組[RR=1.25，95%CI(1.17,1.32)，P<0.000 01]。見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選及結(jié)果流程圖

2.4.2 哮喘發(fā)作次數(shù) 共有9項(xiàng)研究以哮喘發(fā)作次數(shù)為結(jié)局指標(biāo)[16,18,23-24,27,30,32,34,36]，共計(jì)560例研究對象。各研究間異質(zhì)性偏高(P<0.000 01，I2=77%)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：治療組的哮喘發(fā)作次數(shù)低于對照組[WMD=-0.65，95%CI(-0.83，-0.46)，P<0.000 01]。見圖3。

2.4.3 中醫(yī)證候積分 共有7項(xiàng)[21-23,25,30-31,36]研究采取了“中醫(yī)癥狀積分[37]”對納入的研究進(jìn)行評價(jià)。各研究間存在異質(zhì)性(P=0.007，I2=66%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。研究表明：治療組在改善中醫(yī)證候方面優(yōu)于對照組[SMD=-1.44，95%CI(-1.81，-1.07)，P<0.000 01]。見圖4。

2.4.4 肺功能和生化指標(biāo) 以下研究以肺功能、生化指標(biāo)作為結(jié)局指標(biāo)。各個(gè)結(jié)局指標(biāo)的研究間均存在同質(zhì)性，采取固定效應(yīng)模型。研究結(jié)果表明：治療組在改善肺功能和生化指標(biāo)方面均優(yōu)于對照組。見表3。

表1 納入研究的基本特征

注：T為治療組；C為對照組；①總有效率；②中醫(yī)證候評分；③哮喘發(fā)作次數(shù)；④IgA；⑤IgG；⑥EOS；⑦FEV1；⑧PEF⑨不良反應(yīng)

表2 納入研究的改良Jadad質(zhì)量評分

圖2 兩組總有效率比較

圖3 兩組哮喘發(fā)作次數(shù)比較

圖4 兩組中醫(yī)證候積分比較

表3 肺功能和生化指標(biāo)各條目的Meta分析

2.4.5 安全性評價(jià) 12項(xiàng)[21-25,27-28,30-32,35-36]研究對不良反應(yīng)做出反饋，其中，有10項(xiàng)[21-25,28,30-32,35]研究出現(xiàn)陰性結(jié)果，2項(xiàng)[27,36]研究具體報(bào)道不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，其中治療組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為1.75%(7/399)，對照組組為2.91%(11/378)，不良反應(yīng)以輕度惡心、嘔吐、口干、咽部不適和鼻腔出血為主，由于不良反應(yīng)發(fā)生類型及程度存在差異，故未進(jìn)行Meta分析。經(jīng)χ2檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 發(fā)表偏倚分析 對納入的21項(xiàng)[16-36]研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，以總有效率為指標(biāo)，RR值作為橫坐標(biāo)，SE[log(RR)]值作為縱坐標(biāo)，繪制漏斗圖，顯示圖形不對稱，表明存在一定程度發(fā)表偏倚。見圖5。

圖5 納入研究總有效率漏斗圖分析

3 討論

哮喘的發(fā)病機(jī)制尚未明確，Chauhan等[38]認(rèn)為輔助性T細(xì)胞(Th1/Th2)失衡是哮喘氣道炎癥發(fā)生的主要原因，T、B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在哮喘發(fā)病過程中有重要的調(diào)節(jié)作用。各種原因引發(fā)T、B淋巴細(xì)胞功能紊亂，可引發(fā)致病因素入侵，進(jìn)而引起哮喘的發(fā)作或經(jīng)久不愈[39]。

西醫(yī)學(xué)多偏重在發(fā)作期抗炎和平喘治療，而緩解期以預(yù)防復(fù)發(fā)為主[40]，這正與中醫(yī)學(xué)提倡的“發(fā)時(shí)治標(biāo)，平時(shí)治本”的基本治療原則相吻合。哮喘在中醫(yī)屬“哮病”范疇，病位在肺，“夙根”是其關(guān)鍵病理產(chǎn)物，哮喘緩解期的中醫(yī)病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，肺脾氣虛為哮喘緩解期最常見證型[41]。《葉天士醫(yī)案大全》提到“咳嗽久非客癥，治脾胃者，土旺以生金”指出健脾補(bǔ)肺是治療關(guān)鍵。培土生金法是根據(jù)五行相生理論，用補(bǔ)益脾氣的方藥補(bǔ)益肺氣的方法。脾為母屬土，肺為子屬金，脾為后天之本,運(yùn)化水液。若肺虛導(dǎo)致脾虛,即所謂“子盜母氣”,肺不能布散津液，脾不能疏化水精，而致凝聚成“夙根”；脾氣旺，肺臟得養(yǎng)，肺無痰貯，咳喘自平[42]。小兒肺臟嬌嫩，脾常不足，采用健脾益氣、補(bǔ)肺固表等以扶正固本截痰，增強(qiáng)機(jī)體適應(yīng)性和抗病能力，來延長緩解期、預(yù)防哮喘的復(fù)發(fā)。故臨床中常采用培土生金法治療小兒哮喘緩解期。

由本次Meta分析結(jié)果可見：培土生金方藥治療肺脾氣虛證兒童哮喘緩解期療效明顯優(yōu)于單純西藥治療。培土生金方藥可提高血清IgG、IgA水平，使患兒機(jī)體免疫能力提高，抗病功能恢復(fù)正常狀態(tài)，《內(nèi)經(jīng)》中提出“正氣存內(nèi)，邪不可干”，說明正氣在疾病的發(fā)生過程中起著主導(dǎo)作用，決定著疾病的發(fā)生與否。所以此法不僅能夠提高患者抗病能力，還能減輕哮喘發(fā)作癥狀，從而減少復(fù)發(fā)。肺功能是評估哮喘病情嚴(yán)重程度和控制水平的重要依據(jù)之一[43]。培土生金方藥在提高FEV1、PEF水平，和降低外周血EOS水平具有一致性，提示哮喘發(fā)病中FEV1、PEF和EOS水平有一定相關(guān)性[44]，培土生金方藥可能通過抑制氣道慢性炎癥，改善氣道阻塞起作用，與增強(qiáng)肺氣的作用相關(guān)。這表明培土生金法治療肺脾氣虛證兒童哮喘緩解期是有效的，值得進(jìn)一步探索。

在所有納入RCT中，12項(xiàng)研究對不良反應(yīng)做出反饋，其中，有10項(xiàng)研究出現(xiàn)陰性結(jié)果，2項(xiàng)研究具體報(bào)道不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，癥狀輕微，樣本量小，缺乏長期隨訪的記錄，不足以判定培土生金方藥安全性的證據(jù)。因此，臨床口服培土生金方藥治療兒童哮喘緩解期的安全性尚不能做出肯定結(jié)論，還需進(jìn)一步研究。本次Meta分析共納入21個(gè)RCT，質(zhì)量普遍偏低，Jadad評分3分以上僅3篇[31,35-36]。根據(jù)Cochrane評價(jià)手冊可見文獻(xiàn)的研究方法不夠嚴(yán)謹(jǐn)，從研究方案設(shè)計(jì)上，多數(shù)未提供樣本量估算及依據(jù)，可能導(dǎo)致結(jié)果檢驗(yàn)效能的降低；在隨機(jī)分配方面，僅3篇[18,28-29]采用隨機(jī)數(shù)字表，3篇[31,35-36]采用電腦產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)方法分組，其余只提及隨機(jī)字樣，并未具體描述；所有文獻(xiàn)均為提及隱藏分配；盲法方面，其中3篇[23,31,36]采用雙盲，1篇[25]采用單盲；結(jié)果數(shù)據(jù)完整性方面，所有研究均未檢索到研究方案的注冊，只有7篇[21,25,30-31,35-36]關(guān)注失訪/退出情況，意味著其他研究缺乏回訪，可能會(huì)夸大臨床療效；發(fā)表偏倚方面，漏斗圖圖形不對稱，存在一定程度發(fā)表偏倚；此外，國外研究僅2篇[35-36]，存在一定的語種偏倚，多數(shù)為自擬方由醫(yī)者據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)所擬，存在一定偏倚。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)顯示：培土生金方藥可進(jìn)一步提高肺脾氣虛證兒童哮喘緩解期的總有效率、哮喘控制水平，調(diào)節(jié)患兒免疫功能，減輕哮喘發(fā)作程度，改善其肺功能、外周血EOS水平。但受納入研究的質(zhì)量和數(shù)量限制，應(yīng)進(jìn)一步實(shí)施多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對照研究加以驗(yàn)證。