王鳳紅，張磊，李曉凱，范一星，喬賢，龔高，嚴(yán)曉春，張令天，王志英，王瑞軍,2,3,，劉志紅,2,3，王志新,2,3，何利兵，張燕軍,2,3，李金泉,2,3，趙艷紅，蘇蕊,2,3

綜述

山羊基因組研究進展

王鳳紅1，張磊1，李曉凱1，范一星1，喬賢1，龔高1，嚴(yán)曉春1，張令天1，王志英1，王瑞軍1,2,3,4，劉志紅1,2,3，王志新1,2,3，何利兵4，張燕軍1,2,3，李金泉1,2,3，趙艷紅1，蘇蕊1,2,3

1. 內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院，呼和浩特 010018 2. 農(nóng)業(yè)部肉羊遺傳育種重點實驗室，呼和浩特 010018 3. 內(nèi)蒙古自治區(qū)山羊遺傳育種工程技術(shù)研究中心，呼和浩特 010018 4. 內(nèi)蒙古金萊牧業(yè)科技有限責(zé)任公司，呼和浩特 010018

山羊基因組是山羊品種資源保護和利用的研究依據(jù)，對培育和改良山羊品種具有重要意義。目前，隨著山羊參考基因組的不斷完善，在山羊起源、進化和適應(yīng)性等方面的研究取得了諸多重要成果。本文詳細(xì)綜述了山羊基因組研究進展，主要包括山羊基因組結(jié)構(gòu)、山羊基因組圖譜(遺傳圖譜、物理圖譜和比較圖譜)、山羊高通量測序和山羊SNP芯片的開發(fā)及利用，以期為開展山羊基因組選擇（genome selection, GS）奠定理論基礎(chǔ)。

山羊；基因組結(jié)構(gòu)；基因圖譜；芯片；基因組選擇

基因組學(xué)是解析生物表型變異及遺傳基礎(chǔ)的重要學(xué)科，可以對生物的基因、序列等進行作圖、定位和功能分析[1]。近年來，隨著數(shù)量遺傳學(xué)以及分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，動物基因組學(xué)研究取得了巨大成果[2~5]。在小反芻動物中，對山羊()基因組的研究如起源[6]、進化[7]、馴化[8]、適應(yīng)性等[9,10]方面取得了突破性的進展，加速了山羊產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。通過對山羊基因組研究，可以獲得山羊DNA水平遺傳多樣性信息，同時也可獲得大量的分子遺傳標(biāo)記，為山羊基因組選擇(genome selection, GS)提供可能。以基因組學(xué)研究為基礎(chǔ)的GS育種技術(shù)必將開啟山羊品種資源保護和利用及山羊品種改良的新篇章。

山羊作為最古老的馴化牲畜之一，起源于扎格羅斯山脈附近，距今已有10 000年的飼養(yǎng)歷史[11,12]。山羊適應(yīng)性強、分布廣、品種多、經(jīng)濟效益大，是我國邊遠(yuǎn)少數(shù)民族地區(qū)經(jīng)濟發(fā)展的重要支柱。山羊在農(nóng)業(yè)、經(jīng)濟、文化甚至是宗教信仰中均有重要意義，被認(rèn)為是人類文明發(fā)展的組成部分[13,14]。隨著時間的推移，山羊在經(jīng)歷自然選擇和人工選育兩個階段后，其表型特征及經(jīng)濟性狀得到了改變，對應(yīng)的基因組也發(fā)生了特定的選擇作用和適應(yīng)性變化。目前，關(guān)于山羊基因組的研究相較于豬()[15,16]、牛()[17,18]、綿羊()[19]等家畜相對滯后，所以亟待加強山羊基因組學(xué)的研究。本文對近年來山羊基因組研究領(lǐng)域所取得的重要成果進行了系統(tǒng)地分析和總結(jié)，在此基礎(chǔ)上，對今后山羊基因組的研究進行了展望，以期為山羊分子育種和種質(zhì)資源保護提供參考依據(jù)。

1 山羊基因組組成

山羊基因組是由細(xì)胞核中的核基因組(核DNA)和細(xì)胞質(zhì)中的線粒體基因組(線粒體DNA)組成。山羊核基因組有30對染色體，包括29對常染色體和1對性染色體。公羊核型為60，XY；母羊核型為60，XX。研究表明，常染色體和X染色體都是端著絲粒染色體，而Y染色體是中著絲粒染色體[20]。在不同的山羊品種中性染色體的大小懸殊，X染色體存在較大差異。例如，安哥拉山羊(Angora)和山西本地山羊的X染色體最長[21]，徐淮白山羊和海門白山羊X染色體的大小介于1號和2號染色體之間[22]，關(guān)中奶山羊X染色體是第二長的染色體[23]。Y染色體的研究結(jié)果較為一致，是最短的染色體[24]。也有研究發(fā)現(xiàn)，山羊染色體中存在嵌合類型，呈現(xiàn)各種類型的間性個體[25]，會導(dǎo)致繁殖能力降低[26]。

山羊的線粒體DNA (mitochondrial DNA, mtDNA)同其它反芻動物一樣，嚴(yán)格遵從母系遺傳，呈現(xiàn)雙鏈環(huán)狀構(gòu)型，其中一條為重鏈，一條為輕鏈。2003年，Parma等[27]首次完成了薩能奶山羊的線粒體DNA測序，隨后其它品種山羊線粒體測序相繼完成，結(jié)果較為一致。山羊線粒體基因組全長約16 640 bp，包括編碼區(qū)和非編碼區(qū)，其中有37個基因(22個tRNA、2個rRNA和13個蛋白編碼基因)位于編碼區(qū)[28~31]。根據(jù)mtDNA 數(shù)據(jù)分析，家養(yǎng)山羊種群具有多種野生起源的假說得到了證據(jù)支持[32]。山羊基因組的研究對山羊的起源、進化和遺傳多樣性具有重大意義，同時也為山羊分子育種奠定了堅實的基礎(chǔ)。

2 山羊基因組圖譜

基因組圖譜通過遺傳標(biāo)記的形式在染色體上繪制基因的位置，是動物育種的基石。根據(jù)不同的方法，分為遺傳連鎖圖譜(genetic linkage map)、物理圖譜和比較圖譜3種，并分別成功應(yīng)用于奶山羊和絨山羊中?；蚪M圖譜的成功應(yīng)用，為小反芻動物基因的精細(xì)定位和克隆提供參考依據(jù)，也為山羊分子育種和保種提供理論依據(jù)。

2.1 遺傳連鎖圖譜

遺傳連鎖圖譜簡稱遺傳圖譜(genetic map)或連鎖圖譜(linkage map)，根據(jù)基因之間的交換率，確定基因在染色體上的分布位置，繪制基因線性排列圖，位點密度越大圖譜越精細(xì)。Vaiman等[33]在1996年繪制完成了首個山羊遺傳圖譜，該圖譜以薩能奶山羊和阿爾卑斯山羊的雜交后代為研究對象，通過熒光原位雜交的方法得到612個標(biāo)記位點。圖譜全長2300 cM，確定了223個適合薩能奶山羊和阿爾卑斯山羊的微衛(wèi)星標(biāo)記，染色體覆蓋率達(dá)80%以上，為小反芻動物的QTL定位提供依據(jù)。Schibler等[34]在第一代山羊遺傳圖譜的基礎(chǔ)上，通過整合添加77個微衛(wèi)星標(biāo)記，繪制了第二代山羊遺傳圖譜；該圖譜由307個標(biāo)記位點和257個基因組成并定位到29對常染色體上，圖譜全長2737 cM，染色體覆蓋率達(dá)88%以上；通過對染色體進行觀察，發(fā)現(xiàn)26號染色體最小為8.4 cM，8號染色體最大為22.8 cM；最大的連鎖群在1號染色體，長度為182 cM，最小的連鎖群在5號染色體，長度為8 cM；該圖譜為分析哺乳動物基因組進化提供參考依據(jù)。2010年，徐磊等[35]以794只內(nèi)蒙古絨山羊為研究對象，利用X染色體上的7個微衛(wèi)星標(biāo)記構(gòu)建了遺傳連鎖圖譜，圖譜總長度為139.4 cM，為后期研究山羊數(shù)量性狀基因座豐富了信息。2011年，王敏等[36]利用第11號染色體上的7個微衛(wèi)星標(biāo)記構(gòu)建了內(nèi)蒙古絨山羊的連鎖圖譜，結(jié)果表明構(gòu)建的內(nèi)蒙古絨山羊11號染色體連鎖框架圖總長度為101.9 cM，7個微衛(wèi)星標(biāo)記的等位基因數(shù)在8~14之間變化，雜合度范圍在0.5886~0.9348之間，表明內(nèi)蒙古絨山羊的遺傳多樣性豐富。Visser等[37]以南非安哥拉山羊為研究對象繪制遺傳圖譜，圖譜全長1352 cM，平均標(biāo)記間隔23.0 cM；與第二代山羊遺傳圖譜相比，有6條染色體(Chr.2、4、5、11、13 和19)表現(xiàn)出標(biāo)記順序重排，9個以前未定位的標(biāo)記被定位，再次提高了山羊基因組和精細(xì)作圖的效率。遺傳圖譜的更新與完善，將有助于開發(fā)一個更完整、更精確的圖譜，為解析重要經(jīng)濟性狀表型差異提供可能。

2.2 物理圖譜

物理圖譜能夠描繪可識別的基因、限制性內(nèi)切酶位點和序列標(biāo)記位點在DNA分子上的位置和距離，用于定位特定基因，主要分為3種：熒光原位雜交圖譜(fluorescencehybridization, FISH)、放射自顯雜交圖譜(radiation hybrid, RH)和人工細(xì)菌染色體圖譜(bacterial artificial chromosome, BAC)[38]。Perucatti等[39,40]以水牛、綿羊和山羊為研究對象，繪制熒光原位雜交圖譜，在山羊和綿羊的染色體上定位了瘦素蛋白(leptin,LEP)和溶質(zhì)載體家族26(recombinant solute carrier family 26, member 2, SLC26A2)基因，進一步證明牛科動物染色體高度同源且基因組之間存在大規(guī)模重排。2009年，Schibler等[41]公布了山羊分子細(xì)胞圖譜，是分辨率較低的物理圖譜，該圖譜包含了268個基因和144個微衛(wèi)星標(biāo)記，染色體覆蓋率達(dá)65%，證實了山羊和人之間同源性良好，并存在染色體重排的現(xiàn)象。為了更好的理解反芻動物和其它哺乳動物的基因組進化，科研人員一直在完善山羊基因組圖譜。Du等[42,43]構(gòu)建了山羊放射自顯雜交圖譜，包含45 953個SNP標(biāo)記，約65 kb，是較為完整的山羊全基因組的密集圖譜。此外，絨山羊和薩能奶山羊BAC文庫也先后構(gòu)建完成[44,45]。其中，內(nèi)蒙古絨山羊BAC文庫包含276 480個BAC菌落，具有較高的覆蓋率，對鑒定與毛發(fā)生長相關(guān)的基因家族和基因以及研究羊絨發(fā)育的分子機制具有重要意義。構(gòu)建的薩能奶山羊BAC文庫插入片段25~140 kb，平均78 kb，覆蓋基因組1.33倍，奶山羊BAC文庫的構(gòu)建為基因克隆和基因組學(xué)研究提供良好的技術(shù)平臺。高分辨率的基因組圖譜為基因組提供了至關(guān)重要的線性信息，為反芻動物和其他哺乳動物基因組注釋、染色體重排和進化提供依據(jù)，同時染色體上的標(biāo)記信息對于連鎖分析和標(biāo)記輔助山羊分子育種具有重要作用。

2.3 比較圖譜

比較圖譜是對同一物種基因圖譜間的比較(縱向比較圖譜)，也可以是不同物種間基因圖譜的比較(橫向比較圖譜)。比較圖譜可以在不同物種間尋找同源基因，探究雜種優(yōu)勢的原因，還可以追蹤同一物種在進化過程中發(fā)生的染色體變異的原因。張春艷等[46]利用牛津網(wǎng)格方法繪制了綿羊與山羊的基因組比較圖譜，結(jié)果表明綿羊與山羊共有155個同源基因，綿羊的染色體與山羊染色體高度同源且功能相似。Maddox等[47]比較了山羊和綿羊遺傳圖譜，結(jié)果顯示山羊與綿羊共享218個位點，且位點位置較為一致，從而提出山羊與綿羊在染色體上的數(shù)目差異可能是由染色體重組所致。

3 山羊基因組高通量測序

高通量測序一般指的是二代測序技術(shù)，與一代測序技術(shù)相比，有著單次運行可產(chǎn)出大量數(shù)據(jù)的優(yōu)點而被廣泛使用。根據(jù)測序策略和目的不同，可分為轉(zhuǎn)錄組測序、全基因組測序、基因組重測序、表觀基因組測序和宏基因組測序等。以基因組測序和重測序技術(shù)對動物分子系統(tǒng)進化和功能基因挖掘最為重要。

3.1 全基因組測序

2012年，Dong等[13]以一只雌性云南黑山羊為材料，通過新一代測序技術(shù)(Illumina next-generation sequencing)和全基因組酶切圖譜(whole-genome map-ping)技術(shù)相結(jié)合，首次構(gòu)建了山羊fosmid文庫，完成了山羊參考基因組測序，并首次在反芻動物上利用全基因組酶切光學(xué)作圖法獲得了超級架構(gòu)，為山羊第1號染色體構(gòu)建了高密度SNP標(biāo)記的輻射雜交圖譜。該山羊基因組測序深度為65.6×，其中Contig N50為18.72 kb，Scaffold N50為2.2 Mb，Gap數(shù)為256 764，其組裝獲得的2.66 Gb大小的基因組序列的覆蓋度達(dá)到估計基因組的90%以上，通過同源比對、從頭預(yù)測和轉(zhuǎn)錄組/序列表達(dá)標(biāo)簽cDNA測序3種方法共注釋到22 175個蛋白質(zhì)編碼基因，說明組裝質(zhì)量已達(dá)到較為理想的水平。轉(zhuǎn)座子分析表明，山羊的轉(zhuǎn)座子包含反芻動物所特有的重復(fù)序列，且與牛的轉(zhuǎn)座子相似。山羊基因組序列的公布對山羊基因組的研究具有里程碑式的意義。

為了提高序列準(zhǔn)確性和基因組質(zhì)量，Du等[43]利用輻射雜交圖譜等數(shù)據(jù)對原參考基因組的組裝進行優(yōu)化，有效地獲得了更準(zhǔn)確、更完整的二代山羊基因組CHIR_2.0，其中Contig N50為29.87 kb ，Scaffold N50為8.92 Mb，基因組大小為2.85 Gb，Gap數(shù)為68 993，為進一步分析山羊重要經(jīng)濟性狀的研究奠定了基礎(chǔ)。

隨著測序技術(shù)的發(fā)展和三代測序技術(shù)的成熟，結(jié)合二代Illumina、三代Pacbio單分子測序、光學(xué)圖譜BioNano和Hi-C等技術(shù)，BickHart等[48]對圣克利門蒂山羊進行基因組從頭測序組裝，獲得了僅含有663個空白序列的高質(zhì)量山羊基因組精細(xì)圖譜(ARS1)，其中Contig N50為19.33 Mb，Scaffold N50為87.28 Mb，基因組大小為2.924 Gb(表1)；相較于之前的組裝版本CHIR_2.0和CHIR_1.0，ARS1版本填補了CHIR_2.0版本中的3495個內(nèi)含子或外顯子有空白序列的基因；該研究還把免疫相關(guān)基因區(qū)域的編碼白細(xì)胞受體復(fù)合物(leukocyte receptor com-plex, LRC)和自然殺傷細(xì)胞復(fù)合物(natural killer cell, NKC)基因定位在單個常染色體上。山羊基因組精細(xì)序列圖譜和功能注釋的完成，為家養(yǎng)山羊呈現(xiàn)了接近完美的參考基因組，也為反芻動物的基因組學(xué)研究供了新的參考標(biāo)準(zhǔn)，為多組學(xué)聯(lián)合分析挖掘山羊重要經(jīng)濟性狀遺傳基礎(chǔ)和分子調(diào)控機制提供了良好的開端，將進一步加快推進山羊基因組水平分子育種的研究和應(yīng)用。

達(dá)爾文在《物種起源》中強調(diào)馴化引起廣泛的表型變異。野山羊與家山羊在馴化過程中從外觀到行為均發(fā)生顯著的變化。Dong等[49]以伊朗的4只雄性野山羊為材料，通過Illumina Hiseq2000平臺進行從頭組裝測序，產(chǎn)生了大約303.9 Gb的數(shù)據(jù)，Contig N50為8.97 kb，Scaffold N50為2.06 Mb，注釋出23 217個蛋白編碼基因。該研究首次基于國內(nèi)物種及其野山羊祖先的參考基因組進行比較分析，在拷貝數(shù)變異(copy number variation, CNV)區(qū)域中定位了13個基因(、、、、、、、、、、、和)；同時，該研究還發(fā)現(xiàn)了70個與神經(jīng)系統(tǒng)特異性相關(guān)的基因受到正向選擇，其中和基因分別在野山羊和家山羊中快速進化，行為由警覺到溫順，推測可能與馴化有關(guān)，為今后理解家養(yǎng)動物行為進化的研究提供了指導(dǎo)性線索。通過對野生山羊和家養(yǎng)山羊的拷貝數(shù)變異基因和快速進化基因的比較研究，為解析山羊馴化過程中的遺傳機制奠定基礎(chǔ)。

表1 不同版本山羊基因組比較

3.2 基因組重測序

基因組重測序是對已知參考基因組物種個體進行的測序，通過生物信息學(xué)等方法找到大量的單核苷酸多態(tài)性位點(single nucleotide polymorphism, SNP)、插入/缺失位點(insertion deletion, InDel)、結(jié)構(gòu)變異位點(structural variation, SV)，從而揭示該物種在自然和人工選擇過程中發(fā)生的印記，預(yù)測與經(jīng)濟性狀相關(guān)的候選基因。近年來隨著二代測序技術(shù)和各種生物信息學(xué)分析軟件的出現(xiàn)，基因組重測序技術(shù)已經(jīng)成為育種領(lǐng)域檢測變異、識別選擇信號、關(guān)聯(lián)位點基因等研究最為快速有效的方法。蘭蓉等[50]通過Illumina Hiseq2000 測序技術(shù)對具有代表性的云南黑山羊進行20×深度全基因組重測序，檢測到7 615 774 個SNP、877 232 個InDel和40 005個SV。Lai等[51]通過對高繁殖力和低繁殖力的嶗山奶山羊分別進行基因組重測序，鑒定了12 458 711和12 423 128個SNP，發(fā)現(xiàn)與高繁殖力和低繁殖力相關(guān)的基因(、、、、、、、、、、、和受到選擇。Wang等[52]對8個不同地區(qū)的家養(yǎng)山羊品種(太行黑山羊、藏山羊、內(nèi)蒙古絨山羊、陜北絨山羊、安哥拉山羊、波爾山羊、嶗山奶山羊和貴州小山羊)進行基因組重測序，深度達(dá)9~13×，發(fā)現(xiàn)每個品種約有1000萬個SNP，定位到、、、和基因可能與絨山羊的產(chǎn)絨性狀相關(guān)，加深了人們對中國山羊遺傳多樣性遺傳機制的理解。Li等[53]對內(nèi)蒙古絨山羊的3個類群(二狼山型、阿爾巴斯型和阿拉善型)和遼寧絨山羊共80個個體進行低覆蓋度基因組重測序研究，通過遺傳變異檢測和嚴(yán)格篩選后共檢測到6 737 432個SNPs和194 273個InDels，識別了206個與絨毛性狀相關(guān)的候選基因?，敼偷萚54]嶗山奶山羊47個個體進行平均深度6.23×的重測序，初步鑒定出5個與產(chǎn)奶性狀密切相關(guān)的基因(、、、和)。Guo等[55]通過重測序?qū)χ袊?個不同生產(chǎn)方向的山羊品種進行分析，在基因組中發(fā)現(xiàn)與絨毛生長發(fā)育、繁殖性狀等相關(guān)的候選基因和功能突變。Kumar等[56]對10個中國山羊群體中基因的16個外顯子進行了重新排序，在低海拔和高海拔山羊種群之間發(fā)現(xiàn)了27個SNP變異，表明對西藏絨山羊高海拔低氧適應(yīng)起到了重要的作用。這些研究結(jié)果加深了人們對絨毛性狀、繁殖性狀、產(chǎn)奶性狀和環(huán)境適應(yīng)性相關(guān)基因的理解，將進一步促進在基因組水平上進行新品種的選育和改良。

4 山羊SNP基因芯片的開發(fā)與應(yīng)用

20世紀(jì)90年代，山羊分子育種研究手段主要是基于二代分子遺傳標(biāo)記的方法。如利用微衛(wèi)星技術(shù)和位點多態(tài)性構(gòu)建山羊基因組的遺傳圖譜[33]，研究其重要經(jīng)濟性狀[57]，或通過等位基因頻率進行簡單關(guān)聯(lián)分析[58]。這些研究目的性較強，發(fā)現(xiàn)了一些可用的分子標(biāo)記，但由于標(biāo)記數(shù)目較少，所以在進行關(guān)聯(lián)分析時，對于復(fù)雜性狀難以連鎖。隨著測序技術(shù)的發(fā)展，利用第三代分子遺傳標(biāo)記—SNP進行全基因組水平的關(guān)聯(lián)分析，并取得了許多突破性研究成果。因此，利用全基因組水平的SNP遺傳變異來挖掘山羊重要經(jīng)濟性狀的遺傳標(biāo)記具有重要科學(xué)意義和應(yīng)用價值。SNP以其密度高、特異性強、穩(wěn)定性好和易分析等特性，在基因分型中被廣泛應(yīng)用。其原理是利用相應(yīng)的標(biāo)記作為探針與樣品雜交，自動化捕獲目標(biāo)位點，達(dá)到基因分型的目的。隨著基因芯片分型技術(shù)的發(fā)展與成熟，為動物復(fù)雜性狀的遺傳解析奠定基礎(chǔ)[59]。

基于山羊參考基因組(CHIR_1.0)序列圖譜，Tosser-Klopp等[60]對6個國外山羊品種(Aipine、Boer、Creile、Katjang、Sannen和Savanna) 97個個體的SNP數(shù)據(jù)進行山羊中等密度芯片的研制，并成功推出了山羊52K Bead Chip芯片。該芯片采用全基因組測序和基因組序列圖譜相結(jié)合的方法，通過Illumina平臺，經(jīng)過比對和篩選從60 000個SNP序列中成功獲得53 347個最小等位基因頻率(minor allele fre-quency, MAF)高度分化SNP位點，用288個動物進行測試，結(jié)果281個動物中有52 295個位點成功用于基因分型。通過對奶牛進行測試，結(jié)果60 000個SNP中有59 000個SNP成功映射到奶?；蚪M，再次印證山羊與?；蚪M的共線性觀點。

Qiao等[61]利用21個非絨山羊品種(西班牙山羊、阿爾卑斯山羊、薩能奶山羊、波爾山羊和孟加拉山羊等)和2個絨山羊品種(內(nèi)蒙古絨山羊和遼寧絨山羊)共118個個體2 801 066個可信度高的SNP位點數(shù)據(jù)，通過疊瓦式探針成功設(shè)計了內(nèi)蒙古絨山羊66K捕獲芯片?；?6K SNP捕獲芯片對436個絨山羊基因組DNA進行目標(biāo)序列捕獲；經(jīng)過初步的數(shù)據(jù)處理和群體SNP檢測后，436個樣品共獲得407K SNP；根據(jù)每個山羊個體的測序結(jié)果進行分析，發(fā)現(xiàn)所有測序reads能夠覆蓋目標(biāo)SNP位點95.3%~ 99.8%。這表明66K SNP芯片可以用于測序，捕獲測序的結(jié)果較為準(zhǔn)確可靠?；?6K SNP捕獲芯片對內(nèi)蒙古絨山羊(二狼山型)進行了絨細(xì)度性狀相 關(guān)的全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association studies, GWAS)，篩選出4個顯著的SNP位點所在基因、、和對毛囊生長發(fā)育起到重要作用，可作為絨毛細(xì)度性狀的候選基因。該芯片是國內(nèi)首款可以作為絨山羊基因組及遺傳多樣性相關(guān)分析的芯片。這些不同密度SNP芯片，為后期在羊育種中開展基因組選擇起到了技術(shù)支撐作用。

不同密度SNP芯片的開發(fā)和應(yīng)用為山羊重要經(jīng)濟性狀的GWAS分析提供技術(shù)支持。Kijas等[62]基于50K芯片對波爾山羊、開士米山羊和草地山羊的角型進行了研究，通過GWAS定位無角區(qū)域在1號染色體上有強烈選擇信號。Martin等[63]對薩能奶山羊的毛色進行GWAS研究，發(fā)現(xiàn)了與毛色相關(guān)的3個顯著位點并成功定位于5號和13號染色體。蘭蓉[64]等以云南黑山羊產(chǎn)羔數(shù)為研究內(nèi)容，對其繁殖性狀進行GWAS研究，分別在2號和28號染色體定位與產(chǎn)羔數(shù)相關(guān)的SNP位點，這些都為揭示山羊復(fù)雜性狀的形成機理和分子育種提供新的研究線索。Stella等[65~68]基于山羊50K芯片對全球山羊種群遺傳多樣性進行研究，收集了來自世界各地35個國家148個群體共4653只山羊個體，探索了全球山羊的群體遺傳學(xué)、群體歷史選擇特征、遷移路線和環(huán)境適應(yīng)性等內(nèi)容，結(jié)果表明不同品種山羊的基因組和地理環(huán)境之間存在密切聯(lián)系。山羊種群遺傳多樣性的研究對了解世界范圍內(nèi)山羊適應(yīng)性及全球山羊種群育種奠定基礎(chǔ)。

基因組選擇是動物性狀改良和育種的重要方法[69,70]，利用覆蓋整個基因組的遺傳標(biāo)記，對染色體進行劃分，然后通過標(biāo)記基因型同時結(jié)合表型和系譜記錄估計效應(yīng)值，最后利用標(biāo)記信息對未知表型的個體進行育種值估計，達(dá)到選種選育的效果[69,71]。目前，基因組選擇技術(shù)已經(jīng)成功應(yīng)用于奶牛、肉牛、豬、雞等并取得顯著成效。在我國，山羊GS尚處于起步階段，而新西蘭、西班牙、法國和英國等國家已經(jīng)將GS技術(shù)應(yīng)用于山羊育種中。因此，開展我國山羊基因組學(xué)的研究是必然趨勢。Carillier等[72]基于50K芯片以薩能奶山羊和阿爾卑斯山羊為研究對象，比較不同參考群規(guī)模對育種值準(zhǔn)確性的影響，結(jié)果表明隨著參考群中個體的增加可提高所有性狀基因組估計育種值(genomic estimated breeding value, GEBV)的準(zhǔn)確性。Mucha等[73]基于50K芯片對英國奶山羊的產(chǎn)奶量進行基因組選擇研究，表型數(shù)據(jù)來自1987~2013年間14 453頭奶山羊590 409個產(chǎn)奶量記錄，基因組數(shù)據(jù)來自1960只奶山羊，數(shù)據(jù)完整詳實，得出SSGBLUP (single step GBLUP)和GBLUP (genomic BLUP)的預(yù)測準(zhǔn)確性分別為0.61和0.32，說明一步法估計奶山羊GEBV的準(zhǔn)確性更高。Teissier等[74]發(fā)現(xiàn)SSGBLUP的準(zhǔn)確性比GBLUP高，為開展我國山羊GS提供參考依據(jù)。

5 結(jié)語與展望

山羊基因組測序工作的完成為人類從基因水平認(rèn)識山羊的生命本質(zhì)和探索山羊復(fù)雜性狀的遺傳機理奠定了基礎(chǔ)。雖然山羊基因組測序已經(jīng)完成，但是群體測序還有待更新。因此，應(yīng)該加大測序深度與個體數(shù)量，從群體進化角度揭示山羊生命活動的遺傳規(guī)律。隨著測序成本的降低，海量的基因組學(xué)數(shù)據(jù)對計算機的速度和計算方法有了更高的要求，因此需要開發(fā)新的模型和算法。目前，山羊GS已經(jīng)在法國、新西蘭和澳大利亞等國開始實施，并取得顯著成果。中國作為養(yǎng)羊大國，飼養(yǎng)的羊只以傳統(tǒng)放牧為主，集約化養(yǎng)殖尚處于起步階段，在生產(chǎn)實踐中很難得到準(zhǔn)確的系譜信息和生產(chǎn)性能記錄，而SNP芯片可以準(zhǔn)確地判斷親緣關(guān)系，計算近交系數(shù)，從而指導(dǎo)生產(chǎn)，保持群體內(nèi)的遺傳變異。但是目前關(guān)于山羊SNP芯片的研究鮮有報道，針對我國山羊品種的SNP芯片也只有一款(66K)，因此應(yīng)該加大科研力度研究和開發(fā)山羊中、高密度基因芯片，使之成為開展山羊基因組選擇的有力手段。GS的主要優(yōu)勢是可以不依賴表型信息，利用全基因組水平遺傳變異作為分子標(biāo)記，進行基因組育種值的估計，進而對個體進行選留；不僅能實現(xiàn)早期選擇，縮短世代間隔，還能提高選擇強度，降低育種成本，增加收益，進而加快山羊的改良進程。因此，亟待加強山羊基因組選擇的研究工作，有望在未來將GS育種技術(shù)應(yīng)用在國內(nèi)山羊品種中。面對不斷更新的基因組數(shù)據(jù)和資源，需要科研人員之間加強學(xué)科交流，整合數(shù)據(jù)信息，有效的將基因組與現(xiàn)代育種結(jié)合，根據(jù)目標(biāo)性狀的選育，最大程度的提高遺傳進展和選擇的準(zhǔn)確性。相信在基因組學(xué)的大數(shù)據(jù)時代，山羊基因組的研究必將有利于我國山羊產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展。

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Progress in goat genome studies

Fenghong Wang1, Lei Zhang1, Xiaokai Li1, Yixing Fan1, Xian Qiao1, Gao Gong1, Xiaochun Yan1, Lingtian Zhang1, Zhiying Wang1, Ruijun Wang1,2,3,4, Zhihong Liu1,2,3, Zhixin Wang1,2,3, Libing He4, Yanjun Zhang1,2,3, Jinquan Li1,2,3, Yanhong Zhao1, Rui Su1,2,3

The goat genome is the research basis for the protection and utilization of goat resources, which is important for breeding and improving goat breeds. At present, with the continuous improvement of goat reference genome, various important research progress in goat origin, evolution and adaptability has been achieved. In this review, we summarize the research progress in the goat genome in detail, encompassing goat genome structure, genome map (genetic, physical and comparative maps), goat high throughput sequencing and SNP chip development. We aim to provide a theoretical foundation for the development of goat genome selection.

goat; genome structure; genome map; chip; genome selection

2019-05-22;

2019-09-22

國家自然科學(xué)基金項目(編號：31660639，31860637，31860628)，國家絨毛用羊產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系項目(編號：CARS-39-06)，內(nèi)蒙古自然科學(xué)基金項目(編號：2017MS0304)和內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)“雙一流”學(xué)科創(chuàng)新團隊建設(shè)人才培育項目(編號：NDSC2018-01)資助[Supported by the National Natural Science Foundation of China(Nos. 31660639，31860637，31860628), China Agriculture Research System (No. CARS-39-06)，Inner Mongolia Natural Science Foundation (No. 2017MS0304) and Cultivation of Talents for "Double- first-class" Discipline Innovation Team Construction in Inner Mongolia Agricultural University (No. NDSC2018-01)]

王鳳紅，博士研究生，研究方向：絨山羊分子遺傳育種。E-mail: nmgcfwfh@163.com

趙艷紅，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：絨山羊分子遺傳育種。E-mail: 13947196432@163.com

蘇蕊，副教授，研究方向：絨山羊分子遺傳育種。E-mail: suruiyu@126.com

10.16288/j.yczz.19-147

2019/10/10 14:56:50

URI: http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20191010.1439.002.html

(責(zé)任編委: 任軍)