江智明，潘麗芬，王杰聰，林新云，李鋒

(廣東省英德市人民醫(yī)院，廣東 英德 513000)

地高辛通過抑制Na+/K+-ATP酶，產(chǎn)生正性肌力作用，增強(qiáng)副交感神經(jīng)活性，減慢房室傳導(dǎo)[1]，是目前治療慢性心力衰竭、心房顫動(dòng)常用的藥物。由于地高辛治療指數(shù)低，個(gè)體差異大，故應(yīng)重視用藥安全性，定期監(jiān)測血藥濃度。

審核和干預(yù)處方(醫(yī)囑)，是藥師工作的重要內(nèi)容。而合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)(prescription automatic screening system,PASS)是一種可以嵌入醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)，對(duì)醫(yī)院處方(醫(yī)囑)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控，可實(shí)現(xiàn)醫(yī)囑審查和藥物信息查詢的數(shù)據(jù)庫軟件系統(tǒng)[2]。本研究利用合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)、藥房管理系統(tǒng)、醫(yī)院信息系統(tǒng)、檢驗(yàn)系統(tǒng)等工具，對(duì)使用地高辛的住院患者進(jìn)行評(píng)估和干預(yù)，探討藥師在合理用藥中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

藥師利用信息系統(tǒng)收集本院使用地高辛的住院患者2 172例作為研究對(duì)象，對(duì)血藥濃度監(jiān)測進(jìn)行干預(yù)。其中，2016年10月—2017年9月藥師干預(yù)前1 017例，2017年10月—2018年9月藥師干預(yù)后1 155例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)，紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA) 心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)及Ⅱ級(jí)以上的患者。符合快速型房顫診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不全和只作檢查的患者。所有病例中，基礎(chǔ)疾病包括冠心病、心臟瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病、高血壓性心臟病、缺血性心肌病、擴(kuò)張型心肌病、心律失常等。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較 Table 1 Comparison of general data of two groups of patients

1.2 研究內(nèi)容與方法

藥師通過信息系統(tǒng)，以2 d為1個(gè)時(shí)間段，查找使用地高辛的住院患者，審核其醫(yī)囑。第一，通過PASS系統(tǒng)警示功能對(duì)醫(yī)囑進(jìn)行審核分析，重點(diǎn)關(guān)注PASS系統(tǒng)標(biāo)記為黑色、紅色警告的潛在不合理用藥的信息。第二，通過HIS查閱患者具體信息，包括：地高辛用法用量、療程、聯(lián)合用藥、患者性別、年齡、疾病等信息；關(guān)注特殊人群用藥，如：老年人、合并糖尿病、肝腎功能異常等患者。第三,通過檢驗(yàn)系統(tǒng)查看實(shí)驗(yàn)室檢查，如生化8項(xiàng)、肝腎功能、地高辛血藥濃度等。最后，藥師對(duì)患者情況綜合分析,對(duì)地高辛服用療程>5 d的患者、醫(yī)囑存在有臨床意義藥物相互作用的患者、特殊人群等需要行血藥濃度監(jiān)測的患者進(jìn)行干預(yù)。

1.3 干預(yù)措施

1.3.1 HIS系統(tǒng)設(shè)置警示 我院把地高辛列為高警示藥品，加強(qiáng)管理。HIS系統(tǒng)在藥品名稱后設(shè)置了“高”字作為高警示藥品標(biāo)識(shí)，起到警示作用；HIS系統(tǒng)設(shè)定地高辛常規(guī)用法用量，避免大劑量給藥；藥師嚴(yán)格按住院醫(yī)囑配發(fā)藥，劑量半片時(shí)切片均勻，確保劑量準(zhǔn)確。

1.3.2 加強(qiáng)培訓(xùn)宣教 藥師組織合理用藥及不良反應(yīng)培訓(xùn)，向臨床介紹合理用藥、用藥注意事項(xiàng)、藥物不良反應(yīng)的知識(shí)。如地高辛給藥后從血液向組織中完全分布至少需要6 h[3]，監(jiān)測血藥濃度時(shí)，建議在服用地高辛達(dá)穩(wěn)態(tài)后，在下次給藥后6～8 h取血送檢(懷疑中毒的患者例外)。藥師通過培訓(xùn)宣教，與醫(yī)生、護(hù)士共同規(guī)范地高辛的臨床應(yīng)用,關(guān)注地高辛的安全性，提高合理用藥水平。

1.3.3 強(qiáng)化科室用藥干預(yù) 藥師加強(qiáng)對(duì)地高辛用藥患者的評(píng)估，通過電話把信息反饋給醫(yī)生進(jìn)行干預(yù)。藥師參與心內(nèi)科等科室查房，對(duì)地高辛用藥評(píng)估，提醒醫(yī)生監(jiān)測血藥濃度并根據(jù)結(jié)果調(diào)整用藥方案。藥師指導(dǎo)患者用藥，提高患者用藥依從性。

1.4 效果評(píng)定

通過干預(yù)，提高醫(yī)生對(duì)血藥濃度監(jiān)測的認(rèn)識(shí)，監(jiān)測結(jié)果達(dá)到有效治療濃度的例數(shù)增加，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 干預(yù)前后地高辛血藥濃度監(jiān)測數(shù)量

干預(yù)前住院使用地高辛病例1 017例，監(jiān)測血藥濃度418例次；干預(yù)后住院使用地高辛病例1 155例，監(jiān)測血藥濃度328例次。干預(yù)后，平均血藥濃度(0.99±0.85) ng/mL較干預(yù)前(1.02±0.92) ng/mL有所下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。干預(yù)后地高辛血藥濃度監(jiān)測例次較干預(yù)前有所減少，原因可能是：患者服藥時(shí)間較短、患者地高辛中毒風(fēng)險(xiǎn)較小、個(gè)別醫(yī)生沒有及時(shí)監(jiān)測、個(gè)別患者不愿意抽血送檢。

表2 干預(yù)前后患者進(jìn)行地高辛血藥濃度監(jiān)測的情況Table 2 Monitoring of digoxin blood concentration before and after intervention

2.2 干預(yù)前后地高辛血藥濃度監(jiān)測結(jié)果

地高辛有效血藥濃度范圍以2015年版《臨床用藥須知》中的0.5～2.0 ng/mL范圍為標(biāo)準(zhǔn)[4]。藥師干預(yù)后，地高辛濃度在有效血藥濃度(0.5～2.0 ng/mL)188例次(占57.32%)，較干預(yù)前193例次(占46.17%)上升11.15%；血藥濃度<0.5 ng/mL 106例次(占32.32%)，較干預(yù)前170例次(占40.67%)下降8.35%；血藥濃度>2.0 ng/mL 34例次(占10.37%)，較干預(yù)前55例次(占13.16%)下降2.79%。以上3組數(shù)據(jù)干預(yù)前后例次比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 干預(yù)前后地高辛血藥濃度監(jiān)測結(jié)果比較

Table3Comparison of monitoring results of digoxin blood concentration before and after intervention [n(%)]

項(xiàng)目總例次(N)有效血藥濃度0.5～2.0 ng/mL無效血藥濃度<0.5 ng/mL>2.0 ng/mL干預(yù)前418193(46.17)170(40.67)55(13.16)干預(yù)后328188(57.32)106(32.32)34(10.37)

注：χ2=9.135，P<0.05。

2.3 不同年齡組患者地高辛血藥濃度

將328例血藥濃度數(shù)據(jù)按4個(gè)年齡段進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果年齡大于70歲的患者有213例，占64.94%，提示住院使用地高辛以老年患者為主。隨著年齡增大，地高辛血藥濃度在有效治療濃度之外的比例增加。年齡≤70歲患者的血藥濃度為(0.83±0.81) ng/mL，年齡>70歲患者的血藥濃度為(1.09±0.86) ng/mL，兩組血藥濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同年齡組患者地高辛血藥濃度Table 4 Digoxin blood concentration in different age groups

2.4 合并疾病和聯(lián)合藥物

藥師干預(yù)后，地高辛血藥濃度>2.0 ng/mL的 34例中，伴有腎功能不全22例，占64.71%，伴有低鉀血癥3例，糖尿病3例，均占8.82%。藥物方面，存在合用與地高辛有相互作用的藥物，主要有襻利尿劑31例、螺內(nèi)酯27例、他汀類藥物18例、PPI 17例、去乙酰毛花苷11例，分別占91.18%、79.41%、52.94%、50.00%、32.35%。同時(shí)，存在合用1種或多種藥物的情況，如合用1種可致地高辛血藥濃度升高藥物的有1例；合用2種的有6例；合用3種的有13例；合用4種以上的有14例。見表5。

2.5 干預(yù)后地高辛不良反應(yīng)監(jiān)測上報(bào)情況

干預(yù)前臨床醫(yī)生未重視和上報(bào)地高辛不良反應(yīng)。通過藥師干預(yù)和培訓(xùn)，醫(yī)生重視并上報(bào)4份地高辛中毒不良反應(yīng)，血藥濃度>2.0 ng/mL。其中，患者臨床表現(xiàn)為惡心、腹瀉并心動(dòng)過緩1例；心悸、胃納差1例；竇性心動(dòng)過緩2例。4例患者均是老年患者，均合并腎功能不全。因此，臨床應(yīng)用地高辛需關(guān)注藥物不良反應(yīng)，尤其是特殊人群。

表5 患者合并疾病和聯(lián)合藥物情況Table 5 Patient complications and drug combinations

注：存在同時(shí)合用1種和多種致地高辛濃度升高藥物的情況。

3 討論

保障藥物安全性，是醫(yī)院藥品管理和醫(yī)療質(zhì)量安全的重要內(nèi)容。地高辛治療指數(shù)低，屬于高警示藥品，臨床使用應(yīng)關(guān)注血藥濃度。本研究干預(yù)前地高辛血藥濃度達(dá)標(biāo)率較低，只有46.17%。干預(yù)后地高辛血藥濃度達(dá)標(biāo)率57.32%，較干預(yù)前升高。地高辛個(gè)體差異大，其血藥濃度可能受諸多因素影響。

3.1 地高辛血藥濃度影響因素

3.1.1 劑量的影響 我院HIS系統(tǒng)設(shè)定地高辛常規(guī)劑量，所有查閱的病例中，地高辛片劑量為0.125 mg qd或0.125 mg qod，部分患者聯(lián)合或單用去乙酰毛花苷0.2 mg qd?；颊呤褂玫馗咝脸Ｒ?guī)劑量，但血藥濃度仍偏低或偏高，導(dǎo)致達(dá)不到療效或中毒，提示地高辛劑量不是影響其血藥濃度的唯一因素。相關(guān)研究也有類似的結(jié)果[5]。

3.1.2 年齡的影響 由表4可知，我院使用地高辛大多數(shù)是老年患者，且血藥濃度>2.0 ng/mL有34例，其中年齡>70歲患者有25例，占73.53%?？紤]這與老年人腎功能生理性降低、肌肉組織減少、細(xì)胞Na+/K+-ATP酶活性降低等因素致使血藥濃度升高有關(guān)[6]。藥師干預(yù)發(fā)現(xiàn)，醫(yī)生用藥時(shí)關(guān)注更多的是患者癥狀是否改善，往往忽略老年患者器官功能生理性降低對(duì)藥物代謝及藥效的改變。因此，藥師提醒醫(yī)生高齡患者使用地高辛，應(yīng)從小劑量開始給藥，根據(jù)病情調(diào)整劑量，醫(yī)生接受。

3.1.3 病理生理的影響 病理生理對(duì)地高辛在體內(nèi)的效應(yīng)有一定影響，如腎功能不全、心功能反復(fù)受損、低鉀血癥、糖尿病等易引起地高辛血藥濃度升高[3,7]，而地高辛僅有5%～10%經(jīng)肝臟代謝，肝病對(duì)其血藥濃度則無明顯影響[8]。本研究中34例地高辛濃度升高的病例中有22例伴有腎功能不全，考慮原因是地高辛約80%以原形經(jīng)腎排泄，腎功能不全時(shí)地高辛在體內(nèi)清除速率降低，易蓄積而誘發(fā)中毒，當(dāng)肌酐清除率<60 mL/min時(shí)，更易引起地高辛中毒[9]。如有1例心衰合并腎功能不全患者入院使用地高辛0.125 mg qd 療程9 d，期間有6 d合用去乙酰毛花苷0.2 mg qd，患者出現(xiàn)頭暈、胸悶、竇性心動(dòng)過緩、頻發(fā)室性早搏，藥師考慮地高辛中毒，建議測血藥濃度，結(jié)果顯示3.3 ng/mL。藥師建議停用地高辛，積極對(duì)癥治療：如利尿加速藥物排泄，糾正心律失常等，同時(shí)加強(qiáng)護(hù)腎，治療原發(fā)病。醫(yī)生采納，經(jīng)治療，動(dòng)態(tài)復(fù)查地高辛血藥濃度為2.7 ng/mL、0.5 ng/mL,恢復(fù)正常，癥狀好轉(zhuǎn)。因此，對(duì)于腎功能不全者，地高辛必須減少劑量，避免使用腎損害藥物，同時(shí)關(guān)注患者癥狀、腎功能、地高辛血藥濃度。

3.1.4 藥物相互作用的影響 查看醫(yī)囑發(fā)現(xiàn)患者聯(lián)合用藥多，藥物相互作用可能影響地高辛血藥濃度。如去乙酰毛花苷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為地高辛發(fā)揮治療作用，可使地高辛血藥濃度升高。呋塞米可能引起低鉀，而螺內(nèi)酯能增加地高辛在小腸的吸收，可減少地高辛經(jīng)腎清除[10]，使地高辛血藥濃度升高。對(duì)于心力衰竭患者，藥師建議嚴(yán)格掌握地高辛適應(yīng)證：應(yīng)用利尿劑、ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，仍持續(xù)有癥狀的HFrEF患者(Ⅱa，B)[1]。另外，他汀類藥物、奧美拉唑等也可能影響地高辛濃度。對(duì)于有潛在藥物相互作用的病例應(yīng)該密切觀察臨床癥狀，而是否需要行地高辛血藥濃度監(jiān)測，則還需要結(jié)合患者年齡、病理生理等情況進(jìn)一步評(píng)估。

3.1.5 取樣時(shí)間的影響 取樣時(shí)間建議在地高辛達(dá)穩(wěn)態(tài)后，在下次給藥后6～8 h取血(懷疑中毒的患者例外)。某些患者血藥濃度處在有效濃度范圍之外，原因可能是：臨床懷疑地高辛中毒需盡快取血、地高辛未達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)進(jìn)行監(jiān)測、護(hù)士取血時(shí)間過早或過遲等，對(duì)血藥濃度結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

3.1.6 患者用藥依從性的影響 患者用藥依從性對(duì)地高辛血藥濃度有一定影響。查房發(fā)現(xiàn)個(gè)別患者有不按時(shí)服藥的現(xiàn)象，原因包括：對(duì)疾病和藥物認(rèn)識(shí)不足、記憶力欠佳、錯(cuò)過服藥時(shí)間等。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者及其家屬用藥教育，以提高患者對(duì)疾病和藥物的認(rèn)識(shí)，樹立長期、按時(shí)服藥的觀念，提高用藥依從性。

3.2 藥師的作用

3.2.1 干預(yù)醫(yī)療行為 藥師利用信息系統(tǒng)調(diào)閱病歷資料，對(duì)地高辛的使用和血藥濃度監(jiān)測進(jìn)行干預(yù)，告知醫(yī)生和護(hù)士地高辛是高警示藥品，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證及禁忌證，規(guī)范用藥。在患者入院時(shí)應(yīng)了解地高辛用藥史及依從性，使用地高辛?xí)r應(yīng)關(guān)注心率、心電圖、電解質(zhì)、腎功能、心功能、地高辛血藥濃度，監(jiān)測血藥濃度時(shí)應(yīng)注意取血送檢時(shí)間。

3.2.2 關(guān)注不良反應(yīng) 藥師和醫(yī)生關(guān)注并上報(bào)藥物不良反應(yīng)，患者服用地高辛期間如果出現(xiàn)頭暈、胃納差、惡心、腹瀉、心動(dòng)過緩等癥狀，需鑒別是由于心功能不全加重引起，還是地高辛不良反應(yīng)所致，建議監(jiān)測血藥濃度。

3.2.3 用藥宣教 藥師參與查房，對(duì)患者進(jìn)行用藥宣教。告知患者地高辛片的作用、用法用量。告知定時(shí)定量服藥，服用地高辛半片時(shí)應(yīng)均勻切開藥片保證劑量準(zhǔn)確，不可擅自調(diào)整劑量。服藥期間如出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐、心跳過速或過慢癥狀應(yīng)及時(shí)告知醫(yī)生，行地高辛血藥濃度、心電圖等相關(guān)檢查。如需要服用其他藥物，應(yīng)咨詢醫(yī)生和藥師。服用地高辛?xí)r，生活中盡量避免飲用柚子汁等果汁。

綜上所述，本研究藥師利用信息系統(tǒng)和自身專業(yè)，從藥物特點(diǎn)和相互作用、患者病理生理等因素進(jìn)行分析,對(duì)地高辛血藥濃度監(jiān)測進(jìn)行干預(yù)，向醫(yī)生提出合理用藥建議，向患者進(jìn)行用藥教育，提高醫(yī)生對(duì)地高辛血藥濃度監(jiān)測的認(rèn)識(shí)，提高患者用藥依從性。通過干預(yù)，地高辛血藥濃度結(jié)果達(dá)標(biāo)比例增加，而在監(jiān)測數(shù)量上，今后仍需進(jìn)一步持續(xù)改進(jìn)。因此，藥師利用信息系統(tǒng)對(duì)地高辛血藥濃度監(jiān)測進(jìn)行干預(yù)，可促進(jìn)我院血藥濃度監(jiān)測工作展開，優(yōu)化個(gè)體化治療，有利于促進(jìn)臨床合理用藥。