黃育北 高鷹 戴弘季 張力文 盛超 宋豐舉 郝希山

癌癥篩查是一項(xiàng)社會資源統(tǒng)籌協(xié)調(diào)，各級醫(yī)療衛(wèi)生資源相互合作的社會動員過程。因此，不同國家或地區(qū)在組織篩查之前，不僅需要考慮篩查的效果，同時(shí)需要充分考慮篩查所消耗的社會成本。中國目前已經(jīng)初步具備乳腺癌篩查的技術(shù)水平［1-3］，但仍缺乏相應(yīng)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)結(jié)果。雖然國外乳腺癌篩查的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)結(jié)果對中國具有一定的參考價(jià)值，但鑒于中國為發(fā)展中國家、且地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展不均衡，同時(shí)女性乳腺的生理特征及乳腺癌的發(fā)病特征不同于歐美國家，因此需充分結(jié)合中國當(dāng)前國情，開展乳腺癌篩查的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)，以便更好地指導(dǎo)中國女性乳腺癌篩查。

1 材料與方法

1.1 研究對象

中國抗癌協(xié)會協(xié)同國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心（天津）先后主持全國性乳腺癌篩查項(xiàng)目，包括2008年至2009年覆蓋全國30個(gè)?。▍^(qū)、市）39.8萬城市婦女的中央財(cái)政轉(zhuǎn)移支付乳腺癌篩查項(xiàng)目（Chinese national breast cancer screening program-urban，CNBCSP-Urban）和2009年至2011年由覆蓋全國31個(gè)?。ㄊ小^(qū)）82.9萬農(nóng)村婦女的國家重大公共衛(wèi)生“兩癌”篩查項(xiàng)目中的乳腺癌篩查項(xiàng)目（Chinese national breast cancer screening programrural，CNBCSP-Rural）［1］以及2008年至2010年在天津、北京、沈陽、南昌、肥城5個(gè)地區(qū)開展的中國多中心乳腺癌優(yōu)化篩查方案研究項(xiàng)目（multi-modality independent screening trial，MIST）［2-3］。

1.2 方法

1.2.1 臨床參數(shù) 根據(jù)CNBCSP-Urban篩查項(xiàng)目進(jìn)行乳腺癌的TNM 分期［1］，MIST 項(xiàng)目獲得包括乳腺X 線（mammograph，MAM）檢查、乳腺超聲（breast ultrasound，BUS）檢查、乳腺觸診（clinical breast examination，CBE）不同篩查方法的靈敏度、特異度等［2-3］。同期臨床就診乳腺癌患者的TNM分期，來源于1998年至2008年中國多家醫(yī)院乳腺癌回顧性調(diào)查中2008年就診患者的乳腺癌TNM分期［4］。年齡別乳腺癌和乳腺癌的發(fā)病率年度增長率均來自于中國腫瘤登記報(bào)告［5-6］。年齡別全因死亡率來源于人口普查資料［7］，其他資料來源于既往發(fā)表的研究資料［8］。詳細(xì)參數(shù)見表1。

表1 中國城市女性乳腺癌篩查衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)臨床參數(shù)

表1 中國城市女性乳腺癌篩查衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)臨床參數(shù)（續(xù)表1）

1.2.2 成本參數(shù) 從社會學(xué)的角度評價(jià)篩查的成本，由于間接成本（如篩查導(dǎo)致的誤工成本及篩查所挽救的壽命年額外創(chuàng)造的社會價(jià)值成本等）相對難以準(zhǔn)確評價(jià)，最終納入成本僅考慮可直接獲得的包括篩查成本、診斷成本、乳腺癌首次住院和門診費(fèi)用，及人均篩查組織管理成本的直接成本。篩查成本和診斷成本來源于CNBCSP-Urban項(xiàng)目，不同TNM分期乳腺癌患者首次住院及門診費(fèi)用來源于同期報(bào)告的某三甲醫(yī)院的乳腺癌患者治療費(fèi)用［11］，人均篩查組織管理成本來源于CNBCSP-Urban 項(xiàng)目。詳細(xì)參數(shù)見表2。

表2 中國城市女性乳腺癌篩查衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)成本參數(shù)

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

基于Wong等［8］提出的乳腺癌疾病自然史進(jìn)展模型（圖1），構(gòu)建中國城市女性乳腺癌篩查成本效果分析的Markov 模型。分別計(jì)算不同篩查起止年齡（起始年齡為40或45歲，截止年齡為64歲、69或74歲）、不同篩查間隔（1 次/2年或1 次/3年）與MAM 檢查、BUS 檢查及CBE 不同篩查技術(shù)［單獨(dú)或聯(lián)合（并聯(lián)或串聯(lián)）］組成的132種乳腺癌篩查策略，相對于不篩查的增量成本消耗、挽救的質(zhì)量調(diào)整壽命年（quality adjusted life year，QALY）及相應(yīng)的增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。

基于上述不同篩查策略的ICER，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦標(biāo)準(zhǔn)中的ICER＜1 倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值的人群干預(yù)措施可以認(rèn)為“非常符合成本效果原則”，ICER＜3倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值的人群干預(yù)措施可以認(rèn)為“符合成本效果原則”，綜合評價(jià)132種乳腺癌篩查策略是否符合成本效果原則。因CNBCSPUrban 項(xiàng)目開展于2008年至2009年，該時(shí)期與中國當(dāng)前的經(jīng)濟(jì)水平、醫(yī)療水平以及乳腺癌發(fā)病率均存在一定的差異，將上述分析中的重要參數(shù)，如女性的年齡別全因死亡率、乳腺癌發(fā)病率以及人均國內(nèi)生產(chǎn)總值等，分別調(diào)整成當(dāng)前的水平［10-11］進(jìn)行敏感性分析，從而估算中國當(dāng)前國情下乳腺癌篩查的成本效果比。由于時(shí)間效應(yīng)的影響，本研究中成本和效果指標(biāo)均采用3%的貼現(xiàn)率。成本效果分析采用Treeage Pro 2012軟件完成。

圖1 乳腺癌疾病自然史進(jìn)展基礎(chǔ)模型

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌疾病自然史進(jìn)展基礎(chǔ)模型輸出

根據(jù)圖1構(gòu)建的乳腺癌疾病自然史進(jìn)展基礎(chǔ)模型，分析結(jié)果顯示40歲健康女性未來45年的累計(jì)生存概率為42.15%，累計(jì)乳腺癌發(fā)病率為3.61%，與2010年中國城市女性0～74 歲累計(jì)乳腺癌發(fā)病率3.47%非常接近［5］。同時(shí)40 歲健康女性的平均期望壽命為79.81歲，與2010年中國女性的平均期望壽命77.37歲同樣非常接近，與北京、天津等經(jīng)濟(jì)水平較高城市地區(qū)的期望壽命（82.21、80.48 歲）更為接近［10］。此外，乳腺癌TNM分期中的原位癌、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期患者的期望壽命年分別為39.41、31.93、12.32、7.12和4.79年，該結(jié)果與臨床觀察的乳腺癌患者的預(yù)期壽命年也非常接近（表3）。上述研究結(jié)果均提示乳腺癌疾病自然史進(jìn)展基礎(chǔ)模型的相對合理性。

2.2 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)

根據(jù)2010年中國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（30 876元）及WHO 的推薦標(biāo)準(zhǔn)（ICER＜3 倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值92 628元），132種乳腺癌篩查策略中共有8種可選優(yōu)勢策略，其中40～64 歲女性采用1 次/2年的CBE 與BUS并聯(lián)篩查策略，符合成本效果評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)且效果最大。每10 萬40～64 歲女性采用該篩查策略進(jìn)行篩查，累計(jì)可挽救1 394 個(gè)的QALY，每挽救1 個(gè)乳腺癌相關(guān)的QALY的成本為91 944元（表4）。

2.3 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)敏感性分析

相比參數(shù)調(diào)整前，篩查可選優(yōu)勢策略除增加45～64歲女性1次/2年的CBE外，其他可選優(yōu)勢策略不變（表5）。2016年與2010年相比，由于全因死亡率下降，乳腺癌發(fā)病率上升，不同優(yōu)勢篩查策略的成本效果比相比未調(diào)整前均發(fā)生相對明顯的下降（表4，5）。根據(jù)2016年中國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（53 935元）及WHO推薦標(biāo)準(zhǔn)，采用132種篩查策略進(jìn)行乳腺癌篩查，其中40～64歲女性1次/2年的CBE與MAM并聯(lián)篩查策略符合成本效果評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)且效果最大。

表3 中國40歲不同健康狀態(tài)女性不篩查情況下未來45年的生存、發(fā)病及死亡情況

表4 2010年中國城市女性乳腺癌篩查衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)結(jié)果

表5 調(diào)整年齡別乳腺癌發(fā)病率和全因死亡率后中國城市女性乳腺癌篩查衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果

3 討論

美國癌癥協(xié)會自從1977年第1 次發(fā)表乳腺癌篩查指南以來，在歐美國家采用MAM 檢查進(jìn)行乳腺癌篩查得到廣泛地推行，同時(shí)多數(shù)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)提示MAM 檢查用于篩查符合成本效果原則［12-13］。目前，中國已有不少乳腺癌篩查衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)的相關(guān)研究［14］，但大多數(shù)研究采用的重要參數(shù)均并非來源于中國女性人群［14］，因此相應(yīng)結(jié)果可能并不符合中國國情。本研究基于課題組前期多項(xiàng)中國女性乳腺癌篩查項(xiàng)目開展的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)分析，可能更符合中國國情，有利于指導(dǎo)中國乳腺癌篩查實(shí)踐。

2010年分析結(jié)果顯示：1）多種可選優(yōu)勢策略覆蓋40～69 歲人群，提示該年齡段有可能為中國女性的優(yōu)勢篩查年齡段；2）可選優(yōu)勢策略均為1次/2年的篩查策略，提示1 次/2年的篩查策略優(yōu)于1 次/3年的篩查策略；3）優(yōu)勢篩查策略中均包含CBE，提示CBE作為初始篩查方法在中國當(dāng)前的乳腺癌發(fā)病率及經(jīng)濟(jì)水平下，CBE 篩查仍存在一定的價(jià)值；4）所有可選優(yōu)勢策略中，聯(lián)合篩查策略均為并聯(lián)篩查方法，提示并聯(lián)篩查方法優(yōu)于串聯(lián)篩查方法。上述初步研究結(jié)論對于制定中國城市女性的乳腺癌篩查策略具有非常重要的指導(dǎo)意義。

由于本研究并未考慮間接成本（如因參加篩查產(chǎn)生的誤工成本）及篩查所挽救的壽命年額外創(chuàng)造的社會價(jià)值，因此本研究結(jié)果可能會有一定的偏倚。但由于額外壽命年所創(chuàng)造的社會價(jià)值很可能會超過誤工消耗的社會成本，因此本研究結(jié)果很可能高估了每挽救1 個(gè)乳腺癌QALY 所花費(fèi)的總體社會成本。此外，本研究提示40～64 歲女性1 次/2年的CBE與BUS檢查（并非MAM檢查）并聯(lián)篩查策略是中國當(dāng)前推薦的篩查策略，該結(jié)論相對符合中國當(dāng)前國情。BUS檢查因較MAM檢查更加可及、成本更低，無潛在輻射風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)對致密乳腺的乳腺癌檢出的靈敏度也高于MAM檢查［15］，但因MAM檢查的總體篩查準(zhǔn)確性高于BUS 檢查，本研究中的敏感性分析提示CBE 與MAM 檢查并聯(lián)篩查策略將同樣可能是中國未來主要推薦的篩查策略。綜合上述研究結(jié)果，未來各地區(qū)在選取乳腺癌篩查策略時(shí)，應(yīng)結(jié)合本地的經(jīng)濟(jì)水平、乳腺癌發(fā)病率，以及可獲取的乳腺癌篩查方法進(jìn)行多方面的權(quán)衡。

綜上所述，根據(jù)中國2010年的乳腺癌發(fā)病率及當(dāng)時(shí)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平，40～64歲女性采用1次/2年的CBE與BUS檢查并聯(lián)篩查策略，是當(dāng)前符合成本效果評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)且效果最大的篩查策略。隨著中國乳腺癌發(fā)病率的逐年上升，醫(yī)療水平的逐步改善，以及伴隨著我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平不斷提升所帶來的居民支付意愿或政府購買服務(wù)的支付能力提升，CBE 與MAM 檢查并聯(lián)篩查策略同樣可能符合成本效果評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。未來需要更大規(guī)模、設(shè)計(jì)更加完善且長期隨訪的乳腺癌篩查隨機(jī)對照研究對該結(jié)果進(jìn)行佐證。