邵偉華 姚麗霞 王素星 呂彩霞 王娜 李紹冰

河北省人民醫(yī)院老年病二科（石家莊050051）

我國人口老齡化愈加嚴重，到2020年，中國老年人口預計達到2.48 億，占人口總數(shù)的17.17%［1］。慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）在老年人群中發(fā)病率高，易誘發(fā)肺、肝、腎等其他多器官功能衰竭，預后差。2 型心腎綜合征（cardio-renal syndrome，CRS）是指CHF 引起的腎臟損傷或功能不全［2］。CHF 時心輸出量下降、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活等導致腎灌注下降、腎血管阻力增加、腎淤血，誘發(fā)腎功能不全；反之，腎功能不全時因鈉水潴留、RAAS 激活等導致心肌勞損、重塑，甚至心肌細胞壞死，心腎兩器官相互影響，增加了老年CRS 的病死率及醫(yī)療資源消耗。老年人由于腎動脈硬化，缺血性腎臟病發(fā)病率明顯高于其他年齡組人群［3］，目前臨床常用于治療CHF的利尿劑及血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物在一定程度上減少腎臟血流灌注，有加重老年2 型CRS 病情風險，若應用不當，極易誘發(fā)急性腎功能衰竭，加速死亡，臨床上急待尋找針對老年2 型CRS 的安全有效的治療藥物。心脈隆注射液目前臨床上多用于治療CHF［4］，具有通陽利水，益氣活血的功效，用于治療老年2 型CRS 的臨床研究較少，其具體作用機制亦不明確。本研究通過觀察心脈隆注射液對老年2 型CRS 心腎功能指標及血清對氧磷酶1（paraoxonase1，PON1）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）的影響，評價其臨床療效及安全性，探討其可能的作用的機制，為心脈隆注射液治療老年2 型CRS 提供科學依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集2017年2月至2018年8月河北省人民醫(yī)院老年病科住院的老年（≥60 歲）2 型CRS 患者98 例。根據(jù)入組順序隨機數(shù)字表法，隨機分為對照組（n=49）和心脈隆組（n=49）。病例入組及排除標準：符合2 型CRS 的診斷標準［5］；年齡≥60 歲。排除其他類型心腎綜合征、結締組織疾病、急性心肌梗死、急性感染性疾病、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及不能配合完成實驗者。所有入組者均簽署知情同意書，該研究已獲得我院倫理委員會批準。

1.2 治療方案對照組嚴格按照中華醫(yī)學會制定的2014年中國心力衰竭指南［6］給予擴張冠狀動脈、減輕心臟前后負荷、控制心室率、改善神經(jīng)內分泌、改善心肌能量代謝等治療；心脈隆組在對照組相同治療方案基礎上加用心脈隆注射液（國藥準字Z20060443，云南騰藥制藥股份有限公司），5 mg/kg+5%葡萄糖注射液200 mL日二次靜脈點滴，用藥前皮試（若皮試陽性轉入對照組），療程15 d。記錄兩組治療期間的不良反應。

1.3 觀察指標

1.3.1 心腎功能指標測定2組患者均于入院后次日及治療15 d 晨起抽取空腹肘靜脈血共約10 mL，立即送我院生化室（羅氏全自動電化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng)Cobas e601）進行CysC、BUN、eGFR、NT-proBNP 測定；EF 由我院固定一名經(jīng)驗豐富的超聲科醫(yī)生及同一臺超聲儀（美國GE-VIVID 7 型）完成測定。

1.3.2 血清PON1、SOD、MDA 測定2 組患者均于入院后次日及治療15 d，清晨空腹，EDTA 抗凝管抽取肘靜脈血10 mL，于我院臨研中心分離血清，保存于-20 ℃冰箱，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中PON1（試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司），比色法測血清中SOD、MDA 含量（試劑盒購自南京建成生物工程研究所），測定方法均嚴格按試劑盒步驟操作。

1.4 臨床療效判定顯效：胸悶、氣短癥狀明顯改善，肺部聽診濕性啰音明顯減少，雙下肢水腫減輕，紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級提升2 級，凈出量＞500 mL/d；有效：胸悶、氣短癥狀輕度改善，肺部聽診濕性啰音有所減少，雙下肢水腫有所減輕，NYHA 心功能分級提升1 級，凈出量0～500 mL/d；無效：胸悶、氣短癥狀、肺部啰音及下肢水腫體征無好轉甚至加重，心功能無改善或惡化，出量＜入量。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS 17.0 進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示；組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗；兩因素相關性分析采用Pearson 相關系數(shù)法，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組基線特征比較2 組患者在年齡、性別構成、病程、心功能分級（NYHA）、血尿素氮（BUN）方面對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

2.2 2 組心腎功能指標比較2 組治療后CysC、NT-proBNP 較治療前均下降，EF 較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；與對照組比較，心脈隆組上述指標的改善更明顯，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；2 組eGFR 治療后較治療前升高，但對照組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），心脈隆組治療后eGFR 高于治療前及同期對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 2 組基線特征比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics of two groups ±s

表1 2 組基線特征比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics of two groups ±s

組別對照組心脈隆組統(tǒng)計值P 值例數(shù)49 49年齡（歲）74.36±7.21 73.87±9.98 1.957 0.087性別（男/女）30/19 31/18-1.883 0.091病程（年）10.74±3.35 11.07±2.21-0.247 0.672 NYHA（Ⅱ/Ⅲ）31/18 32/17-0.195 0.749 BUN（mmol/L）9.34±1.43 9.01±2.81 2.759 0.078

表2 2 組治療前后CysC、eGFR、NT-proBNP、EF 比較Tab.2 Comparison of CysC，eGFR，NT-proBNP，EF before and after treatment in two groups ±s

表2 2 組治療前后CysC、eGFR、NT-proBNP、EF 比較Tab.2 Comparison of CysC，eGFR，NT-proBNP，EF before and after treatment in two groups ±s

注：與本組治療前相比，▲P＜0.05

組別例數(shù)對照組心脈隆組t 值P 值49 49 CysC（mg/L）治療前2.81±0.14 2.83±1.11 0.285 0.649治療15 d 1.75±0.20▲1.48±0.14▲3.516 0.008 eGFR（mL/min）治療前40.21±4.89 41.47±6.90-0.207 0.672治療15 d 42.96±3.09 47.52±4.32▲-1.345 0.042 NT-proBNP（ng/L）治療前4 091.60±1160.95 4 171.50±1095.70-0.351 0.572治療15 d 3 063.20±850.90▲2 289.40±697.65▲5.763＜0.001 EF（%）治療前42.6±4.06 41.50±3.24 0.131 0.835治療15 d 49.6±5.46▲53.80±2.44▲4.269 0.001

2.3 2 組治療前后血清PON1、SOD、MDA 水平對比2 組治療后血清PON1、SOD 較治療前升高，MDA 較治療前下降，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；與對照組比較，心脈隆組上述指標的變化較同期對照組更明顯，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 2 組治療前后血清PON1、SOD、MDA 水平對比Tab.3 Comparison of serum PON1，SOD，MDA levels before and after treatment in two groups ±s

表3 2 組治療前后血清PON1、SOD、MDA 水平對比Tab.3 Comparison of serum PON1，SOD，MDA levels before and after treatment in two groups ±s

注：與本組治療前相比，▲P＜0.05

組別對照組心脈隆組t 值P 值例數(shù)49 49 PON1（ng/mL）治療前122.42±11.05 127.83±7.22-0.384 0.617治療15 d 134.62±16.37▲162.04±11.08▲-11.532＜0.001 SOD（U/mL）治療前98.04±41.73 102.63±27.69-0.254 0.696治療15 d 123.46±23.48▲175.58±36.72▲-18.273＜0.001 MDA(nmol/mL)治療前2.96±0.48 3.17±0.52-1.752 0.083治療15 d 1.92±0.51▲1.54±0.38▲2.674 0.009

2.4 2 組臨床療效及不良反應對比對照組顯效23 例，有效21 例，總有效率89.80%；心脈隆組顯效26 例，有效21 例，總有效率95.92%。心脈隆組總有效率明顯高于對照組（χ2=7.385，P ＜0.001）；見表4，實驗過程中2 組均無不良反應發(fā)生。

表4 兩組患者臨床療效比較Tab.4 Comparison of clinical effects between the two groups

2.5 Pearson 相關性分析血清PON1、SOD 分別與eGFR、EF 正相關（P＜0.05），與CysC、NT-proBNP 呈負相關（P＜0.05）；血清MDA 與eGFR、EF 呈負相關（P＜0.05），與CysC、NT-proBNP 呈正相關（P＜0.05）。見表5。

表5 血清PON1、SOD、MDA 與CysC、NT-proBNP、eGFR、EF 相關性分析Tab.5 Correlation analysis of serum PON1，SOD and MDA with CysC，NT-proBNP，eGFR and EF

3 討論

我國已步入老齡化社會，CHF 是老年人常見病，多發(fā)病，并且CHF 患者大約有45%～63%合并腎功能不全［7］，但目前改善CHF 常用的ACEI/ARB類藥物以及利尿劑應用不當加重腎臟缺血，尤其對于腎臟代償能力較差的老年患者，藥物不良反應更易發(fā)生，故尋找治療老年2 型CRS 療效確切且安全性良好的藥物成為亟待解決的問題。本研究結果顯示，心脈隆組患者經(jīng)15 d 治療，較治療前及同期對照組CysC、NT-proBNP 降低，eGFR、EF 升高，臨床總有效率明顯高于對照組，且無不良反應發(fā)生，表明老年2 型CRS 患者在常規(guī)抗心衰及保腎治療基礎上加用心脈隆注射液，可更加有效改善心腎功能，療效確切，安全性良好。

目前臨床最常用的評價腎功能的血肌酐易受肌肉含量影響［8］，老年人肌肉萎縮、蛋白質代謝率降低，用血肌酐評價老年人腎功能將會出現(xiàn)高估腎功能的情況，并且只有當腎小球濾過功能降至正常的1/3 時，血肌酐才明顯增高，故血肌酐評價腎功能受損具有不及時、不準確的缺點，從而延誤治療時機。臨床常用的評價心功能的指標NTproBNP，其血中含量受肺部感染、肺高壓及肺栓塞等多種因素影響［9］，故尋找血清中能較準確的評價2 型CRS 的心腎功能的指標對監(jiān)測病情進展尤為重要。PON 是一種能夠水解有機磷化合物的活性酶，目前發(fā)現(xiàn)包括PON1、PON2 及PON3 三個家族成員。PON1由肝臟合成，分布在哺乳動物肝、腎、脾、血液等多個器官中，以血液和肝臟中PON1 活性最高［10］，PON1 作為蛋白質氧化損傷的標志物，間接反映機體氧化應激狀態(tài)水平，并且PON1 還具有抗氧化應激的作用［11-12］。PON1 可防止LDL-C被氧化修飾，降低體內oxLDL-C 的水平，能保護HDL-C 免受氧化修飾，發(fā)揮其抗氧化作用［13］。另外PON1 具有過氧化物酶樣活性，能水解與脂蛋白相連的過氧化物，降低體內氧化應激水平［14］。SOD 是細胞內主要的抗氧化酶，能清除超氧自由基，減少脂質過氧化損傷，穩(wěn)定細胞的溶酶體膜，對細胞起到保護作用［15］。MDA 是脂質過氧化反應后的主要代謝產物之一。當機體氧化應激增強時，MDA 水平升高［16］，機體內抗氧化酶SOD、PON1 被消耗而水平下降，故PON1、SOD、MDA 水平將隨著機體氧化應激水平的變化而變化。已有研究［17］表明，氧化應激是2 型CRS 發(fā)病機制之一，故筆者推測PON1、SOD、MDA 水平變化可能與2 型CRS 的病情嚴重程度相關，可以作為病情監(jiān)測及藥物療效的觀察指標。

本研究結果顯示，PON1、SOD、MDA 在老年2型CRS 患者血清中有表達，PON1、SOD 分別與eGFR、EF 正相關，與CysC、NT-proBNP 呈負相關；MDA 與eGFR、EF 呈負相關，與CysC、NT-proBNP 呈正相關；2 組經(jīng)干預治療后，心腎功能均好轉，PON1、SOD 表達量較治療前均升高，MDA 較治療前下降；說明PON1、SOD、MDA 與老年2 型CRS 的心腎功能相關，可作為2 型CRS 病情變化的監(jiān)測指標，反映藥物治療效果。心脈隆組治療后與同期對照組比較，心腎功能指標改善更明顯，血清PON1、SOD 升高水平更高，MDA 下降更多，提示在常規(guī)西藥治療基礎上加用心脈隆注射液，對老年2型CRS 患者的心腎功能及機體的氧化應激反應有較明顯改善作用。該作用可能與心脈隆注射液中的有效成分復合氨基酸及核苷能為心腎細胞提供營養(yǎng)支持，從而減輕氧自由基介導的氧化應激反應對心肌及腎臟細胞造成的損害有關。

綜上所述，血清PON1、SOD、MDA 水平與老年2 型CRS 患者心腎功能相關，可用于老年2 型CRS病情監(jiān)測。在常規(guī)西藥治療基礎上加用心脈隆注射液對老年2 型CRS 患者的心腎功能有較明顯改善作用，療效確切，安全性好；其機制可能與心脈隆注射液可減輕老年2 型CRS 患者體內氧化應激反應有關。本研究樣本例數(shù)較少，后續(xù)將擴大樣本例數(shù)，進一步闡明心脈隆注射液治療2 型CRS的分子信號通路，為該藥的臨床應用提供更多科學依據(jù)。