黃娜， 余鋒， 黎潔瑩， 劉南

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科，廣東廣州510405）

登革熱是由登革病毒引起的急性傳染病，主要通過埃及伊蚊或白紋伊蚊叮咬傳播。隨著全球交通的便利及人口流動(dòng)的增加，登革熱的流行呈越來越強(qiáng)的趨勢；其死亡率雖然低，但對社會(huì)經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療衛(wèi)生及人類健康帶來了嚴(yán)重影響。目前在治療登革熱方面，還沒有針對性的抗病毒藥及疫苗，因此，登革熱的治療仍是一個(gè)亟待解決的全球問題。中醫(yī)學(xué)作為我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，有其自身的理論體系及獨(dú)特的診療方式，在治療登革熱方面有其獨(dú)特優(yōu)勢。既往研究[1-3]表明中藥治療登革熱退熱效果明顯，但均基于中醫(yī)“辨證論治”的思想，在一定程度上限制了中醫(yī)藥治療登革熱的推廣與普及。因此，針對登革熱的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制及辨證的流行病學(xué)特點(diǎn)，我們采用自擬的解毒化濕方作為治療登革熱的主證方藥。為客觀評價(jià)解毒化濕方治療普通型登革熱的臨床療效及安全性，我們開展了以下研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 從2015年1月至2018年12月廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院普通內(nèi)科病區(qū)收治的877例登革熱病例中選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的125例患者為研究對象。采用簡單隨機(jī)法將患者隨機(jī)分為2組，其中西醫(yī)組62例，中醫(yī)組63例。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合登革熱臨床表現(xiàn)及白細(xì)胞和/或血小板減少者；②符合登革熱病原學(xué)核酸、IgM抗體、IgG抗體、NS1檢測的其中兩項(xiàng)者；③自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①出現(xiàn)嚴(yán)重出血、休克及嚴(yán)重器官損傷（如急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、急性肝腎功能不全、腦炎和腦性疾?。┑戎匕Y登革熱患者；②合并血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等血液系統(tǒng)疾病患者；③合并需服用抗凝、抗血小板聚集藥的房顫、冠心病、腦梗塞、心肌梗塞的患者；④孕婦及兒童；⑤過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^敏的患者。

1.3 治療方案

1.3.1 西醫(yī)組 給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括一般處理和對癥治療，具體參照國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)制定的《登革熱診療指南（2014年第2版）》[4]。（1）一般處理：主要給予臥床休息，清淡半流飲食；防蚊隔離至退熱及癥狀緩解；監(jiān)測神志、生命體征、液體輸入量、尿量、血常規(guī)、肝腎功能等。（2）對癥治療：主要給予退熱、補(bǔ)液、輸注紅細(xì)胞及血小板，適當(dāng)使用升白藥等。

1.3.2 中醫(yī)組 在西醫(yī)組西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用解毒化濕方治療。方藥組成：藿香15 g，黃芩10 g，青蒿15 g，茵陳15 g，葛根50 g，滑石20 g，羌活10 g，白豆蔻6 g，白茅根30 g，紫草15 g，生甘草5 g。用法及劑量：每日1劑，水煎至200mL（由廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一煎煮），于餐后1 h左右1次溫服。

1.3.3 療程2組患者均以治療7 d為1個(gè)療程。

1.4 臨床資料的收集及評價(jià)指標(biāo)

1.4.1 臨床資料的收集 收集2組患者治療前后的相關(guān)臨床資料。（1）一般情況：①發(fā)熱、皮疹、惡心嘔吐、腹痛、肌肉關(guān)節(jié)酸痛等臨床癥狀和體征；②體溫、呼吸、脈搏、心率、血壓等生命體征。（2）輔助檢查結(jié)果：血常規(guī)、生化常規(guī)、肝腎功能、心臟標(biāo)志物等檢驗(yàn)指標(biāo)。（3）不良事件發(fā)生情況。

1.4.2 評價(jià)指標(biāo) （1）療效性指標(biāo)：觀察2組患者的平均退熱時(shí)間、平均住院時(shí)間和平均總病程，以及治療前后白細(xì)胞、血小板、凝血時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）的變化情況。（2）安全性指標(biāo)：觀察2組患者治療過程中有無嚴(yán)重不良事件發(fā)生：①進(jìn)展為重癥登革熱；②死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用Excel2010和SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和統(tǒng)計(jì)分析。對2組患者的人口學(xué)特征、一般情況及檢驗(yàn)結(jié)果等計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性分析，符合正態(tài)分布的指標(biāo)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示；非正態(tài)分布參數(shù)采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，以四分位數(shù)間距[P50（P25-P75）]表示；性別比等計(jì)數(shù)資料則采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的基線資料比較 中醫(yī)組63例患者中，男31例，女32例；年齡25～51歲，平均（39.4±1.8）歲；發(fā)病至就診時(shí)間24～48 h，平均（36±13）h；入院體溫平均（37.7±0.9）℃；脈搏平均（83±10）次/min；呼吸18～20次/min，平均19次/min；平均收縮壓為（111±13）mmHg，平均舒張壓為（76±6）mmHg。西醫(yī)組62例患者中，男31例，女31例；年齡30～52歲，平均（44.4±1.9）歲；發(fā)病至就診時(shí)間24～48 h，平均（41±16）h；入院體溫平均（37.4±1.1）℃；脈搏平均（82±9）次/min；呼吸18～20次/min，平均18次/min；平均收縮壓為（108±8）mmHg，平均舒張壓（78±9）mmHg。2組患者的性別、年齡、發(fā)病至就診時(shí)間、入院體溫、脈搏、血壓等方面資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

2.2 2組患者平均退熱時(shí)間、平均住院時(shí)間和平均總病程比較 表1結(jié)果顯示：中醫(yī)組的平均退熱時(shí)間、平均住院時(shí)間和平均總病程分別為89 h、121 h和144 h，西醫(yī)組分別為134 h、168 h和196 h，組間比較，中醫(yī)組的平均退熱時(shí)間、平均住院時(shí)間和平均總病程均較西醫(yī)組明顯縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

表1 2組患者平均退熱時(shí)間、平均住院時(shí)間和平均總病程比較Table 1 Comparison of mean antipyretic time，mean hospitalization time，and mean disease course in the two groups（，t/h）

表1 2組患者平均退熱時(shí)間、平均住院時(shí)間和平均總病程比較Table 1 Comparison of mean antipyretic time，mean hospitalization time，and mean disease course in the two groups（，t/h）

①P＜0.001，與西醫(yī)組比較

組別N 平均退熱時(shí)間 平均住院時(shí)間 平均總病程中醫(yī)組西醫(yī)組統(tǒng)計(jì)量Z值P值63 62 89±21①134±18 6.320＜0.001 121±15①168±20 5.430＜0.001 144±18①196±15 6.710＜0.001

2.3 2組患者治療前后白細(xì)胞、血小板水平變化情況比較 表2和表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者白細(xì)胞、血小板水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者白細(xì)胞、血小板水平均較治療前有一定程度升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但治療后組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 2組患者治療前后白細(xì)胞水平變化情況比較Table 2 Com parison of white blood cellcount in the two groups before and after treatment[P50（P25-P75），n/（×109·L-1）]

表3 2組患者治療前后血小板水平變化情況比較Table 3 Com parison ofp lateletcount in the two groups before and after treatment[P50（P25-P75），n/（×109·L-1）]

2.4 2組患者治療前后PT、APTT水平變化情況比較 表4和表5結(jié)果顯示：治療前，2組患者PT、APTT水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者PT、APTT水平均較治療前有一定程度改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但治療后組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 2組患者治療前后PT水平變化情況比較Table 4 Comparison of prothrombin time（PT）in the two groups before and after treatment（，t/h）

表4 2組患者治療前后PT水平變化情況比較Table 4 Comparison of prothrombin time（PT）in the two groups before and after treatment（，t/h）

①P＜0.05，與治療前比較

組別N 治療前 治療后中醫(yī)組西醫(yī)組統(tǒng)計(jì)量F值P值63 62 11.30±0.15 11.50±0.21 1.362 0.581 11.90±0.32①12.30±0.18①1.320 0.980

表5 2組患者治療前后APTT水平變化情況比較Table 5 Com parison of activated partial thromboplastin time（APTT）in the two groups before and after treatment（，t/h）

表5 2組患者治療前后APTT水平變化情況比較Table 5 Com parison of activated partial thromboplastin time（APTT）in the two groups before and after treatment（，t/h）

①P＜0.05，與治療前比較

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2.5 不良事件比較 西醫(yī)組共有3例患者輸注血小板，5例患者使用升白藥；而中醫(yī)組僅1例患者輸注血小板，無1例患者使用升白藥。研究過程中，2組患者均無明顯不良反應(yīng)事件發(fā)生。

3 討論

登革熱是由登革病毒引起的急性傳染病，是全球傳播范圍最廣泛的蚊媒傳染病之一。其典型表現(xiàn)是發(fā)熱，多數(shù)病例出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板顯著降低[5]。我國自1978年廣東省佛山市暴發(fā)登革熱以來，廣東、云南、海南、福建、廣西、浙江等省份曾發(fā)生或流行[6-7]。登革熱的發(fā)病機(jī)制尚未完全認(rèn)識(shí)，目前尚無特效的抗病毒藥及疫苗，西醫(yī)治療主要以對癥支持治療為主。目前，國內(nèi)外登革熱的研究重點(diǎn)仍然是有關(guān)登革熱預(yù)后的特異性指標(biāo)、重癥登革熱及合并重大基礎(chǔ)病的登革熱患者的治療[1]。

按照中醫(yī)學(xué)理論，登革熱可歸屬于“瘟疫”、“濕熱”、“暑濕”等范疇，其基本病機(jī)為外感濕熱，疫毒內(nèi)侵，濕熱疫毒交錯(cuò)。國內(nèi)很多研究[2，8-9]表明，中藥治療登革熱療效確切，不但能夠顯著縮短發(fā)熱時(shí)間，而且在促進(jìn)白細(xì)胞、血小板恢復(fù)方面有一定優(yōu)勢，但都是基于中醫(yī)辨證論治思想，在一定程度上限制了中醫(yī)藥治療登革熱的推廣與普及。2014年，我們團(tuán)隊(duì)研究了210例登革熱患者中醫(yī)證型分布特點(diǎn)[10]，結(jié)果表明登革熱的中醫(yī)基本證型為“濕熱阻遏、衛(wèi)氣同病”，因此，我們制定了中藥治療登革熱的專病專方——解毒化濕方，以期指導(dǎo)登革熱的中醫(yī)規(guī)范治療。

解毒化濕方以甘露消毒丹加減，兼具解表、清熱化濕、活血解毒功效。方中藿香祛暑解表、化濕運(yùn)脾、理氣和胃，羌活祛風(fēng)除濕、散寒止痛，二者入衛(wèi)分，能解氣分之寒熱暑濕；葛根可協(xié)調(diào)氣分與衛(wèi)分，解肌退熱透疹；滑石、茵陳、黃芩合用，其中滑石清熱利濕而解暑，茵陳清熱利濕而退黃，黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，三者入氣分，清熱利濕，兩擅其長；白豆蔻芳香悅脾，能令氣暢而濕行；青蒿透熱轉(zhuǎn)氣，入營血，能清熱解暑，截瘧除蒸；白茅根、紫草入血分，在濕熱疫毒尚未進(jìn)入血分之前可以截?cái)酂釀荩粗畡t可涼血化瘀消斑；生甘草既能清熱解毒，又能調(diào)和諸藥。綜上，該方針對登革熱暑濕疫毒侵犯衛(wèi)氣營血的病理病機(jī)，囊括衛(wèi)氣營血四個(gè)方面，從根本上解毒化濕，阻斷病勢的發(fā)展。

解毒化濕方從2015年1月開始運(yùn)用于臨床，結(jié)果表明，該方能夠明顯改善患者癥狀，縮短患者病程，但由于缺乏現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)及醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)，故我們前瞻性地研究了該方治療登革熱的療效性及安全性，以期為治療該病提供依據(jù)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)組不但能顯著縮短退熱時(shí)間、住院時(shí)間及總病程（P＜0.001），而且還能一定程度提高白細(xì)胞、血小板水平及改善患者的凝血功能（P＜0.05），說明解毒化濕方治療普通登革熱有較好療效，特別是在退熱方面有明顯優(yōu)勢。同時(shí)，在本次研究中，2組患者均無明顯不良反應(yīng)事件發(fā)生。因此，我們認(rèn)為該研究結(jié)果對臨床治療登革熱具有一定的指導(dǎo)價(jià)值。

但由于條件有限，本研究僅對退熱時(shí)間、總病程、白細(xì)胞和血小板及凝血功能等指標(biāo)進(jìn)行研究[11]。另外，本研究未能納入合并心、肝、腎、肺功能不全的患者及孕婦、兒童，且僅在本單位開展，在一定程度上影響了研究結(jié)論的外推性。因此，為準(zhǔn)確評估中醫(yī)藥治療登革熱的療效和安全性，需要進(jìn)行多中心、大樣本、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)、實(shí)驗(yàn)結(jié)果能服務(wù)于中醫(yī)臨床的隨機(jī)對照研究。