陳 宏，朱 梅，付 偉，胡 娜

(秦皇島市工人醫(yī)院：1.檢驗科；2.內(nèi)分泌科，河北秦皇島 066200)

促甲狀腺激素(TSH)主要是由腺垂體嗜堿性細胞分泌的一種糖蛋白激素，可促進和釋放甲狀腺激素的分泌，同時其又受到甲狀腺激素的負反饋調(diào)節(jié)。妊娠期胎盤分泌大量激素使得下丘腦-垂體-甲狀腺軸系統(tǒng)處于一種十分特殊的環(huán)境以應(yīng)對來自胎盤激素的刺激。妊娠導(dǎo)致母體的促甲狀腺激素水平較非妊娠婦女受到更多其他因素的影響。有研究表明，妊娠期促甲狀腺激素水平輕度升高，約占妊娠期婦女的2%～5%[1]。由于妊娠期母體的特殊狀態(tài)，發(fā)生免疫異常及高脂血癥風(fēng)險增高，嚴(yán)重者可影響胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和妊娠結(jié)局。同型半胱氨酸(HCY)與胎兒的生長發(fā)育密切相關(guān)，母體高水平的HCY通過引起內(nèi)皮細胞損傷和血管平滑肌細胞增殖，導(dǎo)致胎盤血流異常，使得胎兒從母體攝入的營養(yǎng)物質(zhì)受限，導(dǎo)致胎兒發(fā)育異常[2]。本研究旨在通過對妊娠早期婦女血清TSH水平治療前后與血脂、HCY水平的分析，探討血清TSH升高對血脂及HCY水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1-10月首次在秦皇島市工人醫(yī)院產(chǎn)科門診行產(chǎn)前常規(guī)檢查的妊娠早期(≤12周末)孕婦580例為研究對象，年齡18～44歲。所有孕婦均排除既往甲狀腺疾病史和治療史，糖尿病、肝腎功能不全者、高脂血癥患者，既往無內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，無自身免疫系統(tǒng)疾病，近1個月未口服葉酸及維生素B12，未合并妊娠期并發(fā)癥者。根據(jù)血清TSH檢測水平將孕婦分對照組(TSH<4.0 mIU/L),病例組(TSH≥4.0mIU/L)。病例組孕婦接受L-T4治療，L-T4起始治療劑量為50 μg/d，根據(jù)治療目標(biāo)調(diào)整治療劑量，8周后復(fù)查全部指標(biāo)，統(tǒng)計病例組治療前后檢測數(shù)據(jù)。所有研究對象皆知情同意，自愿參加本研究。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本采集 所有受試者測試前12 h內(nèi)禁食高脂肪食物和飲酒，于次日清晨抽取空腹靜脈血10 mL別注入兩支清潔干燥無抗凝劑玻璃試管內(nèi)各5 mL，4 000 r/min離心10 min，1 h內(nèi)分離血進行檢測；所有標(biāo)本于2 h內(nèi)檢測完畢。TSH病例組于治療8周后按要求采集標(biāo)本，采集方式及檢測方法同治療前。

1.2.2儀器、試劑與方法 全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀購自德國羅氏公司,型號Cobas e601；全自動生化分析儀購自美國貝克曼公司，型號AU5800；相關(guān)配套試劑、定標(biāo)品、質(zhì)控品、質(zhì)控品及校準(zhǔn)品均購自于中國北京九強生物技術(shù)股份有限；分別檢測血清TSH、HCY(循環(huán)酶法)、總膽固醇(CHO,膽固醇氧化酶法)、三酰甘油(TG,酶法)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C,直接法)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C,直接法)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT,酶法)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST,酶法)。所有操作均嚴(yán)格按照儀器流程及試劑說明書，指定專人進行操作，室內(nèi)質(zhì)控在控，同時室內(nèi)不精密度符合京津冀地區(qū)檢驗結(jié)果互認實驗室精密度要求。

1.2.3TSH陽性判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)美國甲狀腺學(xué)會發(fā)布的《2017年妊娠期及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[3]，以TSH≥4.0 mIU/L判為陽性。

2 結(jié) 果

2.1TSH陽性率及年齡分層特征 妊娠早期共檢出TSH陽性孕婦48例，陽性率為8.27%，其中18～34歲組544例，陽性率6.6%，35～44歲組36例，陽性率33.3%。結(jié)果表明，妊娠早期婦女TSH水平隨年齡增高陽性率逐漸增高。妊娠婦女年齡大于35歲時，陽性率大幅升高。2組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同年齡組妊娠早期孕婦TSH陽性檢出率

2.2TSH對照組與TSH病例組年齡及生化指標(biāo)比較 2組年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。生化指標(biāo)比較，CHO、LDL-C、HCY水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),TG、HDL-C、ALT、AST水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3L-T4治療前后生化指標(biāo)變化 與治療前比較，TSH水平明顯降低(P<0.05)，CHO、HCY治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，TG、HDL-C、LDL-C、ALT、AST治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 TSH對照組與TSH病例組生化指標(biāo)比較

表3 L-T4治療前后生化指標(biāo)變化

2.4相關(guān)及回歸分析 經(jīng)Person相關(guān)分析顯示，TSH分別與CHO、TG、LDL-C、HCY呈正相關(guān)(r=0.318、0.140、0.287、0.208，P=0.000、0.021、0.000、0.001)，與ALT、AST、HDL-C無相關(guān)(r=0.048、0.041、-0.059，P=0.429、0.502、0.337)。以TSH為因變量，以妊娠早期孕婦年齡、孕周、血清CHO、TG、HDL-C、LDL-C、ALT、AST、HCY為自變量做多重線性回歸分析，結(jié)果表明，CHO和HCY是TSH變化值的獨立相關(guān)因素，提示妊娠早期孕婦血清TSH隨著CHO、HCY水平的增高而升高。見表4。

表4 TSH為因變量的多重線性回歸分析

3 討 論

妊娠期母體的甲狀腺功能狀態(tài)多被證實與妊娠結(jié)局、胎兒發(fā)育密切相關(guān)[4-6]。TSH作為甲狀腺功能檢查的主要指標(biāo)，主要由垂體合成和分泌，調(diào)節(jié)甲狀腺激素的合成與代謝，常被用來診斷妊娠期甲狀腺功能減退。隨著實驗室檢測方法學(xué)的不斷更新，TSH的檢測靈敏度、特異度、精確度都有了極大提高，拓寬了TSH的臨床應(yīng)用范圍。促甲狀腺素受體(TSHR)除存在于甲狀腺濾泡細胞膜上外，還存在于心肌、脂肪組織、骨細胞、肝細胞和免疫細胞等多種組織細胞，并通過TSHR在這些組織中發(fā)揮一定的生理或病理作用。既往的研究報道提示在心血管風(fēng)險人群中TSH水平持續(xù)升高，心力衰竭風(fēng)險顯著增加[7]；YUN等[8]對來自美國、歐洲、澳大利亞、巴西、日本等11個前瞻性隊列的Meta分析中表明，TSH升高與冠心病事件增加、死亡風(fēng)險升高相關(guān)；一項隨訪8年入組25 313病例的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，女性TSH水平與冠心病死亡率呈正相關(guān)，而男性則未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)，提示TSH水平升高對女性危害較大[9]。妊娠期屬于女性特殊的機體狀態(tài)，妊娠期胎盤激素的分泌刺激母體各項檢測指標(biāo)均發(fā)生較大改變，血清TSH水平升高與母體發(fā)生心血管風(fēng)險因素是否相關(guān)的研究結(jié)果不一，具體機制也尚不明確。

CHO是指血液中所有脂蛋白所含膽固醇之總和，常用作動脈粥樣硬化指標(biāo)、心血管疾病發(fā)生的危險因素。本研究通過對妊娠早期TSH水平的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，隨著婦女妊娠年齡增高，TSH陽性率逐漸增高，35歲以下孕婦TSH陽性率無明顯差異，35歲可作為年齡截點，TSH陽性率由6.7%上升至33.3%，說明年齡與TSH陽性率有關(guān)。研究中發(fā)現(xiàn)TSH陽性孕婦血清CHO、LDL-C、HCY水平顯著高于TSH正常水平孕婦，經(jīng)L-T4治療后，CHO、HCY水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。單因素相關(guān)分析，CHO、TG、LDL-C、HCY均與血清TSH水平相關(guān)，經(jīng)年齡、孕周等多因素校正后，CHO、HCY仍與TSH水平升高呈正相關(guān)。在正常機體狀態(tài)下，甲狀腺激素可以促進脂肪的降解和合成，對脂類代謝有很大的調(diào)節(jié)作用，妊娠后孕婦發(fā)生一系列代謝改變，脂肪的代謝作用增強，以幫助母體減少糖原的消耗，為胎兒提供充足的能量保證其正常發(fā)育，母體的血脂水平與胎兒體質(zhì)量呈正相關(guān)[10]。血脂代謝的改變刺激母體TSH隨之發(fā)生相應(yīng)的變化，使得二者相互影響，發(fā)生代謝紊亂。國內(nèi)學(xué)者李恒星[11]對患有不同甲狀腺疾病的妊娠期孕婦4個時間段的血脂監(jiān)測表明正常孕婦和亞甲狀腺功能減退孕婦CHO水平均高于甲狀腺功能亢進組孕婦，說明TSH與CHO水平互相影響。本研究針對TSH水平升高的妊娠早期孕婦進行L-T4治療，并對治療前后數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)治療后隨著TSH水平的降低CHO、LDL-C水平也隨之降低，TSH病例組CHO、LDL-C水平均高于TSH正常組，單因素分析CHO、LDL-C與TSH升高呈正相關(guān)，但經(jīng)L-T4治療后，隨著TSH水平下降達到治療目標(biāo)，CHO水平下降，LDL-C水平下降不明顯，這項結(jié)果與其他學(xué)者研究略有不同[12]?？赡芘c本項研究中未納入妊娠期孕婦激素水平的檢測，未考慮到治療前后激素水平變化對孕婦的影響有關(guān)。TSH對CHO的調(diào)節(jié)可通過作用于肝細胞膜上的TSHR，增加肝細胞羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMGCR)的表達，使膽固醇合成增加，血清中膽固醇水平升高[13]。這一作用是獨立于甲狀腺素完成的。該結(jié)果揭示了內(nèi)源性膽固醇在肝臟合成的一個新的機制，證明了TSH可以通過增加肝臟HMGCR的表達，增加膽固醇合成。近年來，TSHR已被證明存在于血管內(nèi)皮及血管平滑肌細胞上。有研究表明重組人TSH可以急性損傷內(nèi)皮依賴性血管舒張，其損傷作用對阻力血管尤為明顯。并且過多的TSH可以直接誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、損傷血管內(nèi)皮功能[14]。

由多重線性回歸分析可見，HCY與TSH升高存在顯著性相關(guān)。HCY來源于食物中的蛋氨酸，人體自身不能合成，主要用于維持人體含硫氨基酸的平衡。一般來說，人體HCY水平主要受遺傳、食物結(jié)構(gòu)的影響。HCY易氧化，形成具有毒性的過氧化物、超氧離子自由基損傷血管內(nèi)皮細胞,既往常被作為心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的獨立危險因素。HCY與血脂各項間存在高度相關(guān)。HCY能加強低密度脂蛋白的自身氧化，生成ox-LDL,而ox-LDL能影響一氧化氮的合成及凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的活性，造成內(nèi)皮細胞的損傷，同時HCY有促氧化作用，與氧氣發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生過氧化氫及超氧陰離子，引起細胞膜上脂質(zhì)過氧化的反應(yīng)鏈，破壞細胞壁完整性，使得內(nèi)皮細胞功能下降，導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷[15]。TSH與HCY對內(nèi)皮損傷存在共同的作用機制。本研究結(jié)果表明，TSH升高的孕婦HCY水平顯著高于TSH正常組孕婦水平,且經(jīng)L-T4治療后，隨TSH水平顯著降低,HCY治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義。作為心腦血管疾病發(fā)生及預(yù)后的重要指標(biāo)，HCY對心腦血管、神經(jīng)、消化系統(tǒng)均有較大傷害，因此有學(xué)者指出，HCY聯(lián)合TSH診斷亞臨床甲狀腺功能減退具有更高的靈敏度，對臨床診治指導(dǎo)價值更高[16-17]。

4 結(jié) 論

綜上所述，妊娠早期血清TSH水平升高，孕婦血清CHO、LDL-C、HCY水平高于TSH水平正常孕婦，L-T4治療后CHO、HCY水平隨TSH水平降低而顯著降低，呈正相關(guān)。臨床對妊娠早期血清TSH升高孕婦常規(guī)監(jiān)測血脂、HCY水平，可降低孕婦發(fā)生心血管疾病風(fēng)險。