張晗　陳志會　鞠傳余　李雪峰　韓鵬飛

[摘要]可溶性生長刺激表達基因2蛋白（sST2）和氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）都可作為急性心肌梗死（AMI）患者預后的獨立預測因子，可以預測AMI患者的主要不良心血管事件，包括心肌梗死再入院、梗死后心力衰竭、心血管死亡等。但是NT-proBNP易受臨床因素如年齡、性別及心肌梗死史等的影響，而sST2能獨立于這些臨床因素。研究顯示，多生物標志物聯合檢測的預后價值往往比單生物標志物檢測的預后價值要高，sST2和NT-proBNP之間有相互補充的作用，兩者聯合檢測對AMI患者預后評估更具優(yōu)越性。本文對sST2、NT-proBNP以及兩者聯合檢測對AMI患者預后的臨床價值作一綜述。

[關鍵詞]可溶性生長刺激表達基因2蛋白;氨基末端腦鈉肽前體;急性心肌梗死;預后

[中圖分類號] R542.22 ? ? [文獻標識碼] A ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）9（b）-0028-05

Advances in research on prognostic indicators of acute myocardial infarction

ZHANG Han1? ?CHEN Zhi-hui2? ?JU Chuan-yu3? ?LI Xue-feng4? ?HAN Peng-fei3

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是指冠狀動脈急性閉塞，血流中斷，所引起的局部心肌的缺血性壞死，臨床表現可有持久的胸骨后疼痛、休克、心律失常和心力衰竭，并有血清心肌酶增高以及心電圖的改變，具有較高的發(fā)病率和死亡率。AMI系由于冠狀動脈硬化管腔內形成粥樣斑塊，斑塊破裂后使血管中纖維蛋白原水平升高，促使血小板聚集形成血栓堵塞血管，最終血液阻滯導致心肌缺血或壞死[1]。AMI起病急、病情發(fā)展迅速，發(fā)病率和死亡率一直居高不下。雖然當今醫(yī)療手段不斷進步，急性溶栓治療、經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）及冠脈搭橋等多種治療措施被廣泛應用于臨床，但AMI患者預后并不樂觀，因此，如何對此類患者進行早期診斷、危險分層，指導治療及評估預后一直是臨床研究的關注點。

1可溶性生長刺激表達基因2蛋白（soluble growth stimulation expressed gene 2，sST2）在AMI中的研究

1.1 sST2的生理機制

生長刺激表達基因2蛋白（growth stimulation expressed gene 2，ST2）屬于白介素-1（interleukin-1，IL-1）受體家族成員，包括sST2和跨膜型ST2（ST2L）兩種。2005年，Schmitz等[2]發(fā)現白介素-33（interleukin-33，IL-33）是ST2的配體。IL-33/ST2L通路在心肌應激時發(fā)揮作用，是一種防御性反應。IL-33和ST2L之間的相互作用已被證明具有心臟保護作用，當sST2濃度升高時，作為“IL-33”的“誘餌”受體會競爭性地與IL-33結合而阻斷IL-33/ST2L通路，從而消除其心臟保護作用，導致心臟肥大、心肌纖維化和心室功能障礙[3-4]。

1.2 sST2在AMI預后中的應用價值

sST2對急性ST段抬高型心肌梗死（ST elevated myocardial infarction，STEMI）及非ST段抬高型心肌梗死（non-ST elevated myocardial infarction，NSTEMI）患者的短期和長期預后均有獨立的預測價值[5]。CLARITY-TIMI28研究[6]納入1239例STEMI患者，證實基線sST2水平是預測30 d心源性死亡和心力衰竭的獨立危險因素。2016年一項研究[7]同樣發(fā)現，STEMI患者sST2水平可以預測住院期間不良心血管事件，且其敏感度優(yōu)于氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）。而另一項國內研究通過觀察442例NSTEMI患者發(fā)現，高sST2水平也與30 d及1年心血管死亡和心力衰竭風險相關[8]。

在AMI中，STEMI最嚴重，預后最差。王君實[9]的研究中，納入76例AMI患者，其中35例STEMI、41例NSTEMI，STEMI組患者血清sST2水平為（101.48±85.05）ng/ml，明顯高于NSTEMI組的（55.18±47.90）ng/ml（P<0.05），提示越嚴重的心肌梗死sST2水平越高。

主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）包括梗死后心力衰竭、支架內血栓、心肌梗死再入院、靶血管血運重建及心血管死亡等，嚴重影響AMI患者的預后。Wang等[10]觀察180例接受PCI的AMI患者，隨訪期1年，分為MACE組和無MACE組，結果發(fā)現，MACE組入院時血清sST2、IL-33、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平均高于無MACE組（P<0.05），且入院時血清sST2、IL-33與BNP水平高的患者1年生存率降低。一項社區(qū)研究[11]長期隨訪某縣1401例心肌梗死患者，其中51%患者sST2升高，隨訪5年后，證實高sST2水平的患者發(fā)生心力衰竭的風險以及長期死亡率明顯升高;該研究同時強調，將sST2用于AMI危險分層的重要性。

2 NT-proBNP在AMI中的研究

2.1 NT-proBNP的生理機制

NT-proBNP和BNP是BNP前體裂解時產生的片段，從心肌細胞釋放入血，心肌缺血是BNP和NT-proBNP釋放的強烈觸發(fā)因素，其機制可能是由于心肌缺血時，缺血心肌受到抑制，周圍正常的心肌受到牽拉或者缺血發(fā)作時會引起短暫的左心室功能不全及充盈壓升高，使循環(huán)中NT-proBNP升高[12]。除了心肌缺血外，當心室壁張力增高或壓力超負荷時，體內NT-proBNP也會增高[13]。NT-proBNP水平與左室射血分數下降和心肌缺血的嚴重程度有關[14]。

2.2 NT-proBNP在AMI預后中的應用價值

最初，BNP是作為心力衰竭的診斷工具在臨床實踐中被引入。雖然以前認為在診斷和預后方面BNP和NT-proBNP有效性相同，但近幾年發(fā)現，當加入臨床風險因素時，NT-proBNP優(yōu)于BNP，可以對穩(wěn)定性冠心病患者的主要不良心臟事件風險進行凈重新分類[15]。在一項國際多中心研究中[16]發(fā)現，NT-proBNP在AMI診斷方面的意義是加強了心肌肌鈣蛋白T對AMI的早期診斷準確性;在預后方面，該研究通過觀察2年死亡率發(fā)現，死亡患者中NT-proBNP水平明顯高于幸存者，證明高NT-proBNP水平對AMI患者預后不良的評估價值。

Zhang等[17-18]的研究證實NT-proBNP是STEMI患者短期預后的獨立危險因子。Shon等[19]研究了入院后24 h內接受PCI術后的418例NSTEMI患者，分析發(fā)現MACE的風險率隨著NT-proBNP水平升高而增加，初始NT-proBNP水平是NSTEMI患者12個月MACE的有效預測指標。該研究同時強調，NSTEMI患者的NT-proBNP水平可以比其他生物標志物[如心肌肌鈣蛋白I（cTnI）]提供更可靠的預測信息，因為其與心肌功能障礙直接相關，有可能更好地確定心肌損傷的程度。

雖然NT-proBNP與左室射血分數有關，但在患者射血分數明顯正常，無左心功能不全的情況下，較高的NT-proBNP的水平將暗示較差的短期臨床結果，并且將需要更積極的治療策略[20]。之后的一項研究[21]在調整了臨床特征、腎功能以及綜合超聲心動圖等風險因素后，發(fā)現NT-proBNP的預后價值仍然存在。盡管早期的研究已表明NT-proBNP是急性冠狀動脈綜合征中心血管發(fā)病率和死亡率的強預測因子，但這項研究進一步增加了NT-proBNP在AMI且左心室射血分數>40%患者中的預后意義。

然而，由于利鈉肽類隨著時間的推移會發(fā)生顯著的變化，因此早期的測量可能不能夠預測長期結果。于是Kontos等[22]在入組時和1個月時測量了NT-proBNP，發(fā)現兩次檢測結果一直居高不下的患者有較高的2年死亡率、再入院率和呼吸困難評分。更重要的是，其發(fā)現初次入院時NT-proBNP升高且隨后正?；幕颊吲c任一時間點無NT-proBNP升高的患者有相似的死亡風險。盡管在入院時測量NT-proBNP對于初始危險分層是有用的，但是在出院時甚至出院1個月時重復測量對于預測長期結果是最佳的。

3 sST2與NT-proBNP聯合檢測在AMI中的研究

3.1 sST2與NT-proBNP的相關性

國外曾報道[6，11]，sST2和NT-proBNP水平之間僅有弱相關性。近年來國內有研究[9]顯示sST2水平與BNP成正相關;同樣，周芃等[23-24]對STEMI患者血清sST2與各變量之間的相關性進行分析，結果顯示，血清sST2水平與NT-proBNP、cTnI水平成正相關，與左心室射血分數成負相關。然而有趣的是，黃珊[25]的研究發(fā)現，在行急診PCI術后sST2水平與BNP無線性相關關系，這可能與PCI術后開通梗阻血管，sST2和BNP值發(fā)生變化有關。

3.2 sST2與NT-proBNP聯合檢測在AMI預后中的應用價值

黃珊[25]的研究納入128例患者，根據sST2水平中位數分高、低兩組，發(fā)現高水平sST2組患糖尿病、高血壓的較多，但年齡、吸煙史、血脂異常比例、腎功能無顯著差異。既往研究[26]也證實sST2水平不受年齡、性別、體重指數（body mass index，BMI）以及腎功能的影響，而NT-proBNP易受性別、年齡、高血壓、既往心肌梗死史等因素的影響，故NT-proBNP預測結果的準確性可能較sST2低。此外，對于sST2，基線水平似乎更能預測心血管死亡或心力衰竭的風險，而對于NT-proBNP，后續(xù)值似乎更具預測性[6，15]。因此，sST2和NT-proBNP之間可能有互補作用，將兩者聯合檢測可能會大大提高預后準確性，而關于此類的研究報道也日益增多。

馬紅利等[27]的研究通過血清sST2、NT-proBNP預測MACE的受試者工作特征（ROC）曲線發(fā)現，sST2曲線下面積>NT-proBNP曲線下面積，而兩者聯合后的曲線下面積>sST2的曲線下面積。之后也有研究[9]通過ROC曲線評估血清sST2、cTnI、BNP水平對AMI患者短期預后的預測價值，結果顯示，血清sST2的曲線下面積明顯高于BNP及cTnI，且三者聯合檢測的曲線下面積更大。這說明血清sST2水平對AMI患者發(fā)生MACE的預測價值明顯優(yōu)于cTnI與BNP，且三者聯合檢測對短期預后的預測價值更高。既往的研究[17]也指出血清sST2可以為NT-proBNP和全球急性冠狀動脈事件注冊（the global registry of acute coronary events，GRACE）風險評分提供補充信息，sST2與NT-proBNP結合顯著改善了危險分層，增加了對AMI的預后價值，與以上研究結果一致。2017年國外一項前瞻性、觀察性研究[18]結果顯示，對直接行PCI術的STEMI患者來說，血清sST2和NT-proBNP聯合檢測是1年MACE的最佳檢測指標，同時強調高水平的sST2和NT-proBNP聯合檢測結果與預后不良高度相關，并且它們可能是比其他參數[如血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）、cTnI等]更好的早期預后標志物。

4 sST2與NT-proBNP聯合檢測在其他心血管疾病中的應用

sST2和NT-proBNP的聯合檢測不僅能夠提高AMI的預后價值，應用于其他心血管疾病也具有一定意義。

sST2與NT-proBNP水平都與冠狀動脈狹窄程度有關，根據Gensini評分體系評價冠脈的狹窄程度，狹窄程度越高，sST2和NT-proBNP水平越高[28]。此外，sST2水平與梗死部位無關，只與梗死面積或梗死程度有關[18]。NT-proBNP不僅與梗死面積或程度有關，而且與梗死部位也有一定關系，國內一項回顧性研究[29]根據心電圖檢查結果將入選的96例患者分為前壁梗死組（31例）、前間壁梗死組（12例）、前側壁梗死組（15例）以及下壁梗死組（38例），結果發(fā)現前壁梗死組NT-proBNP水平依次高于前側壁梗死組、前間壁梗死組及下壁梗死組。最后，sST2水平與冠狀動脈梗死支數無關[18]，而NT-proBNP濃度在多血管梗死患者的值要高于單血管梗死患者[14]。

一項關于急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）引發(fā)心源性休克的研究[30]發(fā)現，sST2與NT-proBNP的聯合檢測，能夠重新正確分類11%的患者，且兩者聯合檢測對ACS引發(fā)心源性休克的預后評估價值更高，同時能夠對其進行早期準確的風險評估，有助于支持先進治療方法的臨床決策。

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）的嚴重程度與sST2、NT-proBNP濃度成正相關，雖然sST2對AHF的診斷價值不如NT-proBNP，但其對NT-proBNP診斷有附加價值[31]，且多項研究發(fā)現sST2對AHF患者的預后評估能力比NT-proBNP高，具有將死亡風險重新分類的能力，是預測30 d和1年死亡率的最佳指標[18]。同樣在慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）中，sST2在診斷方面不如NT-proBNP，但兩者聯合檢測的診斷價值有所提高，證實sST2對NT-proBNP診斷有補充作用[32]。在一項大樣本CHF門診患者的研究中[33]發(fā)現，sST2是CHF死亡及心臟移植風險的有效標志物，能夠獨立預測CHF的遠期結果，當與NT-proBNP結合使用時，對于評估預后及臨床危險分層有一定的提高;在生存分析的多變量COX比例風險模型中，sST2聯合NT-proBNP具有超出常規(guī)危險因素更加顯著的預測能力，更重要的是，兩者聯用可顯著改善死亡的風險分層。

5小結與展望

研究表明，對于sST2，基線水平對AMI患者的預后更具價值;對于NT-proBNP，后續(xù)值尤其是連續(xù)測量對于AMI患者MACE的預測更準;此外，NT-proBNP值易受某些臨床因素影響，而sST2水平可以獨立于這些因素，所以sST2與NT-proBNP聯合檢測能夠更加有效地評估AMI患者預后情況，比單一標志物預后更具優(yōu)越性。目前，NT-proBNP在臨床上已經廣泛應用，而sST2在心肌梗死中的應用并不多，為了使AMI患者有更好的預后情況，未來可以進一步研究sST2的臨界濃度，為臨床治療提供理論支持。

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（收稿日期：2019-03-04? 本文編輯：任秀蘭）

1. The First Clinical Medical College， Mudanjiang Medical University， Heilongjiang Province， Mudanjiang? ?157000， China; 2. Department of Emergency， Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University， Heilongjiang Province， Mudanjiang? ?157000， China; 3. Department of Laboratory， Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University， Heilongjiang Province， Mudanjiang? ?157000， China; 4. Department of Cardiology， Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University， Heilongjiang Province， Mudanjiang? ?157000， China

[Abstract] Both soluble growth stimulation expressed gene 2 （sST2） and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide （NT-proBNP） can be used as independent predictors of prognosis in patients with acute myocardial infarction （AMI）， and can predict major adverse cardiovascular events in patients with AMI， including myocardial infarction readmission， post-infarction heart failure， cardiovascular death， etc. However， NT-proBNP is susceptible to clinical factors such as age， gender， and history of myocardial infarction， and sST2 can be independent of these clinical factors. Studies have shown that the prognostic value of combined detection of multiple biomarkers is often higher than the prognostic value of single biomarker detection， and there is a complementary effect between sST2 and NT-proBNP. The combined detection of sST2 and NT-proBNP is superior to the prognosis of patients with AMI. This article reviews the clinical value of sST2， NT-proBNP and their combined detection in the prognosis of patients with AMI.

[Key words] Soluble growth stimulation expressed gene 2; N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; Acute myocardial infarction; Prognosis