黎夢涵 魏雅楠 姜娟 吳寸草 劉杰 郭繼鴻 王晶桐

血小板在動脈粥樣硬化性血栓性疾病的發(fā)病過程中起著關(guān)鍵作用,因此抗血小板治療是血栓性疾病治療中重要部分。 在臨床應(yīng)用中,氯吡格雷是最常用的抗血小板藥之一。 隨著藥物的不斷應(yīng)用,大量研究發(fā)現(xiàn)氯吡格雷對血小板的抑制作用在不同個體間存在較大差異,因此提出氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance , CR)的概念,并且發(fā)現(xiàn)氯吡格雷抵抗可以顯著增加心血管事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險。 氯吡格雷抵抗機(jī)制復(fù)雜,與許多因素有關(guān),如胃腸吸收、肥胖、肝臟細(xì)胞色素3A4 活性或P450 基因多態(tài)性、肝臟代謝、肝臟細(xì)胞色素P4503A4 和其他代謝產(chǎn)物競爭性結(jié)合P2Y12 血小板表面受體、P2Y12 基因多態(tài)性以及局部或全身其他血小板活化劑濃度增加等因素。 動脈粥樣硬化是糖尿病患者最常見的并發(fā)癥之一,氯吡格雷已被廣泛應(yīng)用于有心血管高危風(fēng)險的2 型糖尿病患者的一、二級預(yù)防。 因此本研究應(yīng)用血栓彈力圖的方法評估老年糖尿病患者氯吡格雷抵抗的相關(guān)因素,為氯吡格雷在糖尿病患者中的應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)性納入2013年1月至2017年11月于北京大學(xué)人民醫(yī)院老年科住院患者193 例。 納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥65 歲老年患者;②入院診斷為2 型糖尿病患者;③連續(xù)口服硫酸氯吡格雷75 mg/d,治療時間≥7 d。 排除標(biāo)準(zhǔn):排除標(biāo)準(zhǔn):①合并患有急性感染、貧血、嚴(yán)重肝病、酒精性因素,發(fā)生急性缺血性事件(不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗死和腦血管事件),血小板減少癥(血小板計數(shù)＜ 100×109/L)、惡性腫瘤、血液疾病、血細(xì)胞比容＜ 25%,心臟瓣膜病,嚴(yán)重的心力衰竭或心肌病,腎透析患者或腎小球濾過率低于30 ml/(min×1.73 m2),以及近期手術(shù)患者;②同時使用其他抗血栓藥物(口服抗凝劑、雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定、西洛他唑或非甾體類消炎藥)患者。

1.2 觀察指標(biāo)

收集患者基線資料包括年齡、性別、身高和體重、體重指數(shù)。 臨床資料包括入院收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP),以及高血壓、冠心病病史。 所有研究對象完成生化、血糖代謝、血脂代謝等項目。

1.3 TEG 血小板圖/血小板聚集功能測定

患者于入院次日晨起空腹進(jìn)行全血細(xì)胞常規(guī)、血液生化分析及血栓彈力圖(TEG)檢測評估血小板聚集功能。 血栓彈力圖采用美國Haemoscope 血栓彈力圖儀,型號:GE5000。 用含32 g/L 枸櫞酸鈉0.4ml 抗凝的真空采血管和肝素鈉真空采血管晨起空腹分別采血3 ml,3 h 內(nèi)完成血小板抑制率測定。在儀器檢測的4 個通道中,通道1 內(nèi)加入20 μl 3.8%氯化鈣和枸櫞酸鈉管血樣,通道2、3、4 加入激活物和肝素化管血樣,以10 μmol/L ADP 和以0.5 g/L AA 不同誘導(dǎo)劑上機(jī)測定血小板抑制情況。 試劑:二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)、激活物均為美國Haemoscope 產(chǎn)品。 測定MA(ADP)和血小板抑制率(ADP%)

1.4 氯吡格雷抵抗評價標(biāo)準(zhǔn)及分組

血小板平均聚集率＞50%定義為氯吡格雷抵抗,納入氯吡格雷抵抗組;血小板平均聚集率≤50%者納入非氯吡格雷抵抗組。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用IBM 公司的SPSS24.0 軟件包處理數(shù)據(jù),符合正態(tài)分布的計量資料采用±s表示,并使用獨立樣本t 檢驗或方差分析進(jìn)行變量組間比較;不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))[M(P25,P75)]表示,使用非參數(shù)檢驗進(jìn)行組間分析;分類變量采用χ2檢驗進(jìn)行分析。 氯吡格雷抵抗的危險因素分析采用二項logistic 回歸。P＜0.05(雙尾)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

本研究共入選193 例老年糖尿病患者,其中男性134 名(69.4%),平均年齡75.87±8.92 歲,具體基線資料詳見表1。

表1 研究人群基線資料(n=193)

2.2 氯吡格雷抵抗相關(guān)因素的單因素分析

根據(jù)MA-ADP 將患者分為氯吡格雷抵抗組和非氯吡格雷抵抗組,對患者一般資料進(jìn)行單因素分析,氯吡格雷抵抗組與非氯吡格雷抵抗組患者相比,血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞壓積水平、平均血小板體積及低密度脂蛋白膽固醇水平均有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。 見表2

表2 老年糖尿病氯吡格雷抵抗組與非抵抗組患者一般資料的單因素分析

2.3 氯吡格雷抵抗相關(guān)因素的多因素分析

進(jìn)一步分析氯吡格雷抵抗的獨立危險因素,對血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞壓積水平、平均血小板體積及低密度脂蛋白膽固醇水平進(jìn)行l(wèi)ogistic 多元回歸分析發(fā)現(xiàn),氯吡格雷抵抗組平均血小板體積顯著高于非氯吡格雷抵抗組(9.02±1.11vs8.72±1.01,P＜0.05)、低密度脂蛋白膽固醇水平顯著高于非氯吡格雷抵抗組(2.54±0.85vs2.28±0.59)。 見表3。

表3 多因素logistic 回歸分析老年糖尿病患者影響氯吡格雷抵抗的相關(guān)因素

3 討論

隨著糖尿病患者越來越廣泛地使用氯吡格雷,隨之而來的抵抗風(fēng)險的增高同樣不能忽視。 研究指出,氯吡格雷抵抗事件的發(fā)生率為18%～24%,影響氯吡格雷抵抗的因素有很多,包括遺傳、年齡、性別、藥物順應(yīng)性等因素[1-3]。 本研究對氯吡格雷抵抗相關(guān)的危險因素進(jìn)行了單因素分析及l(fā)ogistic 回歸分析,結(jié)果表明,平均血小板體積增大和低密度脂蛋白膽固醇水平升高與老年糖尿病患者氯吡格雷抵抗的發(fā)生有相關(guān)性。

氯吡格雷抵抗推測有兩個原因[4]:一是氯吡格雷對P2Y12 受體的抑制作用降低;二是血小板通過其他途徑被激活。 低密度脂蛋白膽固醇水平升高通過導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷,使之不能產(chǎn)生舒血管物質(zhì)、抗血小板聚集物質(zhì)和抗血栓形成的物質(zhì),如前列環(huán)素、一氧化氮、腺苷及肝素等,使血小板產(chǎn)生一系列變化,最終導(dǎo)致血小板的活化、聚集[5,6]。 本研究的不足之處在于研究例數(shù)較少且所研究的危險因素尚不能包含2 型糖尿病患者并發(fā)氯毗格雷抵抗的所有危險因素,且未將各危險因素進(jìn)行分層研究;部分研究結(jié)果存在偏倚,考慮與樣本量較小有關(guān),因此本研究所做的分析仍需進(jìn)一步研究加以證實。