郝?lián)? 王捷虹 趙唯含

[摘要] 胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，胃癌早期診斷率低，惡性程度高，預后差，嚴重威脅我國人民健康。長鏈非編碼RNA（lncRNA）是非編碼RNA中的一種，在腫瘤進展過程中扮演著重要角色。lncRNA在胃癌惡性進展中或充當癌基因或扮演抑癌基因，或在腫瘤耐藥中起著重要作用。本文總結(jié)梳理近年關于lncRNA在胃癌發(fā)生、發(fā)展中作用的研究，探討lncRNA作用機制，為lncRNA作為胃癌診斷、治療及評估預后等生物靶點提供相應理論依據(jù)。

[關鍵詞] lncRNA;胃癌;耐藥;預后

[中圖分類號] R735.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）09（c）-0028-05

Research progress of lncRNA in gastric cancer

HAO Cheng1? ?WANG Jiehong2? ?ZHAO Weihan1

1.The First Clinical Medical College of Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine， Shaanxi Province， Xianyang? ?712046， China; 2.One Department of Digestion， Affiliated Hospital of Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine， Shaanxi Province， Xianyang? ?712000， China

[Absrtact] Gastric cancer is one of the most common malignant tumors in China. The early diagnosis rate of gastric cancer is low， the degree of malignancy is high， and the prognosis is poor， which seriously threatens the health of our people. Long non-coding RNA （lncRNA） is one of the non-coding RNA， which plays an important role in the progress of cancer. Studies have shown that lncRNA plays an important role in the malignant progression of gastric cancer either as an oncogene or as an anti-oncogene gene or plays an important role in tumor resistance. This paper summarizes recent studies on the role of lncRNA in the occurrence and development of gastric cancer， and explores the mechanism of lncRNA， which provides relevant theoretical basis for lncRNA as a biological target for the diagnosis， treatment and prognosis of gastric cancer.

[Key words] lncRNA; Gastric cancer; Drug resistance; Prognosis

胃癌（GC）指源于胃黏膜上皮細胞的惡性腫瘤。我國GC發(fā)病率高，最新調(diào)查顯示，2015年中國GC新發(fā)病例達67.9萬例，死亡病例達49.8萬例[1]。GC早期診斷率低，惡性程度高，預后差，嚴重威脅我國人民健康。雖然手術(shù)切除及放、化療等多種手段廣泛應用于GC治療，但手術(shù)切除后5年生存率仍然很低，并且GC化療耐藥性嚴重降低了化療的效果。目前關于GC的惡性進展機制尚未完全闡明，早期識別風險患者、尋找新型早期診斷和評估預后GC生物作用靶點、深入探討GC的分子發(fā)病進展機制和解決GC化療耐藥性問題成為攻克GC的前提條件。

長鏈非編碼RNA（lncRNA）表達異常與腫瘤等其他疾病的發(fā)生、發(fā)展存在相關性。其在諸多惡性腫瘤的早期診斷、預后評估及臨床治療上具有重要潛在價值，并且發(fā)現(xiàn)部分lncRNA能夠影響GC化療耐藥性。lncRNA的失調(diào)可能是新發(fā)現(xiàn)的一種GC惡性進展作用機制[2]。故在本篇綜述中，就近期lncRNA在GC中的研究工作進行總結(jié)梳理，著重闡明lncRNA在GC惡性進展及影響化療耐藥性上的機制，挖掘其在GC診斷、治療及預后評估中的潛在應用價值。

1 lncRNA概述

lncRNA是非編碼RNA中的一種，除此之外非編碼RNA還包括環(huán)狀RNA（cRNA）和微小RNA（miRNA），而lncRNA是指那些分子質(zhì)量超過200 bt的RNA，其不參與或很少參與蛋白質(zhì)編碼。最初被認為“噪聲”“垃圾”，被研究人員誤認為只具有逆轉(zhuǎn)錄功能，但是隨著國內(nèi)外研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)lncRNA在表觀遺傳水平、轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平都能調(diào)控細胞增殖、轉(zhuǎn)移及侵襲等各種代謝活動從而發(fā)揮作用。另外，lncRNA可以發(fā)揮調(diào)控下游基因或被上游基因調(diào)控作用，從而在腫瘤進展過程中充當癌基因或抑癌基因角色。通過大量研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA在GC、肝癌、乳腺癌、宮頸癌等多種腫瘤中都有表達失調(diào)的現(xiàn)象[3-5]，這表明lncRNA在惡性腫瘤中可能發(fā)揮癌基因或抑癌基因作用，并且lncRNA可能是腫瘤早期診斷、評估預后、治療及降低化療耐藥性的潛在生物標志物。

2 扮演原癌基因角色

2.l lncRNA H19

lncRNA H19位于染色體11p15.5上，全長2.3 kb，其高表達與腫瘤的增殖和侵襲有關。lncRNA H19在GC組織中的表達明顯高于周圍的非癌組織。Wei等[6]通過對腫瘤直徑和病理性腫瘤分期的評估，發(fā)現(xiàn)lncRNA H19表達增加與GC患者的預后較差相關，提示其具有促GC惡性進展作用。但關于lncRNA H19在體內(nèi)的具體作用機制仍不統(tǒng)一。lncRNA H19可以作為競爭性內(nèi)源RNA起作用，通過在GC細胞中螯合let-7c來調(diào)節(jié)HER2表達，而Let-7c在癌癥中被認為是腫瘤抑制因子。也有研究發(fā)現(xiàn)，ISM1為lncRNA H19的結(jié)合蛋白，通過進一步實驗證實lncRNA H19在GC中的作用是通過ISM1的直接上調(diào)和通過海綿吸附miR-675間接抑制CALN1表達來介導GC惡性進展[7]。

2.2 lncRNA UCA1

lncRNA UCA1位于19q11，長約1.4 kb。lncRNA UCA1促癌作用可通過促進Cbl-c介導的GRK2泛素化和降解來調(diào)節(jié)GRK2蛋白穩(wěn)定性，從而增加GC細胞的轉(zhuǎn)移能力[8]，也可作為關鍵調(diào)節(jié)因子通過促進細胞周期蛋白D1表達參與GC增殖和侵襲。除此之外，lncRNA UCA1可以充當“海綿”，吸附miRNA以調(diào)控下游基因的表達。lncRNA UCA1在GC組織中異常升高，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期顯著相關，其過表達能夠促進細胞遷移和GC細胞的侵襲。lncRNA UCA1還可以直接與miR-203相互作用并導致miR-203靶向轉(zhuǎn)錄物ZEB2的釋放，首次提出UCA1-miR-203-ZEB2通路可以提供惡性腫瘤的信息生物標志物和高選擇性抗GC治療靶點。上述表明，lncRNA UCA1可能通過多條通路來發(fā)揮“海綿”吸附作用，其促癌作用的發(fā)揮依賴于多種miRNA。

2.3 lncRNA DANCR

lncRNA DANCR位于染色體4q12，其是人類癌癥中新近發(fā)現(xiàn)的一種lncRNA，在GC組織細胞中顯著升高，它的表達水平與腫瘤大小、TNM分期、淋巴轉(zhuǎn)移和侵襲轉(zhuǎn)移顯著相關，扮演促癌基因角色。lncRNA DANCR一方面可以通過促進上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）促進GC細胞的遷移和侵襲;另一方面以表觀遺傳沉默lncRNA-LET，然后達到促進GC遷移和侵襲。lncRNA DANCR可作為癌基因MYC的作用靶點，調(diào)控細胞周期抑制因子P21表達，并且可以通過P21沉默以減輕其損失對細胞增殖的抑制作用，同時還發(fā)現(xiàn)，lncRNA DANCR由SALL4在GC細胞中激活，并通過激活β-連環(huán)蛋白途徑而表現(xiàn)出致癌活性[9]。lncRNA DANCR這一新型lncRNA的發(fā)現(xiàn)為我們在開發(fā)腫瘤新藥提供新靶點。

2.4 其他lncRNA

除了上述幾種lncRNA外，還有許多GC相關性lncRNA在促進腫瘤增殖及遷移中發(fā)揮重要作用：①lncRNA FLVCR1-AS1通過靶向c-Myc來海綿吸附miR-155以促進GC細胞的增殖和侵襲。②lncRNA DGCR5作為miR-23b的競爭性內(nèi)源RNA起作用以抑制GC細胞增殖、侵襲和遷移，并通過體外調(diào)節(jié)PTEN和BTG1促進細胞凋亡[10]。③lncRNA DNM3OS在GC中作為致癌的lncRNA，通過結(jié)合Snail介導的EMT來促進GC細胞的遷移和侵襲[11]。

3 扮演抑癌基因角色

3.1 lncRNA MEG3

lncRNA MEG3位于染色體14q32.2，其在乳腺癌、GC、原發(fā)性肝癌等多種惡性腫瘤中均處于低表達狀態(tài)[12]。lncRNA MEG3高表達可通過P53（P53為抑癌基因）這一信號通路減少GC細胞的增殖和轉(zhuǎn)移，也可通過調(diào)節(jié)GC中的miR-21來抑制增殖和轉(zhuǎn)移。Peng等[13]發(fā)現(xiàn)HGC-27和MGC-803細胞中l(wèi)ncRNA MEG3的異位表達抑制細胞增殖、遷移、侵襲和促進細胞凋亡，這一方面是由于lncRNA MEG3螯合GC細胞中的致癌miR-181s，另一方面是由于lncRNA MEG3可通過其對miR-181a的競爭性內(nèi)源RNA（ceRNA）活性上調(diào)Bcl-2以抑制癌細胞增殖。

3.2 lncRNA CASC2

lncRNA CASC2位于染色體10q26.11，在多種癌癥組織中下調(diào)，在各種類型的癌癥（包括GC）中充當腫瘤抑制劑，其在GC組織中表達水平降低，與GC患者的TNM分期、血管侵犯、轉(zhuǎn)移和總體存活相關，進一步實驗證實其抑制腫瘤增殖機制或在于抑制了GC細胞的侵襲和血管生成[14];或者通過MAPK途徑的失活來抑制細胞增殖，MAPK途徑尤其是ERK1/2和JNK組分參與lncRNA CASC2介導的GC細胞增殖。以上結(jié)果提示，lncRNA CASC2可能是治療GC患者潛在的新型治療靶點。

3.3 lncRNA TUSC7

lncRNA TUSC7位于染色體3q13.31，其在腫瘤組織中異常低表達。P53與lncRNA TUSC7上游區(qū)域中推定的P53反應元件的相互作用顯示lncRNA TUSC7是P53的直接轉(zhuǎn)錄靶標，進一步發(fā)現(xiàn)lncRNA TUSC7是P53調(diào)節(jié)的腫瘤抑制因子，其部分作用是抑制miR-23b[15]。lncRNA TUSC7可能是GC中的關鍵調(diào)節(jié)中樞，但對于其在GC中機制研究需要進一步明確。

3.4 其他lncRNA

①lncRNA SLC25A5-AS1可能作為ceRNA參與了miR-19a-3p的靶基因PTEN表達的去阻遏，并通過GC中的PI3K/AKT信號通路調(diào)節(jié)惡性表型[16]。②lncRNA TINCR可以與lncRNA STAU1蛋白結(jié)合，影響KLF2 mRNA的穩(wěn)定性和表達，然后KLF2調(diào)節(jié)細胞周期蛋白依賴性激酶基因CDKN1A/P21和CDKN2B/P15的轉(zhuǎn)錄和表達，從而影響GC細胞的增殖和凋亡。③lncRNA FENDRR是一個新發(fā)現(xiàn)的lncRNA，其抑制腫瘤進展亦是通過調(diào)節(jié)miRNA，F(xiàn)ENDRR/miR-214-3P/TET2軸通過RASSF1A的甲基化進而抑制GC進展。

4 參與腫瘤耐藥相關性

4.1 lncRNA UCA1

lncRNA UCA1位于染色體19p13.12，其在GC進展過程中通過下調(diào)miR-27b起到癌基因作用。房群[17]通過實驗發(fā)現(xiàn)，lncRNA UCA1抑制和miR-27b過量表達都會降低SGC-7901/ADR細胞中的ADR、DDP和氟尿嘧啶的IC50。另外，lncRNA UCA1抑制組織細胞能夠顯著增加ADR處理后的細胞凋亡，其抑制和miR-27b過量表達在20 μg/mL ADR處理后的SGC-7901/ADR細胞內(nèi)顯著降低了Bcl-2濃度并增加半胱天冬蛋白酶-3的表達。由此可見，lncRNA UCA1抑制和miR-27b過量表達使MDRGC細胞增加對化療試劑敏感性，其發(fā)現(xiàn)進一步豐富了腫瘤化療耐藥的機制學說。

4.2 lncRNA HOTAIR

lncRNA HOTAIR位于12q13.13，長約2.2 kb。GC細胞中l(wèi)ncRNA HOTAIR表達顯著增高，其可以通過E-鈣黏蛋白的表觀遺傳調(diào)節(jié)促進GC的發(fā)展，將E-鈣黏蛋白啟動子的狀態(tài)從轉(zhuǎn)錄活性轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)錄抑制狀態(tài)[18]。lncRNA HOTAIR敲低通過上調(diào)miR-34a抑制GC細胞的DDP抗性。熒光素酶報告基因測定和RIP測定證明lncRNA HOTAIR直接與miR-34a結(jié)合，抗miR-34a逆轉(zhuǎn)了si-HOTAIR對耐藥GC細胞的DDP抗性、凋亡相關基因、PI3K/Akt和Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路在DDP抗性GC細胞中的影響，由此可見HOTAIR/miR-34a軸對GC細胞的影響可能是通過上調(diào)miR-34a抑制PI3K/Akt和Wnt/β-catenin信號通路抑制GC細胞的順鉑抵抗。

4.3 lncRNA PVT-1

lncRNA PVT-1位于染色體8q24.21，多藥耐藥（MDR）的發(fā)展是GC治療失敗導致疾病復發(fā)和轉(zhuǎn)移的關鍵問題。最早發(fā)現(xiàn)，lncRNA PVT-1在卵巢癌細胞中過表達通過調(diào)節(jié)凋亡途徑促進順鉑抗性，提示研究者研究其是否在GC耐藥中起作用，采用qRT-PCR檢測順鉑耐藥患者和兩種順鉑耐藥細胞BGC823/DDP和SGC7901/DDPGC組織中l(wèi)ncRNA PVT-1的mRNA水平，CCK-8測定和流式細胞術(shù)測量順鉑的細胞毒性和細胞凋亡率來評估lncRNA PVT-1敲低或過表達對抗癌藥物抗性的影響，得出結(jié)論其在GC中的過度表達促進了MDR的發(fā)展，提示在GC治療中逆轉(zhuǎn)MDR的有效靶點，但其具體機制尚未完全闡明[19]。

4.4 其他lncRNA

①lncRNA AK095203具有促癌作用，干擾lncRNA AK095203的表達，GC細胞對奧沙利鉑的敏感性明顯增加，其耐藥機制可能通過與SSRP1結(jié)合，從而導致GC奧沙利鉑耐藥[20]。②lncRNA GHET1的過表達降低了BGC823和SGC7901細胞對順鉑的敏感性，抑制率和細胞凋亡率降低，其機制是通過下調(diào)Bax表達并上調(diào)BGC823和SGC7901細胞中Bcl-2、MDR1和MRP1的表達。③lncRNA CASC9的表達與GC的侵襲性病理學特征相關，在GC中具有促癌作用，能夠促進阿霉素和紫杉醇的化療耐藥，為GC分子治療提供新思路[21]。

5 對GC預防及預后評估具有顯著意義

5.1 lncRNA FER1L4

lncRNA FER1L4位于染色體20q11.22。GC組織和血漿中的lncRNA-Fer-1樣蛋白4（FER1L4）水平與匹配的相鄰非腫瘤組織相比顯著降低（P < 0.01），通過進一步數(shù)據(jù)分析，健康人和術(shù)前GC患者血漿lncRNA FER1L4水平無差異，術(shù)后2周GC患者lncRNA FER1L4水平（63.9%）急劇下降（P = 0.028）[22]。lncRNA FER1L4可能在人類GC中發(fā)揮關鍵作用，可能是臨床預后評估的新型潛在生物標志物。

5.2 lncRNA ATB

lncRNA ATB位于第14條染色體上，目前發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤中l(wèi)ncRNA ATB呈現(xiàn)高表達水平，包括肝細胞癌、GC、結(jié)直腸癌、前列腺癌、腎細胞癌、胰腺癌，骨肉瘤和膠質(zhì)瘤[23]。lncRNA ATB的高表達與侵襲深度增加，遠處轉(zhuǎn)移和晚期腫瘤-淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移階段相關;下調(diào)的lncRNA ATB表達抑制了GC細胞的增殖、侵襲和遷移。由此可見，lncRNA ATB可作為GC的臨床結(jié)果預測因子和潛在治療靶點。

5.3 lncRNA AFAP1-AS1

lncRNA AFAP1-AS1位于染色體4p16.1，其在GC組織和細胞中的表達顯著增加，lncRNA AFAP1-AS1的過度表達與GC患者的不良生存率呈正相關，提示其可作為GC診斷和預后的生物標志物。Gao等[24]進行了一項關于lncRNA表達與總生存（OS）之間關系的薈萃分析以評估lncRNA在GC中的預后價值。研究在PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane系統(tǒng)評價數(shù)據(jù)庫（截至2018年3月16日）中系統(tǒng)地檢索合格文獻，納入6095例GC患者和51篇文章中的19種lncRNAs，結(jié)果lncRNA AFAP1-AS1是首個被篩選出的預測GC患者預后的有力候選者。

5.4 其他lncRNA

①lncRNA LINC00473具有促進腫瘤細胞作用，其高表達與組織學類型差、臨床分期晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關，是GC患者總體存活的獨立影響因素[25]。②lncRNA BC032469在GC組織中高度表達，并且上調(diào)在臨床上與腫瘤惡性程度呈正相關，其作為GC的不良預后生物標志物具有重要臨床價值。③GC組織中l(wèi)ncRNA RP11-513G11.1高表達，其表達、遠處轉(zhuǎn)移及TNM分期是GC患者預后的獨立影響因素（均P < 0.01），可以看出lncRNA RP11-513G11.1的表達是GC患者預后的獨立影響因素[26]。

6 小結(jié)

lncRNA在胃癌等多種惡性腫瘤進展中發(fā)揮多種生物學作用，部分lncRNA扮演癌基因角色促進腫瘤向惡性進展，而部分lncRNA充當抑癌基因角色延緩惡性進展，并且有的lncRNA在化療耐藥及作為腫瘤診斷、治療及預后的生物靶點潛在價值巨大，尤其是目前化療藥物耐藥是限制GC臨床治療效果的一項重要因素，從lncRNA著手攻克腫瘤耐藥問題是一個新興的熱點。隨著生物信息技術(shù)不斷發(fā)展，lncRNA陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，但其目前仍處于尋找lncRAN早期階段，對于其機制研究尚需進一步探討，深入挖掘lncRNA在腫瘤中的重要作用，意義深遠。目前l(fā)ncRNA研究尚未完全展開，將lncRNA基礎研究轉(zhuǎn)化為臨床領域應用還有一段距離要走。

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（收稿日期：2019-04-03? 本文編輯：李亞聰）