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1901年，德國(guó)醫(yī)生阿諾斯·阿爾茨海默診治了一位51歲的女性病人奧古斯特，病人的癥狀具有進(jìn)展性記憶喪失和精神混亂的特征。阿爾茨海默在病人去世后解剖了她的大腦，發(fā)現(xiàn)其中充滿了異常的蛋白斑塊。后來(lái)，這種疾病被命名為阿爾茨海默?。ˋD），即老年性癡呆。

今年熱播的電視劇《都挺好》中有一位“作爹”蘇大強(qiáng)，因?yàn)榛剂税柎暮Ｄ《鴮覍摇胺笢啞弊屓藢?duì)其既同情又憤怒。在現(xiàn)實(shí)生活中，蘇大強(qiáng)式的病人并不少見(jiàn)，因?yàn)榘柎暮Ｄ≡缇桶l(fā)展成世界性重大疾病。國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（ADI）的《世界阿爾茨海默病2018年報(bào)告》表明，全世界當(dāng)年有5000萬(wàn)老人患阿爾茨海默病，平均每3秒鐘就有一位患者產(chǎn)生；中國(guó)是阿爾茨海默病的重災(zāi)區(qū)，約有1000萬(wàn)患者；美國(guó)約有540萬(wàn)人患此病。可以肯定的是，隨著世界人口老齡化的快速推進(jìn)，患阿爾茨海默病的人將會(huì)越來(lái)越多。

探究阿爾茨海默病的病因

盡管多年來(lái)世界各國(guó)醫(yī)學(xué)界投入了無(wú)數(shù)人員、技術(shù)和時(shí)間研究并抗御阿爾茨海默病，但迄今為止似乎所有的努力都失敗了。目前，科學(xué)家并未完全掌握該病的發(fā)病機(jī)理，基于原有認(rèn)知的藥物研發(fā)也未取得突破性進(jìn)展。

過(guò)去的研究表明，阿爾茨海默病的特點(diǎn)是：β-淀粉樣蛋白斑塊和tau蛋白纏結(jié)的形成以及中度的記憶力下降，癡呆只是阿爾茨海默病的癥狀之一。而且，發(fā)病的原因是β-淀粉樣蛋白先在大腦中富集，然后與tau蛋白纏結(jié)聚合在一起形成斑塊。在這個(gè)過(guò)程中，大腦中的神經(jīng)細(xì)胞受到損傷，導(dǎo)致記憶缺失和阿爾茨海默病的其他癥狀。因此科學(xué)家認(rèn)為，阻止斑塊的形成可以有效地治療這種疾病。遺憾的是，經(jīng)過(guò)數(shù)十年的研究，投入資金數(shù)以億計(jì)，得到的是一次又一次的失敗。

最近一次的研究是，通過(guò)破壞斑塊來(lái)治療阿爾茨海默病，研究者使用一種抗體（aducanumab）來(lái)黏附并破壞β-淀粉樣蛋白。最初的情況顯示，這種療法確實(shí)可以清除大腦中的β-淀粉樣蛋白，但是，即便清除了β-淀粉樣蛋白，也并未讓患者的癥狀減輕。這意味著，過(guò)去研究者認(rèn)為的β-淀粉樣蛋白引發(fā)阿爾茨海默病，可能有誤，而且錯(cuò)得離譜。最近15年，盡管制藥公司已投入了數(shù)十億美元，但結(jié)果不盡如人意，市場(chǎng)上的所有藥物都無(wú)法有效遏制阿爾茨海默病的記憶衰退。因此，研究人員現(xiàn)在得出一個(gè)結(jié)論，阿爾茨海默病至今仍然是一個(gè)研發(fā)黑洞。

現(xiàn)實(shí)的情況值得反思：是否一開(kāi)始就誤解了阿爾茨海默??？研究人員認(rèn)為，需要重新認(rèn)識(shí)該病的發(fā)病機(jī)理，但還是要集中在對(duì)β-淀粉樣蛋白和tau蛋白的認(rèn)知之上。

可能的元兇—朊病毒

以目前的研究結(jié)果來(lái)看，還是有研究者認(rèn)為β-淀粉樣蛋白是導(dǎo)致阿爾茨海默病的原因。德國(guó)慕尼黑工業(yè)大學(xué)的阿瑟·科內(nèi)斯團(tuán)隊(duì)于今年8月9日在《科學(xué)》雜志上發(fā)表的文章顯示，β-淀粉樣蛋白依賴性神經(jīng)元過(guò)度激活的惡性循環(huán)，導(dǎo)致并惡化了阿爾茨海默病。對(duì)小鼠的研究表明，β-淀粉樣蛋白依賴性神經(jīng)元過(guò)度活躍可導(dǎo)致阿爾茨海默病早期階段的神經(jīng)回路功能障礙，這可能是發(fā)病的初始原因。盡管有實(shí)驗(yàn)證據(jù)，但還是無(wú)法圓滿解釋病理機(jī)制。

美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）等研究機(jī)構(gòu)的研究人員通過(guò)研究提出了新觀點(diǎn)，認(rèn)為β-淀粉樣蛋白和tau蛋白是朊病毒或朊蛋白，而且具有活性，并能自我增殖。

朊病毒是結(jié)構(gòu)異常的蛋白，有很多種類，它能迫使正常蛋白呈現(xiàn)相同的錯(cuò)誤折疊形狀，進(jìn)而像傳染病一樣在組織中傳播。這是人類繼認(rèn)識(shí)到細(xì)菌、病毒、支原體等微生物可以引發(fā)疾病后，發(fā)現(xiàn)的另一種引發(fā)疾病的病原體。朊病毒最初由UCSF的教授史坦利·普魯希納發(fā)現(xiàn)。他在20世紀(jì)80年代診斷和治療克雅氏病時(shí)，發(fā)現(xiàn)病人大腦中有折疊的蛋白，經(jīng)研究，與導(dǎo)致瘋牛病和瘋羊病的蛋白相似。

瘋牛病是通過(guò)食用受朊病毒污染的肉類和骨粉而傳播的。后來(lái)，法國(guó)研究者發(fā)現(xiàn)了克雅氏病可以通過(guò)人與人的接觸而傳播朊病毒，由此感染該病。由于這是首次發(fā)現(xiàn)一種疾病不是通過(guò)細(xì)菌或病毒等有機(jī)體而是通過(guò)一種傳染性蛋白質(zhì)感染人類導(dǎo)致的，普魯希納獲得了1997年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

現(xiàn)在，UCSF的研究人員檢測(cè)了75名阿爾茨海默病患者死后大腦組織中的β-淀粉樣蛋白，發(fā)現(xiàn)這些蛋白在大腦樣本中的較高水平，與這種疾病的早期發(fā)病形式和死亡年齡過(guò)早有密切關(guān)系，因此認(rèn)為它們是兩種新型的朊病毒。另一個(gè)證據(jù)則顯示，β-淀粉樣蛋白和tau蛋白兩種朊病毒共同導(dǎo)致了阿爾茨海默病。

在過(guò)去10年中，多個(gè)實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證明，阿爾茨海默病患者大腦的β-淀粉樣蛋白和tau蛋白纏結(jié)物能夠像朊病毒一樣感染健康的大腦組織，不過(guò)感染速度要慢得多。這也說(shuō)明，這兩種朊病毒是有生物活性的。

盡管此前的研究也把β-淀粉樣蛋白和tau蛋白視為誘發(fā)阿爾茨海默病的原因，但是與該研究有根本的不同，此前研究認(rèn)為它們是細(xì)胞變性和死亡的產(chǎn)物，并由于纏結(jié)在一起而引發(fā)疾病。但是，現(xiàn)在UCSF的研究人員認(rèn)為，β-淀粉樣蛋白和tau蛋白是兩種有活性的朊病毒，它們能傳染，并讓健康組織細(xì)胞惡化，從而引發(fā)和加重阿爾茨海默病。

因此，如果想要成功開(kāi)發(fā)有效的治療方法和診斷方法，需要針對(duì)（靶向）有活性的朊病毒，而不是已經(jīng)死亡的斑塊和纏結(jié)物中的大量蛋白。此前，許多科學(xué)家一直不承認(rèn)β-淀粉樣蛋白和tau蛋白是可以自我增殖的朊病毒，而是稱它們?yōu)殡貌《緲拥鞍?，并且認(rèn)為它們不具有傳染性。

盡管UCSF的研究人員提出的β-淀粉樣蛋白和tau蛋白是兩種有活性的朊病毒也只是一種假說(shuō)，但提供了一種新的機(jī)理解釋阿爾茨海默病發(fā)病的原因。該假說(shuō)值得深入探索，而且需要更多的證據(jù)來(lái)支持。

可能的元兇—白細(xì)胞堵塞毛細(xì)血管

目前在阿爾茨海默病研究領(lǐng)域，并非所有的研究視角都放在β-淀粉樣蛋白和tau蛋白上。美國(guó)康奈爾大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系的研究人員最近指出，大腦中毛細(xì)血管的堵塞才是病因。

早在幾十年前，研究人員就發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病有一個(gè)明顯特點(diǎn)，患者的腦血流量減少?，F(xiàn)在康奈爾大學(xué)的研究人員通過(guò)對(duì)小鼠模型的阿爾茨海默病研究發(fā)現(xiàn)，小鼠大腦中的一種白細(xì)胞堵住了大腦中最小的毛細(xì)血管。盡管只有一小部分毛細(xì)血管被堵塞，但是每根堵塞的血管都沒(méi)辦法通過(guò)血流，最后堵塞效應(yīng)被放大，導(dǎo)致大腦供血減少，由此導(dǎo)致腦細(xì)胞的缺氧和缺乏營(yíng)養(yǎng)（葡萄糖），結(jié)果是一些腦細(xì)胞因缺乏氧和營(yíng)養(yǎng)而死亡。當(dāng)一定數(shù)量的神經(jīng)細(xì)胞死亡后，大腦的記憶和認(rèn)知功能必然下降。

白細(xì)胞是免疫細(xì)胞，有多種類型。研究人員發(fā)現(xiàn)，是白細(xì)胞中的中性粒細(xì)胞堵住了腦部的毛細(xì)血管。對(duì)小鼠的試驗(yàn)表明，在去除了中性粒細(xì)胞對(duì)腦部毛細(xì)血管的堵塞后，腦血流隨即增加，小鼠的認(rèn)知表現(xiàn)馬上恢復(fù)正常。這也意味著，大腦整體和局部缺血才是引起阿爾茨海默病的原因。

康奈爾大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)推論，如果能尋找到藥物或者治療手段來(lái)減少腦部中性粒細(xì)胞對(duì)毛細(xì)血管的堵塞，就有可能治療阿爾茨海默病。該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，有20余種美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥物具有治療阿爾茨海默病的潛力，而且正在對(duì)患阿爾茨海默病的小鼠進(jìn)行試驗(yàn)篩選。如果推論結(jié)果得到證實(shí)，并且下一步能在人體進(jìn)行試驗(yàn)并獲得驗(yàn)證，就有可能找到治療阿爾茨海默病的方法。

可能的元兇—周細(xì)胞

腦部毛細(xì)血管堵塞引發(fā)阿爾茨海默病的假說(shuō)得到了另一些研究的支持。

血液以葡萄糖和氧氣的形式為大腦提供能量。早期的研究已表明阿爾茨海默病患者的第一個(gè)變化是大腦血流減少。最近的一項(xiàng)研究提示，早期阿爾茨海默病患者出現(xiàn)大腦血流量減少的可能原因是，包裹在毛細(xì)血管周圍的細(xì)胞收縮，結(jié)果導(dǎo)致毛細(xì)血管阻塞，引起發(fā)病。這個(gè)假說(shuō)雖然不同于上述白細(xì)胞堵塞大腦的毛細(xì)血管，但還是指向血管收縮而引起的阻塞。但是，該研究認(rèn)為引起毛細(xì)血管收縮的是包裹在毛細(xì)血管周圍的細(xì)胞—周細(xì)胞，它是一種包圍全身毛細(xì)血管和靜脈中內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞，具有收縮和調(diào)節(jié)血流的能力。研究人員研究了阿爾茨海默病患者的大腦組織，發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管被周細(xì)胞擠壓。同時(shí)，研究人員還將β-淀粉樣蛋白添加到健康的大腦組織切片中，也發(fā)現(xiàn)大腦組織中的毛細(xì)血管被擠壓。

這也提出了一個(gè)值得思考的問(wèn)題，β-淀粉樣蛋白是否也是通過(guò)收縮大腦中的毛細(xì)血管，以減少能量供應(yīng)而導(dǎo)致大腦的損害，最終導(dǎo)致患者認(rèn)知和記憶的減退?，F(xiàn)在的臨床試驗(yàn)中，從大腦中清除β-淀粉樣蛋白的藥物并沒(méi)有成功地延緩患者的智力下降，這表明，可能是周細(xì)胞引起了毛細(xì)血管的收縮，從而減少了大腦的血供，最終導(dǎo)致阿爾茨海默病。

因此，這一研究結(jié)果也提供了一個(gè)新的治療方向，用藥物或其他方法保持血管周細(xì)胞的放松，不讓其收縮毛細(xì)血管。

另一方面，從基因和遺傳角度來(lái)解讀阿爾茨海默病的病因也是認(rèn)知該病的重要視角。此前，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，有20種基因與阿爾茨海默病相關(guān)?，F(xiàn)在，國(guó)際基因組阿爾茨海默病項(xiàng)目組的研究人員對(duì)該病進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究，分析了94437名遲發(fā)性阿爾茨海默病患者的罕見(jiàn)和常見(jiàn)基因變異，發(fā)現(xiàn)有另外5種基因與阿爾茨海默病相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)同樣為深入認(rèn)知阿爾茨海默病奠定了基礎(chǔ)。

如何改善阿爾茨海默病癥狀

迄今，對(duì)于阿爾茨海默病并沒(méi)有特別有效的治療方法，只有改善癥狀的一些療法，如服用改善腦血管循環(huán)和改善智力的藥物、抗御老年癡呆癥的精神病藥物。盡管如此，還是有很多研究探索出了一些有部分療效的新療法，其中最有代表性的是飲食療法和血液療法。

美國(guó)南加利福尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，綠茶、胡蘿卜、馬鈴薯等食物中的某些物質(zhì)可以逆轉(zhuǎn)小鼠的阿爾茨海默病癥狀。綠茶中的關(guān)鍵成分之一是表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（EGCG），胡蘿卜、馬鈴薯、大米、小麥等食物含有阿魏酸（FA）。研究人員隨機(jī)將32只有阿爾茨海默病癥狀的小鼠分為4組，每組雌雄數(shù)量一致，且每組還包含相同數(shù)量的健康小鼠作為對(duì)比。在3個(gè)月的時(shí)間里給予小鼠服用EGCG加FA、EGCG、FA或者安慰劑，劑量是30毫克/千克體重（這是人體可以耐受的劑量，也可以通過(guò)健康的飲食或者補(bǔ)充劑獲得）。在進(jìn)行試驗(yàn)前后，對(duì)小鼠進(jìn)行了一系列的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試。3個(gè)月后，服用EGCG加FA的聯(lián)合治療完全恢復(fù)了患病小鼠的工作記憶能力，并逆轉(zhuǎn)了阿爾茨海默病的癥狀，它們與正常小鼠無(wú)異。研究人員認(rèn)為，原因可能是EGCG和FA可以防止淀粉樣前體蛋白（APP）的破壞而形成β-淀粉樣蛋白，產(chǎn)生癡呆癥狀。同時(shí)，EGCG和FA還可能降低大腦中的神經(jīng)炎癥和氧化壓力，這是阿爾茨海默病患者大腦中所具有的關(guān)鍵病理特征。

血液療法是指采用年輕人的血漿或血液成分來(lái)治療阿爾茨海默病。美國(guó)加州的兩家公司共同研發(fā)了一種擁有專利的血漿組分GRF6019，它由從年輕人血漿中提取的特定蛋白成分構(gòu)成。在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，GRF6019可以刺激神經(jīng)細(xì)胞的產(chǎn)生和提高認(rèn)知能力，并緩解神經(jīng)炎癥。

這一藥物在對(duì)輕度至中度阿爾茨海默病患者的2期臨床試驗(yàn)中取得了良好效果。認(rèn)知能力測(cè)試顯示，受試者在為期6個(gè)月的試驗(yàn)中沒(méi)有出現(xiàn)認(rèn)知能力下降。這表明，該藥至少能維持患者的認(rèn)知能力，不至于讓病情惡化。但是，該藥還要進(jìn)行臨床3期的研究才有可能獲得FDA的批準(zhǔn)上市。