張 宇 唐軼珣 歷 歐 唐 燦 劉彤碧 廖 潛 胡 霞△ 孔高茵△

（1湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院湖南省人民醫(yī)院1麻醉醫(yī)學(xué)中心；2肝膽外科；3老年科，湖南410005）

癌癥已經(jīng)成為我國(guó)致死與致殘并嚴(yán)重危害人們健康的常見疾病之一[1]。而癌痛是癌癥病人最為多見和恐懼的癥狀[2]。目前，隨著疼痛與姑息治療學(xué)科的發(fā)展，遵循藥物三階梯鎮(zhèn)痛治療，80%～90%腫瘤病人的疼痛癥狀能夠得以緩解，但仍有 10%～20%病人的疼痛屬于難治性癌痛[3,4]。自1979 年 Wang等[5]采用嗎啡鞘內(nèi)單次注射在晚期癌痛中取得良好鎮(zhèn)痛效果后，嗎啡鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛在各類非惡性與惡性頑固性疼痛疾病中得到了廣泛應(yīng)用。目前已成為難治性癌痛有效的介入鎮(zhèn)痛手段之一[6,7]。

鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng) (intrathecal drug delivery system, IDDS)經(jīng)腦脊液循環(huán)直接作用于中樞神經(jīng)，但是當(dāng)前可供鞘內(nèi)使用的藥物種類較少，嗎啡是美國(guó)食品藥物管理局 (food and drug administration, FDA)唯一批準(zhǔn)用于鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛的阿片類藥物 。當(dāng)嗎啡耐受而鎮(zhèn)痛效果不佳或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)時(shí)，多項(xiàng)權(quán)威指南[8～10]建議首先考慮阿片類藥物輪換。氫嗎啡酮 (hydromorphone, HM) 是一種嗎啡的半合成衍生物。多項(xiàng)臨床研究顯示[11～13]，氫嗎啡酮經(jīng)口服、靜脈或鞘內(nèi)給藥療效優(yōu)于嗎啡，且神經(jīng)毒性、消化道等不良反應(yīng)較嗎啡發(fā)生率低。雖然氫嗎啡酮未經(jīng)FDA批準(zhǔn)鞘內(nèi)使用，但是基于臨床證據(jù)，2016多學(xué)科鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛專家共識(shí) (the polyanalgesic consensus conference, PACC)和中國(guó)難治性癌痛專家共識(shí)（2017年版）仍然推薦氫嗎啡酮作為一線阿片類藥物應(yīng)用于鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛。由于國(guó)產(chǎn)氫嗎啡酮注射劑在我國(guó)上市較晚，其鞘內(nèi)使用在我國(guó)經(jīng)驗(yàn)尚顯不足。本研究采取隨機(jī)對(duì)照單盲研究分析湖南省人民醫(yī)院麻醉疼痛醫(yī)學(xué)中心，2018 年 1 月至 2019 年 3 月行IDDS植入術(shù)的 42 例難治性癌痛病人的相關(guān)數(shù)據(jù)，通過(guò)與嗎啡鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛比較，旨在觀察氫嗎啡酮鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛在難治性癌痛病人中應(yīng)用的有效性及安全性，為臨床使用提供參考。

方 法

1.一般資料

本研究已獲湖南省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有病人均知情同意并簽署《鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)植入術(shù)知情同意書》。選取湖南省人民醫(yī)院麻醉疼痛醫(yī)學(xué)中心 2018 年 1 月至2019 年3 月因難治性癌痛行IDDS植入術(shù)病人42 例，原發(fā)腫瘤類型（見表1），42 例病人按照隨機(jī)數(shù)字表法分為嗎啡對(duì)照組（21例，簡(jiǎn)稱M組）和氫嗎啡酮觀察組（21例，簡(jiǎn)稱HM組），M組采用鞘內(nèi)嗎啡鎮(zhèn)痛；HM組采用鞘內(nèi)氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛。其中M組4例病人因增加嗎啡劑量而鎮(zhèn)痛不全，施行氫嗎啡酮藥物輪換，依照剔除標(biāo)準(zhǔn)排除入組。兩組病人性別、年齡、體重、病人選擇鞘內(nèi)給藥主要原因、鞘內(nèi)給藥前 24 h 等效嗎啡總量和數(shù)字疼痛評(píng)分(numerical rating scale, NRS)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)過(guò)病理學(xué)或臨床診斷為惡性腫瘤病人，預(yù)計(jì)生存期 ≥3個(gè)月；②遵循癌痛治療指南[4]，單獨(dú)使用阿片類藥物和（或）聯(lián)合輔助鎮(zhèn)痛藥物治療 1～2周病人疼痛緩解仍不滿意和（或）出現(xiàn)不可耐受不良反應(yīng)，疼痛數(shù)字分級(jí)評(píng)分≥4分和（或）爆發(fā)痛次數(shù)≥3次/天；③ 同意鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)植入術(shù)并使用電子鎮(zhèn)痛泵鞘內(nèi)給藥，病人及其家屬充分理解手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及相關(guān)并發(fā)癥，能夠按需自行操作 PCA 泵。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 阿片類藥物過(guò)敏史病人；②凝血功能障礙，穿刺部位感染；③脊柱核磁共振提示椎管內(nèi)占位及腦脊液斷流；④ 重度心肺功能障礙、肝腎功能衰竭和預(yù)計(jì)生存期＜ 1個(gè)月的癌痛病人；⑤認(rèn)知功能障礙，無(wú)法配合疼痛評(píng)估或不能自控鎮(zhèn)痛；⑥拒絕接受鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：① 因增加鞘內(nèi)給藥（在前日給藥量基礎(chǔ)上增加75%，連續(xù)3日）仍出現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果不佳（NRS≥7分）或無(wú)法耐受藥物毒副反應(yīng)者，并進(jìn)行鞘內(nèi)阿片類藥物輪換者；②因自身原因（如經(jīng)濟(jì)狀況問(wèn)題等）或鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)故障，無(wú)法繼續(xù)鞘內(nèi)給藥者。

2.設(shè)備與藥品

硬膜外麻醉套件（泰利福醫(yī)療器械有限公司）；ZS2系列植入式鞘內(nèi)給藥裝置（蘇州林華醫(yī)療器械股份有限公司）；PCA 電子泵（江蘇愛朋醫(yī)療科技有限公司）；一次性儲(chǔ)藥盒（江蘇愛朋醫(yī)療科技有限公司，規(guī)格： 150 ml）；無(wú)損傷針（北京史密斯醫(yī)療器械有限公司，型號(hào)：0473）；鹽酸嗎啡注射液（東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司，規(guī)格：1 ml:10 mg）；鹽酸氫嗎啡酮注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：2 ml:2 mg）；羅哌卡因（阿斯利康，規(guī)格：10 ml:100 mg）。

表1 兩組病人一般資料()Table 1 General condition of two groups of patients ()

表1 兩組病人一般資料()Table 1 General condition of two groups of patients ()

氫嗎啡酮觀察組HM 組(n = 21)性別 Gender 男 Male 10 12女 Female 7 9年齡（歲）Age 55.0±16.5 54.4±16.7體重(kg) Weight 53.2±10.4 52.4±11.3指標(biāo)Index 嗎啡對(duì)照組H 組(n = 17)選擇鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛主要原因Reason for IDDS鎮(zhèn)痛不理想Inadequate pain relief無(wú)法耐受全身給藥毒副作用Intolerance of drug-related side effects以上兩種原因皆有Both of the above 10 (58.8%) 11 (52.4%)3 (17.6%) 4 (19%)4 (23.5%) 6 (28.6%)胰腺癌Pancreatic cancer 6 8肺癌 Lung cancer 3 3消化道腫瘤Digestive tract tumor 4 3乳腺癌breast cancer 1 2其他Others 3 5治療前24 h等效嗎啡總量（mg）24 h equivalent oral morphine amount before Epidural trialing (mg) 253.5±54.4 257.0±62.2治療前NRS評(píng)分NRS score before Epidural trialing原發(fā)腫瘤類型Type of tumor 8.0±1.1 8.2±0.8

3.方法

（1）鞘內(nèi)輸注系統(tǒng)植入前測(cè)試：病人行常規(guī)術(shù)前檢查，脊柱磁共振排除椎管內(nèi)占位病變及腦脊液斷流情況。所有病人術(shù)前均進(jìn)行硬膜外連續(xù)置管嗎啡測(cè)試，根據(jù)病人疼痛部位選擇硬膜外穿刺置管，硬膜外緩慢注入嗎啡 1 mg/ml，5～10 ml，每隔12 h PCA泵注一次（約為 24 h常規(guī)途徑使用的阿片類藥物轉(zhuǎn)換為嗎啡劑量的 1/30），若疼痛緩解＞ 50%，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，視為測(cè)試有效，可行IDDS植入術(shù)，并維持硬膜外鎮(zhèn)痛至手術(shù)當(dāng)日。

（2）鞘內(nèi)輸注系統(tǒng)植入術(shù)：完善術(shù)前準(zhǔn)備，病人取側(cè)臥位，超聲定位穿刺點(diǎn) L3-4間隙和導(dǎo)管尖端置入理想椎體平面，體表標(biāo)記并測(cè)量穿刺點(diǎn)至目標(biāo)椎體距離。消毒，鋪單，局部麻醉下行旁正中入路穿刺，進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下隙后，注射器適度負(fù)壓抽吸腦脊液是否通暢，如腦脊液流出通暢，收集腦脊液樣本行常規(guī)，生化檢查。硬膜外針尾連接腦脊液節(jié)流閥后，依據(jù)體表測(cè)量距離置入導(dǎo)管深度后，C形臂確定導(dǎo)管尖端與目標(biāo)椎體平面位置，以及觀察導(dǎo)管是否打折，調(diào)整導(dǎo)管尖端至理想椎體平面。貼近穿刺針尾端切開皮膚，于同側(cè)腋前線平肋弓水平切開皮膚鈍性分離皮下組織制作囊袋，使用隧道針從穿刺點(diǎn)至囊袋處做一皮下隧道，經(jīng)隧道針引導(dǎo)導(dǎo)管至囊袋，保留合適長(zhǎng)度導(dǎo)管后將鞘內(nèi)導(dǎo)管與輸液港連接，并插入無(wú)損傷針回抽腦脊液，腦脊液回抽通暢，拔出無(wú)損傷針固定輸注港，充分止血、縫合、敷貼傷口。術(shù)畢無(wú)損傷蝶形針經(jīng)皮插入輸注港，包扎固定后，外接PCA 電子泵。

（3）藥物的轉(zhuǎn)換及 PCA 藥盒配制：根據(jù)病人鞘內(nèi)PCA 前 24 h 硬膜外使用的嗎啡劑量(mg)，按 10:1的轉(zhuǎn)換系數(shù)換算成24 h 鞘內(nèi)嗎啡劑量 (A)，鞘內(nèi)氫嗎啡酮與嗎啡等效轉(zhuǎn)換系數(shù)為1:5[13]。根據(jù)病人鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛的 NRS 評(píng)分，計(jì)算病人每日鞘內(nèi)需要增加的藥物劑量 (B)，增量原則：輕度疼痛 (3 ＜ NRS ＜ 5)：增加25%～50%，中度疼痛 (5≤NRS ＜ 7)：增加50%～75%，重度疼痛(NRS≥7)增加75%～100%，均取范圍最小值。

M組：生理鹽水稀釋嗎啡至100 ml，嗎啡0.5 mg/ml。

HM組：生理鹽水稀釋氫嗎啡酮至100 ml，氫嗎啡酮0.1 mg/ml。

（4）疼痛控制方法及劑量調(diào)整：利用電子PCA泵對(duì)病人進(jìn)行鞘內(nèi)自控鎮(zhèn)痛，兩組病人首先采取“病人自控(PCA)”模式輸注，每12 h給藥量為(A+B) /2，采取PCA模式給藥，PCA參數(shù)設(shè)置：M組為(A+B) ml；HM組為 (A+B) ml。鎖定時(shí)間 30 min，如病人在間隔12 h期間疼痛劇烈，可自行PCA給藥，并記錄給藥時(shí)間與給藥次數(shù)以及疼痛緩解程度。電子鎮(zhèn)痛泵安裝結(jié)束后將其交給病人并要求其隨身攜帶，由疼痛護(hù)士宣教病人及其家屬電子鎮(zhèn)痛泵使用方法與維護(hù)以及常見運(yùn)轉(zhuǎn)異常（堵塞、氣泡等）處理。術(shù)后囑病人去枕平臥6 h，常規(guī)心電監(jiān)護(hù)，密切觀察腦脊液漏、感染、呼吸抑制等并發(fā)癥發(fā)生。如病人頻繁出現(xiàn)爆發(fā)痛，解救PCA使用＞ 3次/日，連續(xù)超過(guò)3日，則根據(jù)前24 h鞘內(nèi)藥物用量，采取“背景輸注 + 病人自控”鞘內(nèi)模式給藥。

4.療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)和觀察指標(biāo)

本實(shí)驗(yàn)采取數(shù)字表法單盲研究，選擇兩組硬膜外測(cè)試前1天(T0)、鞘內(nèi)PCA后1天(T1d)、出院時(shí) (Tdis)、1月 (T1m)、2月 (T2m)、3月 (T3m)為觀察點(diǎn)。由專項(xiàng)人員進(jìn)行隨訪追蹤，并對(duì)下述指標(biāo)進(jìn)行記錄。①疼痛程度評(píng)估：病人的疼痛程度采用數(shù)字評(píng)估量表(NRS)進(jìn)行評(píng)估，記錄統(tǒng)計(jì)兩組各觀察點(diǎn)NRS評(píng)分；②日嗎啡消耗量：記錄統(tǒng)計(jì)兩組各觀察點(diǎn)嗎啡使用劑量，氫嗎啡酮組換算為嗎啡等效劑量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，氫嗎啡酮轉(zhuǎn)換嗎啡關(guān)系為1:5；③爆發(fā)痛(breakthrough pain, BTP)：記錄統(tǒng)計(jì)兩組各觀察點(diǎn)爆發(fā)痛發(fā)生次數(shù)；④不良反應(yīng)評(píng)估：記錄統(tǒng)計(jì)兩組T0和Tdis病人便秘、惡心嘔吐、嗜睡、瘙癢、尿潴留、意識(shí)障礙、椎管內(nèi)感染、呼吸抑制的發(fā)生率。其中呼吸次數(shù)＜ 8 次/min 視為呼吸抑制。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用 SPSS 19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 ()表示；組間計(jì)量資料以t檢驗(yàn)分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，組內(nèi)重復(fù)測(cè)量的數(shù)據(jù)采用重復(fù)測(cè)量的卡方檢驗(yàn)；P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.病人一般資料

本實(shí)驗(yàn)選取42例符合難治性癌痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，行IDDS植入術(shù)的病人。其中嗎啡組（M組）4例病人因增加嗎啡劑量（在前日給藥量基礎(chǔ)上增加75%，連續(xù)3日）仍鎮(zhèn)痛效果不佳（NRS≥7分），施行氫嗎啡酮藥物輪換并剔除入組。入組觀察38例病人中因全身系統(tǒng)給藥(comprehensive medical management, CMM)鎮(zhèn)痛不佳、施行IDDS植入術(shù)者55.3%，因CMM導(dǎo)致無(wú)法耐受毒副作用者18.4%，因同時(shí)發(fā)生CMM鎮(zhèn)痛不佳與毒副作用者26.3%，研究隨訪期間，M組3例和HM組4例病人，因腫瘤相關(guān)并發(fā)癥死亡，均與IDDS植入術(shù)無(wú)關(guān)。對(duì)照組M組與觀察HM組，測(cè)試前CMM阿片藥物用量與NRS評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1）。

2.病人治療前后鎮(zhèn)痛效果

病人疼痛NRS評(píng)分，兩組組間各觀察點(diǎn)無(wú)顯著性差異(P＞ 0.05)；組內(nèi)行鞘內(nèi)PCA治療后相比測(cè)試前顯著降低（P＜ 0.01，見表2）。

3.病人阿片類藥物消耗量與藥物輪換后效果

兩組病人嗎啡用量（HM組以轉(zhuǎn)換為嗎啡劑量統(tǒng)計(jì)），隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，鞘內(nèi)PCA后各觀察點(diǎn)兩組阿片類藥物使用呈逐漸增量趨勢(shì)，兩組組內(nèi)PCA治療后2月和3月與PCA后1天和出院時(shí)相比，阿片類藥物用量顯著增加(P＜ 0.05)，鞘內(nèi)PCA治療后各觀察點(diǎn)兩組組間阿片藥物用量比較無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞ 0.05)，鞘內(nèi)PCA治療后各觀察點(diǎn)與測(cè)試前相比阿片類藥物用量顯著降低 (P＜ 0.01，見表3）。其中嗎啡組4例病人因日增加嗎啡劑量75%，連續(xù)三日，仍出現(xiàn)鎮(zhèn)痛不理想 (NRS ＞ 7)。等效劑量輪換為氫嗎啡酮后，輪換后疼痛緩解20%～50%（見圖1）。

表2 兩組病人NRS評(píng)分比較()Table 2 NRS scores of patients in two groups ()

表2 兩組病人NRS評(píng)分比較()Table 2 NRS scores of patients in two groups ()

*P ＜ 0.01，與本組測(cè)試前相比；*P ＜ 0.01, compared with the before epidural trialing.

氫嗎啡酮組HM Group T0 17/21 8.0±1.1 8.2±0.8 T1d 17/21 2.4±0.9* 2.3±1.1*T dis 17/21 2.0±1.1* 2.1±1.0*T1m 17/21 2.1±1.1* 2.3±1.2*T2m 16/19 2.6±1.0* 2.5±1.0*T3m 14/17 2.8±0.9* 2.6±1.0*治療時(shí)間Time例數(shù)（嗎啡/氫嗎啡酮）n (M/HM)NRS評(píng)分 NRS Score嗎啡組M group

4.兩組病人爆發(fā)痛情況

兩組爆發(fā)痛(BTP)隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，頻次呈逐漸增加趨勢(shì)，兩組組內(nèi)PCA治療后2月和3月與PCA后1天和出院時(shí)相比BTP頻次顯著增加(P＜0.05)，鞘內(nèi)PCA治療后各觀察點(diǎn)兩組組間BTP頻次無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，鞘內(nèi)PCA治療后各觀察點(diǎn)與測(cè)試前相比爆發(fā)痛頻次顯著降低（P＜ 0.01，見表4）。兩組病人鞘內(nèi)PCA治療后，其中7例病人因爆發(fā)痛頻次＞ 3次/日，連續(xù)3天，由單次PCA給藥模式轉(zhuǎn)化為“背景劑量+ PCA”模式后，爆發(fā)痛頻次顯著降低（P＜ 0.01，見圖2）。

圖1 嗎啡對(duì)氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛反應(yīng)Fig.1 Analgiesc response of Morphine switch to Hydromorphone

5.兩組病人鞘內(nèi)給藥后不良反應(yīng)情況

不良反應(yīng)發(fā)生率，兩組便秘、惡心嘔吐、嗜睡發(fā)生率出院時(shí)較測(cè)試前顯著降低(P＜ 0.05)，瘙癢發(fā)生率出院時(shí)較測(cè)試前增加(P＜ 0.05)，HM組惡心嘔吐發(fā)生率出院時(shí)較M組顯著降低(P＜ 0.05)，尿潴留、意識(shí)障礙、椎管內(nèi)感染、呼吸抑制兩組組間與組內(nèi)觀察點(diǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表5）。

討 論

圖2 BTP在不同給藥模式下出現(xiàn)的頻率()Fig.2 Frequency of BTP occurred in different administration modes ()

表3 兩組嗎啡用量比較()Table 3 Morphine daily comsumption of patients in two groups ()

表3 兩組嗎啡用量比較()Table 3 Morphine daily comsumption of patients in two groups ()

*P ＜ 0.01，與本組硬膜外測(cè)試前相比；#P ＜ 0.05，與本組鞘內(nèi)PCA后1天 和 出院時(shí)相比*P ＜ 0.01, compared with the before epidural trialing；#P ＜ 0.05, compared with this group of 1d after PCA and the discharge time.

氫嗎啡酮組HM Group T0 17/21 253.5±54.4 257±62.2 T1d 17/21 0.9±0.2* 0.9±0.2*T dis 17/21 0.9±0.3* 0.9±0.3*T1m 17/21 1.2±0.4* 1.2±0.4*T2m 16/19 1.6±0.6*# 1.5±0.7*#T3m 14/17 2.3±1.0*# 2.2±1.1*#治療時(shí)間Time例數(shù)（嗎啡/氫嗎啡酮）n (M/HM)嗎啡消耗量(mg)Morphine daily comsumption嗎啡組M group

難治性癌痛在癌痛病人中雖然發(fā)生率僅為10%～20%，但難治性癌痛卻是我國(guó)癌痛治療的一個(gè)“軟肋”，其對(duì)醫(yī)患的困擾超過(guò)其他疼痛的總和，成為醫(yī)患雙方共同面臨且急需解決的棘手問(wèn)題[4]。由于難治性癌痛病因與機(jī)制復(fù)雜，常為混合性疼痛，因此，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者普遍提倡多學(xué)科與多模式聯(lián)合疼痛管理[4,10]，并且建議盡早的實(shí)施微創(chuàng)介入鎮(zhèn)痛治療[14～16]。當(dāng)前，2016 PACC提出[10]，不再將IDDS視為大劑量全身阿片類藥物無(wú)效后的補(bǔ)救措施，應(yīng)作為難治性癌痛的首選治療方案之一。與此同時(shí)，加強(qiáng)多學(xué)科癌痛管理交流與合作，減少難治性癌痛的“誤診”和“漏診”[17]，加強(qiáng)醫(yī)師的培訓(xùn)和病人的宣教仍然是提高癌痛控制效果的長(zhǎng)期的重要任務(wù)[18]，疼痛科醫(yī)師在此過(guò)程中應(yīng)該充當(dāng)重要的先鋒破冰角色。

關(guān)于IDDS植入前測(cè)試，2012 PACC指南認(rèn)為，椎管內(nèi)單次或連續(xù)輸注，未發(fā)現(xiàn)阿片類藥物誘導(dǎo)的痛覺過(guò)敏和藥物耐受現(xiàn)象；另外，即使癌癥終末期病人其他途徑應(yīng)用阿片類藥物已經(jīng)出現(xiàn)耐受或者植入前測(cè)試疼痛緩解＜ 50%，鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛仍然能取得良好的療效[19]。因此，建議在晚期癌痛病人中植入前測(cè)試不是必須進(jìn)行的。目前，也無(wú)明確證據(jù)顯示，何種測(cè)試模式為IDDS植入前的最佳選擇[10]。Burton等[20]對(duì)87例難治性癌痛病人的觀察顯示，硬膜外鎮(zhèn)痛與鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)。本實(shí)驗(yàn)選擇硬膜外置管連續(xù)鎮(zhèn)痛測(cè)試基于以下考慮：硬膜外相對(duì)鞘內(nèi)給藥測(cè)試，操作風(fēng)險(xiǎn)小，顱內(nèi)感染、低血壓與腦脊液漏等并發(fā)癥發(fā)生率低；改善病人疼痛與全身給藥副作用的同時(shí)，便于建立良好的醫(yī)患信任度，提高病人治療依從性。雖然實(shí)施硬膜外鎮(zhèn)痛測(cè)試延長(zhǎng)了住院天數(shù)，但是本文認(rèn)為針對(duì)難治性癌痛病人仍然是一個(gè)較為理想的測(cè)試選擇。

鞘內(nèi)藥物輸注模式方面，目前尚無(wú)何種鞘內(nèi)給藥模式更為合理的臨床結(jié)論。Pope 等[21]研究顯示，使用PCA按壓?jiǎn)未谓o藥，可減少藥物使用總量、降低肉芽腫發(fā)生率以及病人耐藥性產(chǎn)生的幾率。Kumar等[22]小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，等劑量氫嗎啡酮持續(xù)給藥相比單次給藥，更容易產(chǎn)生阿片類藥物耐受。Flack等[23]研究發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)單次巴氯芬或布比卡因相比持續(xù)輸注，距導(dǎo)管尖端遠(yuǎn)端脊髓的藥物濃度較持續(xù)輸注組均明顯升高。以上研究結(jié)果提示鞘內(nèi)單次PCA給藥模式相對(duì)背景持續(xù)給藥，可能提供更廣的鎮(zhèn)痛節(jié)段，并且降低藥物耐受與肉芽腫的發(fā)生率。因此，本實(shí)驗(yàn)采用鞘內(nèi)PCA單次按壓給藥模式，依據(jù)嗎啡與氫嗎啡酮鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛時(shí)效(6～24 h)[24]，選擇每12 h單次給藥。結(jié)果提示，兩組病人通過(guò)單次給藥可提供良好、穩(wěn)定的鎮(zhèn)痛效果，部分病人(19%)因頻發(fā)爆發(fā)痛，由PCA給藥轉(zhuǎn)換為背景劑量 + PCA給藥模式后，爆發(fā)痛次數(shù)較單次給藥明顯降低。可能提示，在頻發(fā)爆發(fā)痛癌痛病人中，背景劑量 + PCA給藥模式更為合適。

表4 兩組病人爆發(fā)痛頻率比較()Table 4 Daily Frequency of BTP in two groups ()

表4 兩組病人爆發(fā)痛頻率比較()Table 4 Daily Frequency of BTP in two groups ()

*P ＜ 0.01，與本組硬膜外測(cè)試前相比；#P ＜ 0.05，與本組鞘內(nèi)PCA后1天 和 出院時(shí)相比*P ＜ 0.01, compared with the before epidural trialing；#P ＜ 0.05, compared with this group of 1d after PCA and the discharge time.

氫嗎啡酮組HM Group T0 17/21 7.9±1.5 8.0±1.4 T1d 17/21 1.1±0.3* 1.2±0.4*T dis 17/21 1.1±0.2* 1.1±0.2*T1m 17/21 1.6±0.6* 1.6±0.5*T2m 16/19 3.0±1.1*# 2.9±1.3*#T3m 14/17 3.8±1.0*# 3.6±1.2*#治療時(shí)間Time人數(shù)（嗎啡/氫嗎啡酮）n (M/HM)爆發(fā)痛頻次Daily Frequency of BTP嗎啡組M group

表5 不良反應(yīng)發(fā)生率[n (%)]Table 5 Incidence of side effects in two groups [n (%)]

鞘內(nèi)藥物選擇方面，嗎啡作為鞘內(nèi)給藥的一線用藥，當(dāng)前廣泛應(yīng)用于惡性或非惡性疾病導(dǎo)致的難治性疼痛，其鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛的有效性和長(zhǎng)期使用的穩(wěn)定性以及優(yōu)越的性價(jià)比，均已經(jīng)得到臨床認(rèn)可[10]。然而，Paice 等[25]一項(xiàng)回顧性多中心研究顯示，接受鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛的病人中約有15%～20%的病人存在嗎啡鎮(zhèn)痛持續(xù)性藥物不良反應(yīng)或增加嗎啡劑量無(wú)法有效緩解疼痛。迄今為止，僅有嗎啡和齊考諾肽經(jīng)FDA 批準(zhǔn)允許鞘內(nèi)給藥。由于當(dāng)前鞘內(nèi)給藥種類選擇有限，在臨床實(shí)際工作中可能會(huì)出現(xiàn)“無(wú)藥可用”的尷尬局面?；诎⑵愃幬镏g存在作用時(shí)效的差異以及療效與不良反應(yīng)的不完全交叉耐受[26]，當(dāng)嗎啡耐受而鎮(zhèn)痛效果不佳或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)時(shí)，多項(xiàng)權(quán)威指南[8～10]建議首先考慮阿片類藥物輪換。氫嗎啡酮是一種親水性嗎啡的半合成衍生物，主要作用于μ 阿片受體，當(dāng)前已被廣泛用于急、慢性疼痛治療。氫嗎啡酮較嗎啡鎮(zhèn)痛起效快、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，通過(guò)血腦屏障的消除半衰期低于嗎啡，延遲性中樞呼吸抑制發(fā)生率低；氫嗎啡酮代謝產(chǎn)物肝腎毒性低，減少了藥物性肝腎功能損傷；氫嗎啡酮不通過(guò)腎臟清除其有活性的代謝產(chǎn)物，可減少腎功能不全病人使用嗎啡時(shí)由代謝產(chǎn)物嗎啡-6-葡糖苷酸引發(fā)的過(guò)度鎮(zhèn)靜和惡心[27]。但是，當(dāng)前氫嗎啡酮鞘內(nèi)給藥在難治性癌痛病人中的研究，國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，在觀察期內(nèi)，氫嗎啡酮相對(duì)嗎啡鞘內(nèi)給藥，在鎮(zhèn)痛效果、藥物消耗量以及爆發(fā)痛發(fā)作頻次與控制方面未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示兩種藥物在難治性癌痛病人中鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛方面效力相當(dāng)。 Anderson 等[28]因嗎啡鞘內(nèi)給藥鎮(zhèn)痛不佳，輪換為氫嗎啡酮的慢性非惡性疼痛病人的回顧性研究中顯示，其中因嗎啡鎮(zhèn)痛不佳的病人，輪換氫嗎啡酮后疼痛改善較嗎啡增加了25%以上。本實(shí)驗(yàn)研究中，嗎啡組4例病人，因增加鞘內(nèi)劑量而鎮(zhèn)痛不全，輪換為氫嗎啡酮后，疼痛緩解20%～50%。提示在難治性癌痛病人中，當(dāng)出現(xiàn)嗎啡耐受時(shí)，氫嗎啡酮可能成為嗎啡良好的替代藥物，進(jìn)而為臨床藥物使用提供更多選擇。但因本實(shí)驗(yàn)樣本量較小，仍有待行進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

不良反應(yīng)方面，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示IDDS與CMM相比，在便秘、惡心嘔吐、嗜睡不良反應(yīng)方面明顯改善，與既往研究結(jié)果一致[6]。但是瘙癢發(fā)生率，IDDS顯著高于CMM，可能與增加腦脊液內(nèi)阿片藥物濃度，激活中樞性μ阿片受體以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癢覺中心有關(guān)[29]。Du等[13]和Anderson 等[28]在因不良反應(yīng)，鞘內(nèi)嗎啡輪換為氫嗎啡酮的研究中顯示，惡心嘔吐均居于首位。本研究結(jié)果顯示，氫嗎啡酮鞘內(nèi)給藥與嗎啡相比，病人出院時(shí)惡心嘔吐不良反應(yīng)得到顯著降低。其可能機(jī)制為氫嗎啡酮相對(duì)嗎啡不通過(guò)腎臟清除其有活性的代謝產(chǎn)物有關(guān)[11,27]。

綜上所述，在難治性癌痛病人中，氫嗎啡酮鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛治療的有效性與嗎啡相當(dāng)，惡心嘔吐消化道不良反應(yīng)較嗎啡低，當(dāng)出現(xiàn)嗎啡增加劑量而鎮(zhèn)痛不佳時(shí)，氫嗎啡酮藥物輪換可緩解疼痛的程度。因此，氫嗎啡酮可安全有效應(yīng)用于鞘內(nèi)難治性癌痛鎮(zhèn)痛，并有可能成為嗎啡耐受或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)良好的替代藥物。本研究也存在以下不足：①單中心研究，樣本量有限， 結(jié)果可能存在一定的偏倚；②隨訪時(shí)間偏短，不利于長(zhǎng)期鞘內(nèi)應(yīng)用并發(fā)癥與藥物耐受規(guī)律的觀察。在后續(xù)研究中，需加以改進(jìn)。