林豪杰 祁均梅 許諾

[摘要]毛囊是皮膚重要的附屬器官，是毛發(fā)形成和生長(zhǎng)的基礎(chǔ)。毛囊具有周期性生長(zhǎng)的特點(diǎn)，每個(gè)毛囊周期包括生長(zhǎng)期、退行期和休止期。毛囊周期由多種信號(hào)控制，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Fibroblast Growth Factors， FGFs）家族的多個(gè)成員在毛囊周期調(diào)節(jié)中起至關(guān)重要的作用，其中FGF5在毛囊周期的生長(zhǎng)末期高表達(dá)，是結(jié)束毛囊生長(zhǎng)期，推動(dòng)其進(jìn)入退行期的重要因子，抑制FGF5的基因表達(dá)或拮抗其活性能夠阻止毛囊進(jìn)入退行期，延長(zhǎng)毛囊生長(zhǎng)期，起到促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)和防止脫發(fā)的作用，因此，F(xiàn)GF5已成為育發(fā)防脫的重要靶標(biāo)。

[關(guān)鍵詞]毛囊;毛囊周期;成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子5;脫發(fā);生發(fā)劑

[中圖分類號(hào)]R758.71 ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A ? ?[文章編號(hào)]1008-6455（2019）11-0163-04

Abstract： Hair follicles form an important feature of the skin and are the basis for hair formation and growth. They are characterized by periodic growth， and each follicular cycle consists of the growth phase， regression phase， and ambiguous phase. A variety of signaling molecules are known to regulate the growth of hair follicles. Among these， members of the Fibroblast Growth Factors （FGFs） family play a crucial role， in particular， FGF5， which is highly expressed at the end of the growth phase， promoting the entry of the hair follicle into the regression phase. Thus， inhibiting the expression of FGF5 or antagonizing its activity can prevent the hair follicles from entering the regression phase， prolonging the growth phase， and consequently promoting hair growth and preventing hair loss. This review focuses on the regulation of hair follicle cycle by FGF5.

Key words： hair follicle; hair follicle cycle; fibroblast growth factor 5; alopecia; hair restorer

毛囊（hair follicle）是皮膚附屬器官之一，是毛發(fā)形成和生長(zhǎng)的基礎(chǔ)[1]。哺乳動(dòng)物的毛囊發(fā)育形成于胚胎階段，出生后，發(fā)育成熟的毛囊呈現(xiàn)周期性的生長(zhǎng)變化，決定著毛發(fā)周期性的生長(zhǎng)與脫落。毛囊周期受多種因素的影響，受多種信號(hào)分子的調(diào)控[2]。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）的家族成員FGF5是控制毛囊從生長(zhǎng)期向退行期轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵因子[3]。

1 ?毛囊的結(jié)構(gòu)和毛囊周期

毛囊呈圓柱狀結(jié)構(gòu)，自外向內(nèi)由結(jié)締組織鞘（Connective tissue sheath）、外毛根鞘（Outer root sheath）、內(nèi)毛根鞘（Inner root sheath）、毛干（Hair shaft）等構(gòu)成[4]。生長(zhǎng)期毛囊的底端膨大為球狀，稱為毛球（Hair bulb），其中的毛乳頭（Dermal papilla， DP）位于毛球底部中央，呈梭狀，由間質(zhì)來(lái)源的真皮毛乳頭細(xì)胞（Dermal papilla cells，DPCs）組成，主要功能是誘導(dǎo)和維持毛球上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)分化，誘導(dǎo)毛囊形態(tài)發(fā)生。毛干被內(nèi)毛根鞘和外毛根鞘包裹。內(nèi)毛根鞘由鞘小皮、赫胥黎層（Huxley′s layer）和亨勒層（Henle′s layer）組成。外毛根鞘由多層細(xì)胞組成，包裹內(nèi)毛根鞘和毛干。毛囊的最外面是由成纖維細(xì)胞組成的結(jié)締組織鞘，將毛囊與真皮層隔開(kāi)。毛囊自上而下依次為漏斗部（infundibulum）、峽部（isthmus）、隆突（bulge）、毛球部（bulb），漏斗部開(kāi)口于皮膚表面，其下端是皮脂腺導(dǎo)管的開(kāi)口處。峽部下端膨大處為隆突，有立毛肌附著。

毛囊有再生功能，呈周期性變化。在其周期性生長(zhǎng)過(guò)程中，毛囊的上段，即立毛肌附著點(diǎn)以上部分始終保持完整，為恒定部;毛囊下部則隨著毛囊周期呈現(xiàn)生長(zhǎng)、退化、靜止的周期性變化，為循環(huán)部[5]。根據(jù)循環(huán)部的變化將毛囊的周期分為生長(zhǎng)期（anagen）、退化期（catagen）和休止期（telogen）。毛囊的生長(zhǎng)周期維持著毛囊的自我更新并調(diào)控毛發(fā)的生長(zhǎng)和脫落。在生長(zhǎng)期，毛囊底部的DPCs增殖，毛球膨大，毛乳頭供血充足，毛母質(zhì)細(xì)胞迅速增殖并分化為內(nèi)毛根鞘和毛干，毛囊外層細(xì)胞形成外毛根鞘和結(jié)締組織鞘，毛囊向下生長(zhǎng)達(dá)真皮組織最深處。在退行期，毛乳頭和毛母質(zhì)細(xì)胞停止分裂，大量細(xì)胞凋亡，毛乳頭萎縮并上移，毛球底部凹陷，呈扁平狀，毛根上升到皮脂腺附近，結(jié)締組織鞘加厚皺縮，內(nèi)毛根鞘、外毛根鞘變短。進(jìn)入休止期后，毛球變得更小，大部分毛囊根部維持在皮脂腺附近不再變化，毛根底部細(xì)胞變少，毛發(fā)逐漸脫落。

2 ?毛囊周期的調(diào)控機(jī)制和FGF5的作用

毛囊周期的調(diào)控主要由間質(zhì)來(lái)源的DPCs與上皮來(lái)源的毛母質(zhì)細(xì)胞及毛囊干細(xì)胞（follicle stem cells）之間的相互作用來(lái)控制，此即毛囊的間質(zhì)-上皮相互作用（Mesenchymal-epithelial interactions，MEI）[5-7]。MEI由眾多的蛋白調(diào)控因子介導(dǎo)，包括Wnts及其抑制蛋白DKK1，BMPs及其抑制蛋白Noggin，以及多個(gè)生長(zhǎng)因子家族，如：FGFs、表皮生長(zhǎng)因子（EGFs）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGFs）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGFs）、血小板衍生因子（PDGFs） 、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-βs）等?？傮w上講，毛囊周期的轉(zhuǎn)換取決于一系列促進(jìn)和抑制毛囊生長(zhǎng)的調(diào)控因子之間的動(dòng)態(tài)平衡[4]。由DPCs發(fā)出的激活信號(hào)包括Wnt2/5/10、FGF7/10和Noggin等誘導(dǎo)了毛囊生長(zhǎng)期的起始，并促進(jìn)毛囊生長(zhǎng);隨后，一系列生長(zhǎng)期維持因子（anagen maintaining factors）包括IGF-1、FGF7、VEGF等表達(dá)下降，而抑制性因子包括TGFβ1、BMP2/4、FGF5等表達(dá)逐漸增多，最后導(dǎo)致生長(zhǎng)期向退化期的轉(zhuǎn)換;而休止期高表達(dá)的BMP6和FGF18則有助于維持毛囊干細(xì)胞處于休止?fàn)顟B(tài)，使毛囊停留在休止期[8]。

FGFs是一個(gè)包括23個(gè)成員的生長(zhǎng)因子大家族，它們通過(guò)結(jié)合多種成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（ Fibroblast growth factors receptor 1-4，F(xiàn)GFR1-4），并與硫酸乙酰肝素蛋白多糖或Klotho家族成員結(jié)合形成三元復(fù)合體，介導(dǎo)FGFs信號(hào)的傳導(dǎo)[8]。有多種FGF家族成員參與毛囊周期調(diào)控，包括FGF1、2、5、7、10、13、18和22[9]。FGF7和FGF10是DPCs分泌的誘導(dǎo)毛囊進(jìn)入并維持在生長(zhǎng)期的重要刺激信號(hào);FGF2可促進(jìn)毛乳頭的增殖，并與PDFG-AA協(xié)同促進(jìn)DPCs分泌FGF7和FGF10[10]。FGF18主要表達(dá)于生長(zhǎng)期毛根鞘和休止期毛囊隆突部，維持毛囊干細(xì)胞處于休止?fàn)顟B(tài);FGF13在生長(zhǎng)期表達(dá)量較高，退化期表達(dá)量降低，靜止期表達(dá)量又開(kāi)始升高，誘導(dǎo)毛囊從靜止期向生長(zhǎng)期轉(zhuǎn)換，促進(jìn)毛囊生長(zhǎng)。

與上述FGF家族成員不同，F(xiàn)GF5是一個(gè)毛囊生長(zhǎng)抑制因子，它在毛囊生長(zhǎng)末期大量表達(dá)，促進(jìn)毛囊由生長(zhǎng)期向退行期轉(zhuǎn)化[11-12]。早在1962年，Jackson等[13]就發(fā)現(xiàn)FGF5基因突變引起小鼠皮毛變長(zhǎng)。隨后研究發(fā)現(xiàn)FGF5基因在轉(zhuǎn)錄時(shí)通過(guò)差異剪切表達(dá)長(zhǎng)短兩種mRNA，長(zhǎng)mRNA含有FGF5基因的3個(gè)外顯子序列，編碼266個(gè)氨基酸組成的FGF5蛋白，可與FGFR1高親和力結(jié)合;短mRNA則跳過(guò)了外顯子2，由外顯子1與外顯子3框外剪接，該差異剪接體編碼一個(gè)僅含121個(gè)氨基酸的多肽，稱為FGF5-Short（FGF5S）。FGF5S能夠與FGF5競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合FGFR1，拮抗FGF5的作用[5]。在皮膚組織內(nèi)FGF5的來(lái)源尚未明確，可能來(lái)源于外毛根鞘或毛囊周?chē)M織[14]，有研究發(fā)現(xiàn)大鼠毛囊周?chē)木奘杉?xì)胞樣細(xì)胞表達(dá)FGF5，在大鼠真皮組織中，表達(dá)FGF5的巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞在生長(zhǎng)期顯著增加，在退行期和休止期減少，說(shuō)明巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞可通過(guò)分泌FGF5調(diào)控毛囊退行期的發(fā)生[15]。頭部皮膚的免疫組化研究已經(jīng)證實(shí)FGF5存在于人毛囊的外根鞘細(xì)胞內(nèi)和毛囊周?chē)募?xì)胞中[16]。另有研究表明，F(xiàn)GF5的高親和力受體FGFR1主要表達(dá)于毛乳頭細(xì)胞、毛母質(zhì)細(xì)胞和毛囊干細(xì)胞，毛囊外根鞘細(xì)胞可產(chǎn)生FGF5并以旁分泌方式抑制這些毛囊細(xì)胞分裂，引起生長(zhǎng)期停止而進(jìn)入衰退期[17]。FGF5是已知最有效的促進(jìn)毛囊從生長(zhǎng)期到休止期轉(zhuǎn)換的因子。FGF5可誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的游離毛囊提前終止生長(zhǎng)期，進(jìn)入退行期[5];給小鼠皮下注射重組FGF5蛋白也可誘導(dǎo)毛囊周期提前進(jìn)入衰退期，皮下注射FGF5S對(duì)毛發(fā)周期無(wú)影響，但明顯抑制同時(shí)注射的FGF5誘導(dǎo)退行期的作用，表明FGF5和FGF5S相互拮抗[17]?？梢?jiàn)，F(xiàn)GF5在生長(zhǎng)期的末期高表達(dá)，其作用是誘導(dǎo)毛囊周期進(jìn)入退行期[18]。遺傳學(xué)研究也表明：FGF5基因缺陷或敲除的動(dòng)物（包括小鼠、羊、貓、狗、豚鼠等）均表現(xiàn)出毛發(fā)異常增多、變長(zhǎng)的表型[19-23];梁東等[24]發(fā)現(xiàn)不同品種水貂的皮膚組織中FGF5基因的mRNA表達(dá)量差異及其分布情況對(duì)皮毛長(zhǎng)度有影響。對(duì)多個(gè)睫毛粗長(zhǎng)癥（human trichomegaly）家系的遺傳學(xué)分析也證明FGF5的單基因突變是致病原因[25]。

3 ?FGF5已經(jīng)成為育發(fā)防脫的重要靶標(biāo)

鑒于FGF5在毛囊周期調(diào)控中的重要作用，F(xiàn)GF5已經(jīng)成為育發(fā)和防治脫發(fā)研究新的作用靶點(diǎn)。王丙萍等[26]利用基因打靶和體細(xì)胞克隆技術(shù)獲得靶向敲除FGF5基因的轉(zhuǎn)基因羊，其羊毛生產(chǎn)性能顯著提高。較早的研究發(fā)現(xiàn)miRNA let-7b可通過(guò)抑制TGFβRI的表達(dá)促進(jìn)羊駝的毛發(fā)生長(zhǎng)[27]。更新的研究發(fā)現(xiàn)let-7b還能靶向結(jié)合FGF5的mRNA，提示其可能負(fù)向調(diào)控FGF5的表達(dá)，研究者進(jìn)而通過(guò)構(gòu)建let-7b真核過(guò)表達(dá)載體來(lái)轉(zhuǎn)染羊駝成纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)let-7b過(guò)表達(dá)的確能夠下調(diào)FGF5的表達(dá)水平，提示可以利用let-7b靶向調(diào)控FGF5調(diào)節(jié)羊駝毛生長(zhǎng)[28]。Li WR等[29]利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)造成綿羊FGF5基因的功能缺失突變，發(fā)現(xiàn)FGF5基因修飾綿羊的羊毛長(zhǎng)度和產(chǎn)量均比野生型綿羊顯著提高，表明CRISPR/Cas9介導(dǎo)的FGF5基因編輯技術(shù)可用于提高綿羊的羊毛長(zhǎng)度和產(chǎn)量。該課題組的另一項(xiàng)研究證明表達(dá)FGF5S也可以提高綿羊的羊毛長(zhǎng)度和產(chǎn)量[30]。

脫發(fā)正在困擾著越來(lái)越多的人群，以最為常見(jiàn)的雄激素性脫發(fā)（簡(jiǎn)稱雄禿）為例，50歲以上的男性人群發(fā)病率高達(dá)50%左右，而且年齡每增加10歲，雄禿的發(fā)生率就增加10%[31]。近年來(lái)對(duì)脫發(fā)病理機(jī)制的研究取得了一系列進(jìn)展，為防脫產(chǎn)品的研發(fā)提供了新的思路和作用靶點(diǎn)[32]。目前認(rèn)為雄禿最重要的病理機(jī)制是毛囊生長(zhǎng)期的提前終止（premature termination of anagen），導(dǎo)致生長(zhǎng)期縮短，使毛囊不斷微型化，使休止期不斷延長(zhǎng)，最終永久停留在休止期，導(dǎo)致脫發(fā)。因此，防治脫發(fā)的關(guān)鍵在于阻止毛囊生長(zhǎng)期的縮短，防止其提前終止。雄激素是目前最明確的雄禿致病因素，雄激素睪酮從血液循環(huán)進(jìn)入毛囊后，需要在毛乳頭細(xì)胞內(nèi)被5-還原酶轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚愿鼜?qiáng)的二氫睪酮（DHT），進(jìn)而誘導(dǎo)TGF-β表達(dá)，抑制毛母質(zhì)細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡，誘導(dǎo)毛囊生長(zhǎng)期結(jié)束而進(jìn)入衰退期。當(dāng)前最為有效的雄禿防治藥物非那雄胺就是通過(guò)抑制5-還原酶的活性抑制睪酮轉(zhuǎn)變?yōu)镈HT，從而拮抗雄激素的作用，阻止其誘導(dǎo)的毛囊生長(zhǎng)期的提前終止，因此，5-還原酶是當(dāng)前最為明確的雄禿治療靶點(diǎn)。但對(duì)5-還原酶抑制劑的研究表明，即使是作用最強(qiáng)的5-還原酶抑制劑，其防治雄禿的有效率也相當(dāng)有限，說(shuō)明除了雄激素外還有其他的脫發(fā)致病因素。最近的一項(xiàng)大樣本全基因組掃描研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了這一觀點(diǎn)，證明雄禿的易感基因除了5-還原酶、雄激素受體等基因位點(diǎn)外，還有其他的基因位點(diǎn)，其中FGF5就是新發(fā)現(xiàn)的雄禿易感基因[33]。

Dimminic B等[34]采用穩(wěn)定表達(dá)FGF5受體FGFR1的細(xì)胞系BaF3細(xì)胞，篩選能夠選擇性抑制FGF5活性的中草藥提取物，發(fā)現(xiàn)地榆（Sanguisorba Officinalis）提取物、銀杏葉提取物和枇杷葉提取物能夠選擇性抑制FGF5的活性，并在小鼠實(shí)驗(yàn)中證明地榆提取物外用具有延長(zhǎng)毛囊生長(zhǎng)期的作用，最終通過(guò)39名脫發(fā)志愿者的臨床試驗(yàn)證明外用地榆提取物能夠顯著減少休止期毛囊/生長(zhǎng)期毛囊比率，具有止脫功效。該課題組進(jìn)一步對(duì)地榆根提取物的天然單體化合物進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)多種單萜化合物MTP3–MTP6具有FGF5抑制活性，并且在志愿者臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)0.095% MTP3和0.5% MTP3每日兩次，使用16周，具有明顯的止脫和生發(fā)效果。Ito C等[35]發(fā)現(xiàn)FGF5衍生的十肽（95-VGIGFHLQIY-104）具有類似FGF5s的拮抗FGF5的活性，能夠抑制FGF5誘導(dǎo)的BALB/3T3 A31細(xì)胞、NIH/3T3小鼠成纖維細(xì)胞、以及轉(zhuǎn)染了FGFR-1c的Ba/F3 細(xì)胞的增殖，并在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中抑制FGF5所致的毛囊生長(zhǎng)抑制活性，促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)。上述研究表明抑制FGF5的基因表達(dá)或拮抗其活性均能夠阻止毛囊生長(zhǎng)期的提前結(jié)束，起到促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)和防止脫發(fā)的作用。

4 ?小結(jié)

目前市場(chǎng)上育發(fā)防脫的產(chǎn)品很多，但大多數(shù)沒(méi)有確切療效[36]。因此，防脫護(hù)發(fā)產(chǎn)品的研發(fā)需要突破性的技術(shù)創(chuàng)新，包括新的作用靶點(diǎn)、新的治療手段等[37]。大量研究表明，F(xiàn)GF5是調(diào)控毛囊周期的重要因子，F(xiàn)GF5在毛囊生長(zhǎng)期末期高表達(dá)，能夠推動(dòng)毛囊進(jìn)入退行期，而抑制FGF5的表達(dá)或拮抗其活性能夠延長(zhǎng)毛囊的生長(zhǎng)期，延遲其進(jìn)入退行期。因此，F(xiàn)GF5是育發(fā)和防治脫發(fā)的重要靶點(diǎn)，進(jìn)一步尋找或者發(fā)展能夠抑制FGF5的表達(dá)或活性的藥物和技術(shù)手段，對(duì)研發(fā)育發(fā)防脫產(chǎn)品具有重要意義。

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[收稿日期]2019-03-27

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