楊 純，石海蓮，吳曉俊

（上海市復(fù)方中藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，教育部中藥標(biāo)準(zhǔn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥研究所，上海201203）

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）、帕金森?。≒arkinson disease，PD）和多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）是常見的神經(jīng)退行性疾病，往往伴隨胃腸道動(dòng)力異常和腸道菌群失調(diào)。腸道菌群已被證明通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)以及神經(jīng)免疫系統(tǒng)調(diào)控大腦功能，進(jìn)而影響神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展。本文綜述了腸道菌群通過神經(jīng)內(nèi)分泌-神經(jīng)免疫互作參與介導(dǎo)胃腸道動(dòng)力異常的神經(jīng)退行性疾病的研究進(jìn)展。

1 神經(jīng)退行性疾病與胃腸動(dòng)力異常

神經(jīng)退行性疾病是以大腦和脊髓中神經(jīng)元喪失所造成的神經(jīng)功能不可逆且持續(xù)不斷地退化為特征的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，隨年齡的增長而不斷惡化[1]。常見的神經(jīng)退行性疾病包括AD、PD 以及MS，這幾種疾病除常見神經(jīng)系統(tǒng)癥狀外，還伴隨顯著的胃腸動(dòng)力異常[2]（表1）。本文列舉了神經(jīng)退行性疾病中幾種常見的胃腸動(dòng)力異常癥狀。

1.1 神經(jīng)退行性疾病與便秘

研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nerve systems，CNS）疾病患者大便失禁和便秘風(fēng)險(xiǎn)明顯高于正常人。便秘是PD 最常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，可早于運(yùn)動(dòng)癥狀數(shù)年甚至數(shù)十年出現(xiàn)，可見于PD的各個(gè)階段，20%～89%PD患者伴有便秘[3]。而抗PD、止痛和抗抑郁藥物的應(yīng)用可能會(huì)使其惡化[4-5]。一項(xiàng)針對(duì)便秘與PD關(guān)系的調(diào)查證實(shí)，便秘是由疾病本身引起的，而非生活方式導(dǎo)致[6]。

AD 患者也存在嚴(yán)重的便秘，是便秘的高發(fā)人群[7]。一項(xiàng)研究AD 患者結(jié)腸運(yùn)動(dòng)功能性障礙的課題，選取AD 患者和健康人各20 例，通過檢測(cè)其血漿中相關(guān)激素水平來評(píng)價(jià)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)功能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，AD患者血漿中促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)的胃動(dòng)素和膽囊收縮素水平降低，抑制胃腸運(yùn)動(dòng)的一氧化氮和ATP 水平升高，提示AD 患者可能存在胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙[8]。

便秘或大便失禁在MS 患者中的患病率為39%～73%，通常二者并存[9-10]。主要原因?yàn)槟X橋和脊髓的病變導(dǎo)致骨盆底肌肉張力增高，腹肌呈半癱瘓狀態(tài)；腦干的病變可導(dǎo)致腸道蠕動(dòng)減慢。嚴(yán)重便秘時(shí)，積便經(jīng)細(xì)菌持續(xù)作用液態(tài)化，臨床表現(xiàn)為腹瀉，也稱為充盈性便失禁。

1.2 神經(jīng)退行性疾病與胃排空延遲

PD患者胃排空延遲的發(fā)生率為70%～100%[2]，并且在疾病早期和晚期均可發(fā)生胃輕癱，其特征為惡心、嘔吐、早飽、過飽脹、腹脹和胃脹。在PD中，產(chǎn)生惡心反應(yīng)的患者達(dá)到25%，而腹脹發(fā)生率高達(dá)45%。

表1 3種神經(jīng)退行性疾病行為異常及胃腸動(dòng)力異常癥狀比較

另外中醫(yī)認(rèn)為，AD 患者中存在納呆厭食的癥狀，即消化不良、食欲不振，與胃排空延遲類似[11]。

1.3 神經(jīng)退行性疾病與吞咽困難

吞咽困難在PD 患者中較為常見，發(fā)病率大于80%[12]。其中約35%PD 患者主觀報(bào)告吞咽 困難[13]。存在吞咽困難的PD患者食管和結(jié)腸部位均有路易小體（Lewy bodies，LB）沉積，而不存在吞咽困難的PD患者相應(yīng)部位未檢測(cè)到LB[14-15]。

吞咽障礙在AD 患者中發(fā)生率達(dá)13%～57%，AD患者的吞咽障礙程度與腦部病變及癡呆進(jìn)行性加重及其認(rèn)知功能損害加重程度同步[16]。

MS 患者也存在有吞咽困難的癥狀，發(fā)生率為33%～43%[17]。

1.4 其他

此外，AD患者存在胃食管反流性咳嗽癥狀；與PD相關(guān)的胃腸道癥狀還有腸梗阻和糞便嵌塞等[9]。

MS臨床表現(xiàn)復(fù)雜，首發(fā)癥狀亦多種多樣，但以胃腸道癥狀為首發(fā)或突出癥狀的MS在臨床上非常少見，國內(nèi)外尚未見其發(fā)病率的報(bào)告。

2 腸道菌群失調(diào)與胃腸動(dòng)力異常

影響胃腸動(dòng)力的因素很多，近年來備受關(guān)注的腸道菌群（gut microbiota）是其中的一種。人體腸道菌群數(shù)量估計(jì)值為4×1013[18]，是人類微生態(tài)系統(tǒng)最重要的組成部分。正常的腸道菌群能維持腸道內(nèi)健康穩(wěn)定的微生態(tài)環(huán)境，為抵御外來病原入侵構(gòu)建重要屏障，助宿主進(jìn)行營養(yǎng)吸收和能量代謝，如降解食物、調(diào)節(jié)免疫力和促進(jìn)大腦發(fā)育[19]。

越來越多的研究證實(shí)，腸道菌群介導(dǎo)胃腸動(dòng)力功能。利用抗生素干預(yù)可模擬無菌小鼠腸道狀態(tài)，與正常小鼠相比，抗生素干預(yù)小鼠存在胃排空降低，腸道推進(jìn)能力降低的現(xiàn)象[20]，而移植正常小鼠糞菌可逆轉(zhuǎn)此現(xiàn)象。

胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）由回腸內(nèi)分泌L 細(xì)胞分泌。研究顯示，GLP-1 在生理和病理狀態(tài)下介導(dǎo)的胃腸動(dòng)力作用不同。GLP-1 受體（GLP-1 receptor，GLP-1R）在胃腸神經(jīng)中廣泛表達(dá)，并與腸道膽堿能神經(jīng)激活和腸黏膜分泌有密切關(guān)系。正常生理?xiàng)l件下，胃腸道中的GLP-1 可作用于GLP-1R 產(chǎn)生降低食欲和延緩胃排空等作用[21]。此外，抗生素干預(yù)導(dǎo)致小鼠腸道GLP-1 表達(dá)顯著增加，正常小鼠糞菌移植72 h后，GLP-1 表達(dá)顯著降低；而GLP-1R-/-小鼠經(jīng)抗生素干預(yù)后，其胃腸動(dòng)力不受影響，說明GLP-1 的表達(dá)與腸道菌群關(guān)系密切[22]。GLP-1 在外周具有降低血糖保護(hù)胰島β 細(xì)胞的作用，其類似物常用來改善2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellites，T2DM）的癥狀。糖尿病多伴有胃輕癱癥狀，表現(xiàn)為胃排空延遲等胃腸動(dòng)力減弱現(xiàn)象[23]。有研究證實(shí)，GLP-1在T2DM 患者血清含量中明顯下降[24-25]，功能性消化不良患者同樣具有胃腸動(dòng)力異常的癥狀，其血清GLP-1 含量比健康人低[26]，因此推斷在疾病狀態(tài)下，胃腸動(dòng)力減弱與GLP-1的降低相關(guān)。GLP-1很容易穿過血腦屏障，影響CNS 的神經(jīng)炎癥、線粒體功能和細(xì)胞增殖等，GLP-1R 在神經(jīng)元活動(dòng)和突觸傳遞中起著重要作用。許多研究證實(shí)，AD與T2DM關(guān)聯(lián)密切，T2DM 會(huì)增加AD 患病的風(fēng)險(xiǎn)，而AD 患者多伴有腦內(nèi)胰島素缺乏及胰島素抵抗現(xiàn)象，同時(shí)伴隨不同程度的胃腸動(dòng)力不足。而且GLP-1 類似物可用于AD患者的治療[21]，提示AD患者胃腸動(dòng)力不足可能與GLP-1及GLP-1R含量的下降有關(guān)，但目前尚無AD患者血清和胃腸道GLP-1表達(dá)的研究數(shù)據(jù)。因此，后續(xù)研究可從GLP-1/GLP-1R 通路探討胃腸動(dòng)力障礙與AD 的關(guān)系。同時(shí)，探討GLP-1在正常生理和病理?xiàng)l件下如何介導(dǎo)不同的胃腸動(dòng)力學(xué)效應(yīng)也是很有意思和價(jià)值的研究課題。

多形擬桿菌（Bacteroides，thetaiotaomicron）移植無菌小鼠4周后，腸道推進(jìn)能力顯著增加；分節(jié)絲狀菌（segmented filamentous bacteria，SFB）移植無菌小鼠后，小腸推進(jìn)能力顯著增強(qiáng)[27]。以往研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可通過激活Toll 樣受體4（Tolllike receptor 4，TLR4）和NF-κB等免疫炎癥相關(guān)通路，促進(jìn)腸道神經(jīng)的存活并促進(jìn)胃腸動(dòng)力，而特異性敲除腸道TLR4 基因后，小鼠的胃腸動(dòng)力較正常小鼠顯著降低，且抗生素干預(yù)對(duì)TLR4-/-小鼠的胃腸動(dòng)力無顯著影響[28]。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分，作為常規(guī)的促炎誘導(dǎo)劑，也是TLR4 和NF-κB 信號(hào)通路的激動(dòng)劑，同樣可以促進(jìn)腸道神經(jīng)的存活，并促進(jìn)胃腸動(dòng)力。IBS患者存在胃腸道的微炎癥，確實(shí)腹瀉型IBS患者血清LPS 含量較健康受試者顯著增加[29]。因此，LPS 促進(jìn)胃腸動(dòng)力作用可能是經(jīng)由TLR4 和NF-κB 通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。但是由于腸道菌群種類多樣，不同的腸道菌群對(duì)胃腸動(dòng)力的作用尚需進(jìn)一步研究，其作用機(jī)制也需要深入追蹤。

3 腸道菌群失調(diào)與神經(jīng)退行性疾病

腸道微生物與機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及認(rèn)知行為密切相關(guān)，當(dāng)腸道微生物發(fā)生改變時(shí)，會(huì)導(dǎo)致大腦功能的改變，甚至可以影響大腦的發(fā)育。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是一種活躍的蛋白質(zhì)，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、分化和認(rèn)知功能方面發(fā)揮重要作用，腸道菌群紊亂會(huì)減少海馬和大腦皮質(zhì)BDNF 的表達(dá)，從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)，誘發(fā)行為異常及認(rèn)知功能障礙[30]。腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂會(huì)導(dǎo)致代謝綜合征（如糖尿病、肥胖癥）、神經(jīng)精神類疾?。ㄈ缫钟舭Y、自閉癥）和神經(jīng)退行性疾?。ㄈ鏏D和PD）等諸多疾病的發(fā)生[31]。

事實(shí)上，CNS與腸道神經(jīng)系統(tǒng)（intestinal nervous system，ENS）之間存在緊密的雙向聯(lián)系。胃腸道和大腦間存在一種交流途徑即腦腸軸（brain-gut axis），由CNS、神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫途徑、下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸、ENS、腸道微生物群等組成[32]。腦腸軸通過激活人體的免疫系統(tǒng)改變腸道的運(yùn)動(dòng)模式，進(jìn)一步影響腸道微生物的構(gòu)成；通過調(diào)節(jié)和改變腸道中理化性質(zhì)和腸道菌群進(jìn)而改變腸道微環(huán)境，影響腸道功能。CNS通過HPA軸改變胃腸道釋放的應(yīng)激激素，在刺激作用下，HPA 軸激活釋放皮質(zhì)醇，通過激活黏膜免疫應(yīng)答改變腸道上皮細(xì)胞的通透性。ENS 中的初級(jí)傳入神經(jīng)元產(chǎn)生內(nèi)部反射來調(diào)節(jié)胃腸道功能，由迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元和脊髓神經(jīng)神經(jīng)元將多種信號(hào)遞質(zhì)從胃腸道傳遞到大腦[33]。胃腸道中產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)、激素和免疫信號(hào)可能會(huì)通過腦-腸-微生物軸影響CNS[34]，許多參與大腦功能調(diào)節(jié)的神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)，包括多巴胺、神經(jīng)肽Y、5-羥色胺和去甲腎上腺素等也在腸道中被發(fā)現(xiàn)。而在胃腸道和CNS之間進(jìn)行的復(fù)雜的自反射和傳入纖維網(wǎng)絡(luò)促進(jìn)了腦和腸的相互作用[35]。

3.1 腸道菌群通過免疫系統(tǒng)影響神經(jīng)退行性疾病

腸道細(xì)菌調(diào)控免疫細(xì)胞在腸道和大腦的分化和功能，腸道微生物群影響神經(jīng)發(fā)育和調(diào)節(jié)行為，表明腸道菌群-免疫系統(tǒng)和大腦之間的交流在許多神經(jīng)系統(tǒng)癥狀下起著重要作用，如焦慮、抑郁和疼痛等[36]。

腸道菌群失調(diào)可影響神經(jīng)退行性疾病的病程甚至直接導(dǎo)致疾病的發(fā)生，菌群多樣性的降低可能成為神經(jīng)退化的主要原因[37]。腸道菌群組成的變化與年齡關(guān)系密切，隨著腸道的老化，菌群多樣性會(huì)下降，這可能成為神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病原因之一，衰老相關(guān)疾病與腸道菌群相聯(lián)系的主要機(jī)制就是神經(jīng)炎癥[38]。越來越多的證據(jù)表明，神經(jīng)元的退化與一連串神經(jīng)炎癥反應(yīng)一起出現(xiàn)。神經(jīng)炎癥的起始和傳播依賴于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞和神經(jīng)元之間的相互作用。神經(jīng)和免疫系統(tǒng)之間的信號(hào)是一致的，因?yàn)樗鼈冇泄餐呐潴w和受體[39]。機(jī)體先天和后天免疫系統(tǒng)的激活在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。腸道菌群對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化十分重要，特別是腸道菌群合成的短鏈脂肪酸能調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫活性，與正常小鼠相比，無菌小鼠及抗生素干預(yù)小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)不成熟且免疫功能減弱[40]。腸道菌群可通過微生物的代謝產(chǎn)物色氨酸來調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能，通過激活芳香化合物受體，減少來自星形膠質(zhì)細(xì)胞的趨化因子2（chemokine C-C motif 2，CCL2）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、一氧化氮合酶2（nitric oxide synthase 2，NOS2）和白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）的釋放，從而減弱神經(jīng)炎癥[41]，而抗生素干預(yù)會(huì)導(dǎo)致腸道菌群紊亂，出現(xiàn)菌群豐度降低的現(xiàn)象。因此，推測(cè)有限的菌群豐富度可能會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞免疫功能發(fā)生變化。這就解釋了為什么神經(jīng)退行性疾病總是伴隨諸如微生物失調(diào)、便秘等胃腸道癥狀，這同時(shí)也是腦腸軸作用的結(jié)果[42]。

腸道微生物將機(jī)體攝取的物質(zhì)（如維生素、礦物質(zhì)、碳水化合物和脂質(zhì)等）通過腦腸軸從胃腸道傳遞進(jìn)入CNS。當(dāng)菌群失調(diào)時(shí)，其傳遞到大腦的物質(zhì)會(huì)發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)，增加氧化應(yīng)激和內(nèi)環(huán)境能量失衡，并會(huì)增加細(xì)胞變性的風(fēng)險(xiǎn)[43]。

抗原提呈細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，分布在胃腸道中的上皮下固有層組織中，與腸道菌群非常接近，能殺滅破壞保護(hù)性上皮屏障的病原菌，使得體外環(huán)境和全身免疫系統(tǒng)之間進(jìn)行有效的免疫通訊。這些免疫細(xì)胞上的TLR和NOD樣受體識(shí)別出腸道細(xì)菌和其他微生物的病原相關(guān)分子模式，觸發(fā)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，介導(dǎo)促炎或抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)，這與神經(jīng)退行性病變、行為及其他神經(jīng)功能缺陷密切相關(guān)[44]。

腸道內(nèi)的益生菌可促進(jìn)腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生，降低炎癥因子表達(dá)。中樞神經(jīng)γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）系統(tǒng)功能紊亂會(huì)對(duì)認(rèn)知功能帶來損害，在AD患者的額葉、顳葉和頂葉皮質(zhì)均發(fā)現(xiàn)GABA 水平降低，而腸道中的某些雙歧桿菌和乳桿菌均能將谷氨酸鹽轉(zhuǎn)化為GABA，調(diào)節(jié)機(jī)體的認(rèn)知行為[45]。腸道菌群中多種菌屬，如芽孢桿菌屬、葡萄球菌屬、鏈霉菌屬和大腸桿菌等均可分泌淀粉樣蛋白或其降解物，淀粉樣蛋白是錯(cuò)誤折疊形成的不溶性蛋白的聚集體，它可誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步激活小膠質(zhì)細(xì)胞，釋放多種炎癥因子透過血腦屏障進(jìn)入大腦，進(jìn)一步誘導(dǎo)AD 的發(fā)生[34]。腸道菌群的變化可能導(dǎo)致小腸炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)及細(xì)胞毒性反應(yīng)，開啟α共核蛋白（α-synn?clein，α-SYN）的錯(cuò)誤折疊，推進(jìn)或影響PD 的發(fā)展。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，與生長在SPF 環(huán)境中的PD小鼠相比，在無菌環(huán)境中PD小鼠的運(yùn)動(dòng)障礙程度較輕；給無菌環(huán)境下的動(dòng)物提供微生物的特定代謝物，會(huì)促進(jìn)神經(jīng)炎癥和運(yùn)動(dòng)障礙；移植PD患者的糞便到α-SYN過度表達(dá)的無菌小鼠中，相關(guān)神經(jīng)損害加重[46]。臨床研究表明，MS 與腸道微生態(tài)失調(diào)有關(guān)，MS 腸道菌群的改變包括產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)分子的細(xì)菌種類減少，而一些產(chǎn)生免疫刺激性和神經(jīng)毒性的物種增加。初步研究表明，腸道免疫可能引起MS 中的炎癥反應(yīng)，并可促進(jìn)針對(duì)CNS 的免疫應(yīng)答[47]。腸道菌群被認(rèn)為是MS發(fā)生脫髓鞘的初始炎癥介導(dǎo)因子[48]。與正常人相比，MS 患者腸道厚壁菌明顯減少，產(chǎn)丁酸鹽菌同樣減少，古生菌明顯增加。但MS腸道菌群失調(diào)并不引發(fā)嚴(yán)重的胃腸動(dòng)力異常，這可能與MS患者偏年輕、自身免疫系統(tǒng)過度激活有關(guān)。因此推測(cè)腸道微生態(tài)失調(diào)并不總引起胃腸動(dòng)力異常，后者也不總引起神經(jīng)退行性疾病，可能還與衰老和免疫功能低下有關(guān)。

3.2 腸道菌群通過神經(jīng)內(nèi)分泌影響神經(jīng)退行性疾病

腸道菌群可通過產(chǎn)生次級(jí)代謝產(chǎn)物與宿主進(jìn)行交流，包括調(diào)控胰島素、生成脂質(zhì)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及傳導(dǎo)神經(jīng)元和激素信號(hào)[44，49]。腸蠕動(dòng)減少和腸道滲透性增加使得細(xì)菌產(chǎn)物、細(xì)胞因子和趨化因子進(jìn)入血液循環(huán)并穿過血腦屏障影響大腦，并導(dǎo)致神經(jīng)退化[50]。反之，腸道菌群的組成極大地受到來自CNS 的情緒及生理壓力的影響[51]。精神壓力可通過激活肥大細(xì)胞增加胃腸道的通透性，促進(jìn)下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，反過來影響腸道功能[52]。腸道菌群可以調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，而一些特殊的腸道細(xì)菌甚至可以影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成。

腸道微生物可以調(diào)節(jié)色氨酸代謝，影響體內(nèi)5-羥色胺的含量，其代謝產(chǎn)物促進(jìn)腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌5-羥色胺，從而調(diào)節(jié)AD 患者神經(jīng)遞質(zhì)的平衡[53]。腸道菌群紊亂會(huì)導(dǎo)致雙歧桿菌屬和乳桿菌屬的數(shù)量減少，影響腸道中GABA 的水平，進(jìn)一步導(dǎo)致CNS 中GABA 水平的降低。腸道中的藍(lán)細(xì)菌代謝所產(chǎn)生的β-N-甲胺基-L-丙氨酸是一種神經(jīng)毒性的氨基酸，可致蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊[54]，這可能與Aβ蛋白富集及老年斑的形成有關(guān)。有調(diào)查顯示，PD患者腸道中的普雷沃菌科平均豐度比正常人低了近78%，普雷沃菌減少可使黏膜蛋白合成減少，腸道通透性增加，增加直腸α-SYN 的表達(dá)，引起α-SYN 過表達(dá)甚至錯(cuò)誤折疊[55]。腸道中的酪酸梭菌能產(chǎn)生具有調(diào)節(jié)腸道功能作用的丁酸，從而抑制腸道中的致病菌，促進(jìn)有益菌的生長，而相較正常人，PD 患者腸道中的酪酸梭菌數(shù)量明顯降低[56]。一項(xiàng)研究表明，益生菌的確能通過改善PD 患者腸道菌群而緩解便秘的癥狀[57]。

4 展望

神經(jīng)退行性疾病患者尤其是AD 和PD 患者都伴有不同程度的胃腸道癥狀，臨床也發(fā)現(xiàn)PD 患者在確診前一直伴有胃腸動(dòng)力障礙，且AD和PD患者腸道菌群構(gòu)成發(fā)生了顯著改變。腸道菌群的改變既影響胃腸動(dòng)力，又影響神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展。ENS 與CNS的雙向作用可能是研究神經(jīng)退行性疾病伴隨各種胃腸道癥狀的突破口。目前尚無文獻(xiàn)證實(shí)長期的胃腸動(dòng)力異常是否誘發(fā)或加速了神經(jīng)退行性疾病，以及神經(jīng)退行性疾病是否伴有ENS 的異?！，F(xiàn)有報(bào)道的腸道菌群失調(diào)往往是在神經(jīng)退行性疾病發(fā)病后檢測(cè)的結(jié)果，缺乏神經(jīng)退行性疾病發(fā)病前的腸道菌群譜的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，因此尚不能確定腸道菌群變化是否成為神經(jīng)退行性疾病的起因或只是結(jié)果。雖然現(xiàn)有很多關(guān)于腸道菌群、胃腸動(dòng)力異常在神經(jīng)退行性疾病中變化的文獻(xiàn)，但神經(jīng)退行性疾病、腸道菌群、胃腸動(dòng)力異常相互之間的因果關(guān)系遠(yuǎn)未闡明，而這些“黑匣子”對(duì)于防治神經(jīng)退行性疾病極為關(guān)鍵。

目前雖不能確定長期胃腸動(dòng)力異常必然誘發(fā)或加劇神經(jīng)退行性疾?。ㄈ鏟D 患者的胃腸動(dòng)力異常顯著，MS 的胃腸動(dòng)力異常并不顯著）；腸道菌群失調(diào)也不一定誘發(fā)胃腸動(dòng)力異常（如MS 患者腸道菌群失調(diào)，但胃腸動(dòng)力異常不明顯）。神經(jīng)退行性疾病-腸道菌群-胃腸動(dòng)力異常三者可能相互影響（圖1），存在雙向作用而非單向作用。由于目前認(rèn)為AD和PD（多發(fā)于老年人）的胃腸動(dòng)力障礙較MS（多發(fā)于青少年）嚴(yán)重，而腸道菌群與免疫系統(tǒng)功能的互作研究報(bào)道較多，提示由于衰老導(dǎo)致的的胃腸道免疫功能的降低可能也是AD和PD患者菌群-腸-腦軸紊亂的一個(gè)重要誘因。因此，腸道菌群及胃腸動(dòng)力異常在PD 病理進(jìn)程中的作用值得深入探討，同時(shí)應(yīng)結(jié)合免疫功能研究，AD次之。

圖1 神經(jīng)退行性疾病與腸道菌群和胃腸動(dòng)力的關(guān)系. CNS：

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為“腎為先天之本，脾為后天之本”，祖國醫(yī)學(xué)的“脾”的概念與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不同，但現(xiàn)代解剖學(xué)上的“胃腸道”與“脾”卻有很多交叉，而腸道菌群研究熱的興起也部分佐證了“脾為后天之本”的意義。胃腸道又稱“腸腦”，受CNS 和免疫系統(tǒng)調(diào)控，與CNS 緊密相依，同時(shí)又擁有自己的神經(jīng)系統(tǒng)和固有免疫系統(tǒng)，與大腦組成“腦-腸-腸道菌群”軸調(diào)控胃腸道疾病及神經(jīng)退行性疾病（如AD，PD 和MS 等）。目前，有關(guān)腸道菌群參與機(jī)體和疾病的神經(jīng)免疫機(jī)制的報(bào)道層出不窮，提示從腸論治神經(jīng)退行性疾病可能是一個(gè)新穎的治療方向，成為神經(jīng)退行性疾病“胃腸道起源”學(xué)說的突破口。祖國醫(yī)學(xué)寶庫有大量的可調(diào)控胃腸功能，歸脾、胃經(jīng)的中藥可供研發(fā)，同時(shí)中醫(yī)藥理論和中藥歸經(jīng)理論為研究從中藥中針對(duì)性地篩選抑制神經(jīng)退行性疾病活性成分指明了方向。因此，在現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上，繼續(xù)探索腦-腸-微生物的相互作用，并找出與疾病顯著相關(guān)的作用通路將有助于進(jìn)一步明確神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制，并提供新的治療途徑。