孫 陽(yáng) 陶雪蓮 徐 放 李明珠 王鳳儒 王遠(yuǎn)紅

白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)是由T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及部分腫瘤細(xì)胞分泌產(chǎn)生的一種多功能、多效應(yīng)及多向性的細(xì)胞因子。IL-6的功能失調(diào)和表達(dá)異常是某些疾病的典型特征，探討IL-6的基本特征及其與腫瘤疾病間的相互關(guān)系，可有助于研判腫瘤的發(fā)展程度，輔助預(yù)測(cè)患者預(yù)后。

1 IL-6概述

人類的IL-6基因定位于7號(hào)染色體短臂2區(qū)1帶上，基因全長(zhǎng)5 kb，由5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子組成，并具有基因多態(tài)性[1]。IL-6蛋白的前體由212個(gè)氨基酸組成，信號(hào)肽由N末端的28個(gè)氨基酸殘基組成，因此成熟的IL-6為184個(gè)氨基酸殘基多肽。IL-6主要通過(guò)與其受體結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。IL-6受體由受體結(jié)構(gòu)鏈和信號(hào)傳導(dǎo)鏈組成，即IL-6R和誘導(dǎo)糖蛋白130(glycoprotein130，gp130)，其中IL-6R在肝細(xì)胞、單核細(xì)胞及某些淋巴細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)，gp130可在更多細(xì)胞上表達(dá)。gp130形成同型二聚體，進(jìn)而激活Janus蛋白酪氨酸蛋白激酶2(Janus kinase 2，JAK2)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transduction and activator of transcription 3，STAT3)、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3kinase，PI3K)、蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)及Ras蛋白/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)信號(hào)通路，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。激活的IL-6/JAK2/STAT3信號(hào)通路，促發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成及轉(zhuǎn)移[2]。IL-6與腫瘤關(guān)系見(jiàn)圖1。

圖1 IL-6與腫瘤的關(guān)系

2 IL-6與腫瘤

腫瘤細(xì)胞中，IL-6通過(guò)多條信號(hào)通路參與腫瘤細(xì)胞增殖、分化、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管增生等過(guò)程[3]。Hodge等[4]研究表明，血清IL-6水平的升高及其受體的表達(dá)異常與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，如肺癌、胃癌、膀胱癌、口腔鱗癌、肝癌等[5-7]。IL-6對(duì)腫瘤的作用并不只是單向作用，IL-6促進(jìn)腫瘤發(fā)生，腫瘤細(xì)胞亦可通過(guò)STAT3磷酸化又促進(jìn)IL-6分泌、進(jìn)而與腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)協(xié)同誘導(dǎo)STAT3與腫瘤壞死因子啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合，介導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞遷移及吞噬，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[8]。

2.1 IL-6與卵巢癌

卵巢癌是危害婦女健康的惡性腫瘤。IL-6在卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中均發(fā)揮著重要作用[9]。張雅等[10]對(duì)卵巢癌患者化療后生存期的相關(guān)研究分析發(fā)現(xiàn)，IL-6的高表達(dá)與卵巢癌有密切聯(lián)系。對(duì)比良性卵巢疾病患者和健康人群，卵巢癌患者的IL-6水平呈異常升高狀態(tài)，且與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(tumor node metastasis，TNM)分期正相關(guān)。術(shù)前IL-6水平高的患者生存期短且預(yù)后較差，可見(jiàn)血清IL-6水平能反應(yīng)腫瘤的惡性程度，可用于輔助預(yù)測(cè)患者術(shù)后的預(yù)后情況。Park等[11]研究表明，IL-6針對(duì)炎性信號(hào)通路廣泛地調(diào)控作用也使其與惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程具有密切相關(guān)性。陳亮等[12]對(duì)2007-2014年間的38篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，IL-6是卵巢癌的炎性分泌網(wǎng)絡(luò)重要因子之一，STAT3可以和缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)靶基因的啟動(dòng)子特異性結(jié)合，促進(jìn)缺氧狀態(tài)下的腫瘤細(xì)胞增殖，IL-6/STAT3信號(hào)通路的激活能上調(diào)腫瘤凋亡抑制蛋白的表達(dá)水平，并且誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥；IL-6/STAT3信號(hào)通路的激活還可以促進(jìn)卵巢癌的血管增殖和表型轉(zhuǎn)化。方艷惠等[13]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6可以激活p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogenactivated protein kinase，p38MAPK)和核因子活化B細(xì)胞k輕鏈增強(qiáng)子(nuclear factor kappa-lightchain-en-hancer of activated B cells，NF-κB)信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)人卵巢癌A2780細(xì)胞和人卵巢癌SKOV-3細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力。

2.2 IL-6與胃癌

IL-6與胃癌的相關(guān)研究中，徐法東等[14]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6基因的陽(yáng)性表達(dá)與腫瘤的大小和T分期的相關(guān)性顯著；IL-6基因的陰性表達(dá)胃癌患者生存率高于陽(yáng)性表達(dá)患者。與正常組織比較，IL-6在胃癌組織中的表達(dá)是顯著提高，IL-6可能對(duì)胃癌的發(fā)生和發(fā)展起促進(jìn)作用。董旭[15]研究發(fā)現(xiàn)，血清中IL-6的水平可在一定程度上反映胃癌的病程進(jìn)展。胃癌患者的血清IL-6高濃度與患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM高分期和腫瘤增殖有關(guān)。郭佳[16]研究表明，血清IL-6和C反應(yīng)性蛋白(C-reactive protein，CRP)的聯(lián)合檢查比其他腫瘤標(biāo)志物在胃癌診斷中的意義更大。單洪麗[17]研究證實(shí)了IL-6/STAT3信號(hào)通路能正向調(diào)控胃癌中鐵調(diào)素(Hepcidin)水平，同時(shí)該研究還證實(shí)了Hepcidin對(duì)胃癌細(xì)胞的遷移有促進(jìn)作用，IL-6對(duì)胃癌轉(zhuǎn)移起正向調(diào)控作用。

2.3 IL-6與肝癌

肝癌患者的IL-6水平明顯高于一般健康群體及患者，并且經(jīng)有效治療后患者的IL-6水平可逐漸降低。通過(guò)預(yù)后3年隨訪可知，復(fù)發(fā)患者及轉(zhuǎn)移患者的IL-6水平也高于無(wú)復(fù)發(fā)、無(wú)轉(zhuǎn)移患者，由此可見(jiàn)IL-6水平與肝癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)正相關(guān)，IL-6可以作為肝癌預(yù)后評(píng)估的參考指標(biāo)，亦可作為腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)[18]。IL-6促進(jìn)肝細(xì)胞發(fā)生癌變的途徑可能為：受損的肝細(xì)胞以Toll樣受體(toll-like receptors，TLR)和表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)依賴的方式激活枯否細(xì)胞，細(xì)胞分泌的IL-6和可溶性IL-6R上調(diào)，導(dǎo)致補(bǔ)償性肝細(xì)胞增殖。在這種促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境中，肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肝癌祖細(xì)胞(hepatic cancer progenitor cells，HcPCs)，通過(guò)上調(diào)LIN28B基因表達(dá)來(lái)獲得自分泌IL-6環(huán)路，自分泌IL-6的M2型巨噬細(xì)胞促進(jìn)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化，IL-6促進(jìn)M1型和M2型巨噬細(xì)胞極化。HcPCs從腫瘤促進(jìn)生態(tài)位向外擴(kuò)散，形成肝細(xì)胞癌結(jié)節(jié)，最終轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處的器官，肝細(xì)胞癌變過(guò)程中IL-6起到重要的作用[19]。原發(fā)性肝癌患者分期不同，IL-6水平差異顯著，Ⅲ期患者IL-6水平明顯高于Ⅱ期，Ⅱ期亦高于Ⅰ期；手術(shù)治療前后比較，術(shù)前高于術(shù)后[20]。徐曉林等[21]研究報(bào)道，IL-6的高表達(dá)可作為晚期肝癌患者不良預(yù)后的指標(biāo)，而在早期肝癌患者則表示預(yù)后良好。該研究推斷IL-6可能在肝細(xì)胞癌中、早期發(fā)揮抗瘤效應(yīng)，晚期發(fā)揮促瘤作用，在腫瘤發(fā)生的不同時(shí)期發(fā)揮不同的作用。細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是肝癌進(jìn)展的重要過(guò)程[22]。周彤[23]對(duì)IL-6/STAT3/SNAIL信號(hào)通路介導(dǎo)的EMT在肝癌射頻后復(fù)發(fā)的作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，不完全熱消融可通過(guò)刺激IL-6分泌進(jìn)而激活STAT3信號(hào)通路，使調(diào)控EMT發(fā)生的關(guān)鍵因子鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子(Snail)的表達(dá)升高，抑制上皮細(xì)胞鈣粘蛋白(E-cadherin)轉(zhuǎn)錄，最終誘導(dǎo)EMT的發(fā)生，而阻斷此信號(hào)通路可減弱EMT的發(fā)生。

2.4 IL-6與肺癌

于濤等[24]在肺癌與IL-6的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，在外源IL-6刺激下，IL-6/STAT3信號(hào)通路上調(diào)下游B淋巴細(xì)胞瘤2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)表達(dá)，大細(xì)胞肺癌細(xì)胞系表現(xiàn)為抑制凋亡和加速增殖。Wang等[25]報(bào)道，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancerassociated fibroblasts，CAFs)通過(guò)分泌IL-6，進(jìn)而激活JAK2/STAT3信號(hào)通路，增強(qiáng)肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能。此外，IL-6中和抗體或JAK2、STAT3特異性抑制劑，抑制IL-6、STAT3信號(hào)通路，逆轉(zhuǎn)CAFs條件培養(yǎng)基誘導(dǎo)的EMT和肺癌細(xì)胞遷移。李靜等[26]對(duì)肺癌惡病質(zhì)患者研究發(fā)現(xiàn)，鴉膽子油乳可明顯改善患者體質(zhì)相關(guān)癥狀(如體質(zhì)量下降、攝食量及飲水量減少等)，其機(jī)制可能與下調(diào)惡病質(zhì)相關(guān)細(xì)胞因子IL-6和TNF-α水平有關(guān)。戴春等[27]和高偉等[28]研究發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者血清中IL-6的表達(dá)顯著高于健康人群，且肺癌臨床分期也與IL-6相關(guān)，肺癌臨床IV期、Ⅲ期的患者血清中IL-6含量明顯高于Ⅱ期患者，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者也高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者。Ni等[29]研究證明，IL-6和細(xì)胞有絲分裂相關(guān)信號(hào)通路有關(guān)，是NSCLC發(fā)展和預(yù)后的關(guān)鍵。

2.5 IL-6與其他腫瘤

在結(jié)腸癌研究者中，陳靜靜等[30]對(duì)2013-2015年32篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜合論述，IL-6/STAT3信號(hào)通路在炎性腸病和結(jié)腸癌發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。任春貞等[31]報(bào)道，IL-6和TNF-α模擬炎癥微環(huán)境下，可以促進(jìn)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)向腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞分化。任春霞等[32]研究認(rèn)為，IL-6可能通過(guò)STAT3信號(hào)通路活化Notch信號(hào)，不但能促進(jìn)宮頸癌上皮細(xì)胞的侵襲性，而且增強(qiáng)其對(duì)放射線照射的抵抗性，抑制宮頸癌細(xì)胞中的STAT3或Notch信號(hào)通路則可增敏放療效果，促進(jìn)癌細(xì)胞死亡。孫振華等[33]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6在甲狀腺乳頭狀癌中也處于高水平表達(dá)。IL-6與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，并且在多種腫瘤臨床分型和預(yù)后評(píng)估中起到重要作用。

3 抑制IL-6與腫瘤治療

抑制IL-6及其信號(hào)通路是腫瘤治療的研究熱點(diǎn)。IL-6抑制劑包括IL-6抗體和抗IL-6受體抗體?？笽L-6受體抗體Tocilizumab可抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖和侵襲，提高化療藥物的療效[34]。IL-6/STAT3信號(hào)通路的活化促進(jìn)胃癌治療的耐藥性，阻斷該信號(hào)通路可以預(yù)防或延緩腫瘤的多藥耐藥[35]。研究發(fā)現(xiàn)，多種人肝癌細(xì)胞存在微小RNA(microRNA，miRNA)-26b(miRNA-26b)表達(dá)下調(diào)現(xiàn)象，進(jìn)而致使細(xì)胞自噬紊亂，應(yīng)用miRNA-26b靶向IL-6/STAT3信號(hào)通路可誘導(dǎo)細(xì)胞自噬[36]。抗IL-6和IL-6小干擾RNA(small interfering RNA，siRNA)聯(lián)合治療黑色素瘤，抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的效果也優(yōu)于抑制其他細(xì)胞因子[37]。

4 展望

IL-6含量或濃度的檢測(cè)并非只局限于血清中，體液及癌組織中IL-6的檢測(cè)可能會(huì)為判斷腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、分期、預(yù)后以及患者生存率提供重要依據(jù)。IL-6不是單獨(dú)在機(jī)體中發(fā)揮作用，與其他細(xì)胞因子協(xié)同對(duì)腫瘤的發(fā)生和影響可能更大。如TNF-α[31]和IL-17、IL-4[14]等，其與IL-6同時(shí)上調(diào)時(shí)，致瘤作用更明顯。因此，在未來(lái)的腫瘤治療研究中，抑制IL-6及其信號(hào)通路是腫瘤治療的研究方向。聯(lián)合檢測(cè)多種細(xì)胞因子指標(biāo)對(duì)腫瘤發(fā)展程度的判斷更為客觀，考慮多種細(xì)胞因子聯(lián)合靶向治療會(huì)更具有臨床意義。