鄭媛媛 李雪芳

1.天津紅日藥業(yè)股份有限公司 天津 301700

2.天津紅日康仁堂藥業(yè)有限公司 天津 301700

1 藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理工作概述及意義

藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)是指在藥物生產(chǎn)過(guò)程中可能造成影響的所有因素及其危害程度的組合。風(fēng)險(xiǎn)管理是以有針對(duì)性的方式對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別和處理，將風(fēng)險(xiǎn)影響降低到最小。它是一種高效，科學(xué)的管理方法，其實(shí)施的最終目標(biāo)是加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制力度，以盡量減少和避免風(fēng)險(xiǎn)損失。現(xiàn)階段，風(fēng)險(xiǎn)管理能在藥企生產(chǎn)行業(yè)中預(yù)測(cè)出各種風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率，并能及時(shí)有效的應(yīng)對(duì)各種風(fēng)險(xiǎn)和緊急事件，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理制定相應(yīng)的處理措施將風(fēng)險(xiǎn)控制在合理的范圍內(nèi)。在制藥風(fēng)險(xiǎn)控制管理工作過(guò)程中，藥品質(zhì)量監(jiān)督管理相關(guān)職能部門要針對(duì)實(shí)際出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)因素和發(fā)生概率大小等對(duì)風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)資源合理配置[1]。所以，藥品監(jiān)督管理職不能對(duì)整個(gè)藥品工藝過(guò)程的熟悉了解，決定著風(fēng)險(xiǎn)因素能否準(zhǔn)確的判斷。

風(fēng)險(xiǎn)管理是制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系自我完善機(jī)制的重要組成部分。加強(qiáng)生產(chǎn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)管理，識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)因素，確定風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，有效提高藥品生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)化和員工應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的能力，降低人員，材料，設(shè)備，環(huán)境等風(fēng)險(xiǎn)因素在制藥生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)藥品質(zhì)量的影響。風(fēng)險(xiǎn)管理的實(shí)施可以有效避免企業(yè)因風(fēng)險(xiǎn)因素造成的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)影響力，提高整個(gè)藥品生產(chǎn)過(guò)程的效率。

2 藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理當(dāng)中存在的問(wèn)題

2.1 風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)淡薄

根據(jù)相關(guān)的調(diào)研究分析，藥品生產(chǎn)企業(yè)中的中高層管理人員和生產(chǎn)技術(shù)人員并沒(méi)有意識(shí)到生產(chǎn)過(guò)程中和管理過(guò)程中產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)運(yùn)營(yíng)有非常重要的影響，更沒(méi)有認(rèn)識(shí)到的風(fēng)險(xiǎn)管理的價(jià)值所在[2]。所以，在整個(gè)藥品生產(chǎn)過(guò)程中，對(duì)每個(gè)環(huán)節(jié)都缺乏有效的監(jiān)督管理，同時(shí)，忽視了很多隱蔽的風(fēng)險(xiǎn)因素，造成了很多安全隱患。另外，藥企不重視員工的培訓(xùn)。公司員工的整體素質(zhì)得不到有效提高，藥品生產(chǎn)企業(yè)日常運(yùn)行安全性和穩(wěn)定性得不到保障。

2.2 物資風(fēng)險(xiǎn)管理不到位

從實(shí)際情況來(lái)看，風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)中的許多企業(yè)管理者只限于關(guān)注員工操作，生產(chǎn)設(shè)備運(yùn)行，但沒(méi)有注意到材料因素的風(fēng)險(xiǎn)控制。很多供應(yīng)商提供的藥品原材料不合格，導(dǎo)致從源頭上降低了藥品質(zhì)量。所以，這體現(xiàn)了藥品物料的風(fēng)險(xiǎn)管理出現(xiàn)了漏洞，直接影響到了藥企的正常生產(chǎn)和經(jīng)營(yíng)，嚴(yán)重還能造成經(jīng)濟(jì)損失。

2.3 風(fēng)險(xiǎn)管理方式不靈活

除了風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)和重點(diǎn)問(wèn)題外，筆者還發(fā)現(xiàn)，一些公司在實(shí)施具體的風(fēng)險(xiǎn)管理措施方面缺乏必要的靈活性。許多企業(yè)已經(jīng)建立了一定的風(fēng)險(xiǎn)管理體系和規(guī)范，也在日常生產(chǎn)活動(dòng)中實(shí)施，但實(shí)施力度還不夠[3]。此外，風(fēng)險(xiǎn)收集，識(shí)別和評(píng)估過(guò)程中使用的方法過(guò)于單一，風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的制定較少，不利于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和后續(xù)處理。由于風(fēng)險(xiǎn)管理的不靈活性，直接降低了風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和處理的效率，從而影響風(fēng)險(xiǎn)管理的質(zhì)量。

3 風(fēng)險(xiǎn)分析在工藝設(shè)計(jì)階段的應(yīng)用

質(zhì)量來(lái)自設(shè)計(jì)和產(chǎn)品質(zhì)量的設(shè)計(jì)?，F(xiàn)階段，國(guó)內(nèi)很多藥企還是在藥品生產(chǎn)過(guò)程中控制藥品質(zhì)量。然而，要想保障藥品質(zhì)量就必須從源頭上控制。

3.1 關(guān)鍵步驟的確定

藥品生產(chǎn)過(guò)程最初是通過(guò)藥物開發(fā)過(guò)程確定的，但在此階段過(guò)程中存在很多的不確定因素。通過(guò)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具，如魚骨圖，F(xiàn)MEA（故障模式和效果分析），HACCP（危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)），頭腦風(fēng)暴等，可用于識(shí)別關(guān)鍵質(zhì)量影響因素，并區(qū)分關(guān)鍵因素和非關(guān)鍵因素。FMEA模型可用于評(píng)估藥物開發(fā)階段、藥物的質(zhì)量影響因素和安全風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估項(xiàng)目：（1）產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性可能受到影響的程度，即嚴(yán)重程度（S）；（2）概率偏差發(fā)生概率可接受的事實(shí)，即發(fā)病率（O）；（3）檢測(cè)偏差的可能性，即可檢測(cè)性（D）。在具體的應(yīng)用過(guò)程中，藥物量化的具體生產(chǎn)過(guò)程，并通過(guò)結(jié)合企業(yè)的實(shí)際生產(chǎn)和內(nèi)部容忍度來(lái)確定風(fēng)險(xiǎn)的容忍度。通過(guò)比較生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果與承載值，將風(fēng)險(xiǎn)分為高，中，低三個(gè)層次。根據(jù)不同的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，采用不同的風(fēng)險(xiǎn)控制方法。在深入了解生產(chǎn)過(guò)程的基礎(chǔ)上，結(jié)合研發(fā)階段的小規(guī)模特定生產(chǎn)情況，進(jìn)行藥品生產(chǎn)過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)分析，風(fēng)險(xiǎn)量化，關(guān)鍵過(guò)程步驟的確定。

3.2 關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定

在使用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理參數(shù)初始確定過(guò)程生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟之后，應(yīng)進(jìn)一步分析關(guān)鍵過(guò)程步驟中涉及的參數(shù)并確定關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)。在確定關(guān)鍵過(guò)程步驟的基礎(chǔ)上，列出影響該步驟的因素，確定其參數(shù)和波動(dòng)范圍，然后進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，得出關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)。

4 基于風(fēng)險(xiǎn)分析的工藝驗(yàn)證

4.1 小試及中試階段的工藝驗(yàn)證

在工藝設(shè)計(jì)階段中初步確定關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)之后，進(jìn)入工藝生產(chǎn)的小測(cè)試階段，首先確保驗(yàn)證的條件符合要求，即需要驗(yàn)證GMP實(shí)施的四個(gè)要素：人員、硬件、軟件、工作環(huán)境。在驗(yàn)證生產(chǎn)過(guò)程之前，應(yīng)首先確認(rèn)生產(chǎn)設(shè)計(jì)的驗(yàn)證和相關(guān)測(cè)試方法。其次，確定經(jīng)批準(zhǔn)的批次和取樣方法。同時(shí)，用于驗(yàn)證的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備和儀器已經(jīng)過(guò)完全校準(zhǔn)。最后，通過(guò)相關(guān)的SOP培訓(xùn)，保證執(zhí)行驗(yàn)證活動(dòng)的人員熟悉驗(yàn)證活動(dòng)中的操作步驟。在試生產(chǎn)期間，應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)控生產(chǎn)過(guò)程，尤其是關(guān)鍵過(guò)程步驟和關(guān)鍵參數(shù)，以記錄驗(yàn)證過(guò)程的參數(shù)及其浮動(dòng)范圍。完成過(guò)程驗(yàn)證后，對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行分析，分析易發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程步驟和關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)，提出有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，適當(dāng)調(diào)整過(guò)程參數(shù)，進(jìn)一步優(yōu)化過(guò)程證實(shí)。

4.2 商業(yè)化生產(chǎn)工藝驗(yàn)證

與商業(yè)化生產(chǎn)階段相比，試驗(yàn)階段的生產(chǎn)規(guī)模較小，向商業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的過(guò)渡仍不確定。所以，藥企在日常生產(chǎn)過(guò)程中，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的合理化驗(yàn)證是不可或缺的。通過(guò)生產(chǎn)工藝流程設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)和先導(dǎo)檢測(cè)過(guò)程對(duì)可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析評(píng)估和驗(yàn)證，才能更完善的確定基本的生產(chǎn)工藝流程[4]。藥企在日常的商業(yè)生產(chǎn)過(guò)程建立階段，要不斷的完善風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)，并將這個(gè)工作持續(xù)不斷的進(jìn)行下去，在這個(gè)過(guò)程中要對(duì)藥品的相關(guān)信息、關(guān)鍵工藝數(shù)據(jù)和參數(shù)進(jìn)行收集分析，才能保障藥品生產(chǎn)過(guò)程的穩(wěn)定性，提高藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。

4.3 返工的驗(yàn)證

返工過(guò)程通常具有與驗(yàn)證過(guò)程不同的一些過(guò)程步驟，并且還包括和原始過(guò)程相同的一些過(guò)程參數(shù)。這就需要三個(gè)過(guò)程驗(yàn)證，同時(shí)考慮到不合格產(chǎn)品的偶然性和不連續(xù)性以及返工過(guò)程。

4.4 風(fēng)險(xiǎn)回顧，持續(xù)改進(jìn)生產(chǎn)工藝

對(duì)于藥物生產(chǎn)，過(guò)程驗(yàn)證是一個(gè)動(dòng)態(tài)且持續(xù)的管理過(guò)程，貫穿藥物的整個(gè)生命周期。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估用于整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的有效性評(píng)估，科學(xué)性評(píng)估和適用性評(píng)估，以確定每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)控制工具在風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)施中的有效性，以及最終風(fēng)險(xiǎn)管理有效性是否能夠?qū)崿F(xiàn)預(yù)期目標(biāo)。企業(yè)應(yīng)建立過(guò)程驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系，定期分析產(chǎn)品的關(guān)鍵過(guò)程步驟和關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)指標(biāo)的控制，總結(jié)偏差的特點(diǎn)和趨勢(shì)，建立風(fēng)險(xiǎn)降低的改進(jìn)方案。當(dāng)生產(chǎn)過(guò)程發(fā)生變化時(shí)，將重新評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是每個(gè)企業(yè)在日常生產(chǎn)生活中風(fēng)險(xiǎn)控制管理的重要環(huán)節(jié)，也是企業(yè)必須開展的風(fēng)險(xiǎn)控制步驟。所以，要保障藥企整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的安全穩(wěn)定性，促進(jìn)藥品質(zhì)量提高的有效性，定期對(duì)生產(chǎn)工藝過(guò)程中可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估，將風(fēng)險(xiǎn)控制在可以接受的范圍內(nèi)。

5 結(jié)語(yǔ)

總而言之，現(xiàn)階段我國(guó)藥品生產(chǎn)工藝管理過(guò)程中，整個(gè)藥企對(duì)風(fēng)險(xiǎn)承受的能還是很強(qiáng)大，所以，藥品在生產(chǎn)過(guò)程中風(fēng)險(xiǎn)因素還非常多。因此，藥企在生產(chǎn)過(guò)程中，首先要提高風(fēng)險(xiǎn)控制意識(shí)，采取合理的風(fēng)險(xiǎn)控制管理方法和措施，借助藥品監(jiān)管的相關(guān)法律法規(guī)，全方位的分析出隱藏的風(fēng)險(xiǎn)因素，逐漸提高藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制水平和能力，促進(jìn)藥企可持續(xù)發(fā)展。