陳錦文

（湖北工程學(xué)院 生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院，湖北 孝感 432000）

多潘立酮，又名嗎丁啉，是一種選擇性多巴胺D2受體阻斷劑。自1978年上市以來一直作為促胃腸的動(dòng)力藥和止吐藥在臨床上廣泛應(yīng)用[1]，適應(yīng)證為糖尿病型胃輕癱，胃食管反流及治療帕金森病，癌癥所引起的惡心、嘔吐。

在19世紀(jì)80年代左右，高劑量使用多潘立酮對抗癌癥化療所引起的嘔吐，致使心臟不良事件的發(fā)生，比如心跳驟停、心率失常及心源性猝死[2]，在上述案例中多潘立酮的靜脈注射劑量在2～200 mg，因此，美國大批量召回市面上現(xiàn)存的多潘立酮注射液。此后，在其他國家也發(fā)現(xiàn)口服多潘立酮可引起類似的心臟不良反應(yīng)。也有報(bào)道稱，不按醫(yī)囑規(guī)律地服用該藥使心源性猝死的發(fā)生概率增高[3]，60 歲以上老年患者服用該藥，發(fā)生心臟不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增大[4]。ARANA[5]采用病例交叉分析法證實(shí)了這一結(jié)論——60 周歲以上病患，或以超出30 mg/d 的劑量口服多潘立酮，心臟不良反應(yīng)表現(xiàn)更為明顯。本文對多潘立酮的不合理應(yīng)用，進(jìn)而導(dǎo)致的心臟不良反應(yīng)案列進(jìn)行了梳理，旨在提高臨床對此不良反應(yīng)的認(rèn)識，以促進(jìn)合理用藥。

1 誘發(fā)心臟不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素

服用多潘立酮后，Q-T 間期延長、嚴(yán)重心律失常、心跳驟停等不良反應(yīng)的發(fā)生可能和機(jī)體潛在的電解質(zhì)紊亂，例如高鉀血癥等有關(guān)[6]。此外，針對患有Q-T 間期延長和觸發(fā)性室性心動(dòng)過速，特別是對于肝、腎功能不全的患者應(yīng)注意用藥安全。

2014-04，英國藥物和保健產(chǎn)品監(jiān)管署（Medicines and Healthcare Products Regulator Y Agenc Y，MHRA）建議增加多潘立酮新的禁忌證，包括心臟傳導(dǎo)功能受損、潛在心臟疾?。ū热绯溲孕牧λソ撸?、接受其他延長QT 間期藥物或強(qiáng)CYP3A4 抑制劑者，嚴(yán)重肝、腎功能損傷[7]。

2 常見不合理用藥

2.1 超適應(yīng)證用藥

多潘立酮有增加乳汁分泌的作用，許多婦女產(chǎn)后用其催乳。但有心律失常病史的婦女產(chǎn)后服用該藥，可能會(huì)致使心律失?，F(xiàn)象的發(fā)生[8]，建議勿以多潘立酮替代服藥物療法用作催乳劑。

2.2 重復(fù)用藥

臨床上，如果患者嘔吐，同時(shí)伴有胃脹、消化不良等癥狀，醫(yī)生常同時(shí)使用甲氧氯普胺止吐，多潘立酮緩解胃脹。而多潘立酮具有鎮(zhèn)吐作用，且效力為甲氧氯普胺的23 倍，所以兩藥合用屬重復(fù)用藥，加重了藥物的不良反應(yīng)。

2.3 藥物的相互作用

一例病例報(bào)道稱，多潘立酮合用抗真菌藥伏立康唑引發(fā)患者心律失常，多潘立酮主要通過CYP3A4 酶代謝，而伏立康唑?yàn)镃YP3A4 酶的強(qiáng)抑制劑，兩者合用會(huì)使多潘立酮血藥濃度上升，出現(xiàn)心臟不良反應(yīng)，或兩種藥物的心臟不良反應(yīng)疊加所致[9]。在臨床應(yīng)用中應(yīng)重視藥物相互作用，避免CYP3A4 酶抑制劑與多潘立酮聯(lián)用。

3 心臟不良反應(yīng)分類

3.1 Q-T 間期延長

患者服用多潘立酮后表現(xiàn)出嚴(yán)重的心律失常前電位，潛在的電生理機(jī)制表明心臟復(fù)極的顯著延長和復(fù)極空間離散度的顯著增加。應(yīng)慎用多潘立酮，患者日常使用應(yīng)給予心電圖監(jiān)測。Barbosa MM 等報(bào)道，一例4月齡嬰兒因胃食管反流而服用多潘立酮，連續(xù)服藥4 個(gè)月后，嬰兒Q-T 間期明顯延長，在停止服用多潘立酮1 個(gè)月后嬰兒恢復(fù)正常。

3.2 室性心動(dòng)過速

據(jù)李吉燮報(bào)道，一名老年男性患者服用多潘立酮2 h 后患者出現(xiàn)室性心動(dòng)過速的癥狀，在給予患者胺碘酮治療后癥狀轉(zhuǎn)為竇性心律。據(jù)薄勇等報(bào)道，一例中年男性患者在第二次服用多潘立酮片1 h 后出現(xiàn)胸悶、心悸、脈搏頻率較快等癥狀。經(jīng)檢查，這名患者有竇性心動(dòng)過速，并伴隨有頻發(fā)性室性早搏病癥。據(jù)PHAM CP 等報(bào)道，一名中年女性患者服用多潘立酮及氟康唑后，出現(xiàn)室性心動(dòng)過速和Q-T 間期延長的癥狀，停止用藥兩周后患者恢復(fù)正常。

3.3 房室震顫

據(jù)BRUNNER KW 報(bào)道，一例老年男性患者在使用順鉑、甲氨蝶呤治療食道癌時(shí)，因靜脈注射大劑量多潘立酮而引起心律失常，出現(xiàn)房室震顫癥狀并且死亡。據(jù)CAREY P等報(bào)道，四例患有不同癌癥患者在無個(gè)人及家族病史的情況下靜脈注射多潘立酮后，兩例患者出現(xiàn)心室震顫，另兩例患者出現(xiàn)心臟驟停的癥狀。

4 心臟不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制

有研究表明，多潘立酮能干擾心室肌細(xì)胞細(xì)胞膜上的被快速激活的延遲整流鉀電流，使得心肌復(fù)極時(shí)間和動(dòng)作電位時(shí)間延長，致使患者發(fā)生一系列心臟不良反應(yīng)。DALEAU P等認(rèn)為多潘立酮可以通過可逆性的阻斷延遲整流鉀電流來引發(fā)豚鼠心臟Q-T 間期延長，而當(dāng)體內(nèi)延遲整流鉀電流阻斷時(shí)間過長、抑制過度時(shí)可能會(huì)引起心律失常，嚴(yán)重時(shí)甚至可致猝死。

此外，心臟不良反應(yīng)發(fā)生概率上升可能與以下因素有關(guān)：①給藥途徑。據(jù)國外研究調(diào)查分析報(bào)道，靜脈注射多潘立酮時(shí)更容易造成對心臟的不良影響。②因遺傳而獲得易感基因。WITCHEL HJ 等總結(jié)出目前發(fā)現(xiàn)的家族性長Q-T 綜合癥的相關(guān)基因。③與抑制細(xì)胞色素P450 酶的藥物聯(lián)用會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)多潘立酮的血藥濃度升高。④患者自身患有器質(zhì)性心臟病。⑤患者體內(nèi)電解質(zhì)紊亂，比如低鎂、低鈣、低鉀血癥。⑥多潘立酮與其他延長Q-T 間期的藥物聯(lián)合使用，會(huì)增加引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的風(fēng)險(xiǎn)。

5 管理措施與建議

多潘立酮作為促胃腸動(dòng)力藥，其口服制劑得以廣泛應(yīng)用，中國將其列為非處方藥管理。隨著其心臟不良反應(yīng)病例報(bào)道的出現(xiàn)，國際對其關(guān)注度不斷提高。2018-06-01，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于注銷多潘立酮混懸液等5 個(gè)藥品注冊批準(zhǔn)證明文件的公告》，其中包括“明星”兒童藥多潘立酮混懸液（嗎丁啉），對其下達(dá)了“兒童禁用令”。

為了實(shí)現(xiàn)多潘立酮的合理應(yīng)用，應(yīng)采取有效措施：①做好對醫(yī)生、藥師和公眾的培訓(xùn)和宣傳工作，含有嗎丁啉的藥物仍然可以繼續(xù)用于治療惡心嘔吐，但是劑量應(yīng)該減少。同時(shí)，嗎丁啉應(yīng)不再被授權(quán)用來治療比如胃脹氣和灼熱等癥狀；與P450 酶抑制劑合用時(shí)應(yīng)當(dāng)慎重，減少劑量；需要長期用藥或伴心臟基礎(chǔ)疾病的患者，用藥期間應(yīng)定期行心電圖檢查。②建議中國監(jiān)管部門要密切關(guān)注國外對多潘立酮心臟不良反應(yīng)的研究進(jìn)展，監(jiān)測中國的不良反應(yīng)發(fā)生情況。③藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)監(jiān)測本品的心臟不良反應(yīng)，主動(dòng)開展分析評價(jià)，及時(shí)將相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信息在藥品說明書中警示。