華任茂，陳 敖，劉可可

（上藥康麗（常州）藥業(yè)有限公司，江蘇 常州 213105）

地瑞那韋是一種新的用于艾滋病治療的非肽類抗逆轉(zhuǎn)病毒蛋白酶抑制劑，由強(qiáng)生制藥冰島分公司Tibotec 首次研發(fā)成功，通過阻斷從受感染的宿主細(xì)胞表面釋放新的、成熟的病毒粒子的形成過程，抑制病毒的蛋白酶而起作用[1]。

地瑞那韋中間體4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基）-N-異丁基-苯磺酰胺是合成地瑞那韋的N-1 步中間體，再一步反應(yīng)可得地瑞那韋。在它的合成工藝中，采用的原料是對(duì)硝基苯磺酰氯[2]，反應(yīng)結(jié)束后需要對(duì)硝基進(jìn)行還原。文獻(xiàn)[2]報(bào)道，對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯替代對(duì)硝基苯磺酰氯，反應(yīng)完后加入甲醇和濃鹽酸脫保護(hù)基，中和得到中間體產(chǎn)物，雖避免了使用貴金屬還原，但是對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯價(jià)格要比對(duì)硝基苯磺酰氯昂貴許多，而且產(chǎn)物不夠純，產(chǎn)物主含量為93%～99%，產(chǎn)物雜質(zhì)較多，單個(gè)雜質(zhì)含量最大可達(dá)2.2229%，中間體產(chǎn)物質(zhì)量缺乏穩(wěn)定性，用其合成地瑞那韋時(shí)會(huì)帶進(jìn)較多雜質(zhì)，影響地瑞那韋質(zhì)量。文獻(xiàn)[3]以1-芐基-2，3 環(huán)氧正丙基-氨基甲酸叔丁酯、異丁胺、對(duì)硝基苯磺酰氯為原料合成中間體（1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-（4-硝基苯磺酰基）-氨基]-丙基）-氨基甲酸叔丁酯，先用10%鈀碳還原，再用鹽酸脫保護(hù)基，得到地瑞那韋中間體4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基）-N-異丁基-苯磺酰胺，收率只有75%～85%，純度未報(bào)道[3]。以上文獻(xiàn)報(bào)道中均消耗大量的溶劑和酸，不具環(huán)境友好。參考文獻(xiàn)[4]，本文開發(fā)出合成地瑞那韋中間體4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基）-N-異丁基-苯磺酰胺的新工藝。與現(xiàn)有文獻(xiàn)及專利相比，本文合成地瑞那韋中間體4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基）-N-異丁基-苯磺酰胺采用的一鍋法氫化合成反應(yīng)，副產(chǎn)物少，僅用少量的溶劑和酸（見表1），收率高，摩爾收率可達(dá)96%以上，純度可達(dá)99.6%以上，具有較好的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。

表1 合成N-1 步中間體耗用溶劑和鹽酸表

由表1 可以看出，本文采用的一鍋法新工藝耗用的溶劑及酸較少。

1 合成路線

（1）以1-芐基-2，3 環(huán)氧正丙基-氨基甲酸叔丁酯為原料起點(diǎn)，得到中間體（1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-（4-硝基苯磺酰基）-氨基]-丙基）-氨基甲酸叔丁酯。

（2）中間體（1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-（4-硝基苯磺酰基）-氨基]-丙基）-氨基甲酸叔丁酯經(jīng)一鍋法還原脫Boc 保護(hù)基制備得到中間體4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基）-N-異丁基-苯磺酰胺。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 中間體（1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-（4-硝基苯磺?；?氨基]-丙基）-氨基甲酸叔丁酯的合成

參考文獻(xiàn)[2]合成得到39.0 g（1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-（4-硝基苯磺酰基）-氨基]-丙基）-氨基甲酸叔丁酯固體，純度達(dá)99%以上，摩爾收率達(dá)91%以上。

2.2 中間體4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基）-N-異丁基-苯磺酰胺的合成

向得到的39.0 g 中間體（1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-（4-硝基苯磺?；?氨基]-丙基）-氨基甲酸叔丁酯中加入甲醇39.0 g、水240.0 g、濃鹽酸6.0 g、5% Pd/C 4.0 g，通氫氣，升溫至45 ℃～50℃，于45 ℃～50 ℃下保溫7～8 h。

保溫畢，冷至室溫過濾，濾液減壓濃縮蒸出甲醇。濃縮畢，向水溶液中加入10%氫氧化鈉水溶液中和，調(diào)pH 至9～10，析出大量固體，室溫?cái)嚢? h。攪拌畢，過濾，濕濾餅加入30%異丙醇水溶液40.0 g 淋洗，濾餅于50 ℃下減壓烘干得28.1 g 中間體4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基）-N-異丁基-苯磺酰胺，純度達(dá)99.6%以上，摩爾收率達(dá)96%以上。

3 結(jié)果與討論

3.1 合成4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基）-N-異丁基-苯磺酰胺的溶劑配比

合成中間體4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基）-N-異丁基-苯磺酰胺時(shí)，必須保證在合適濃度的甲醇水溶液下進(jìn)行一鍋法反應(yīng)。甲醇水溶液濃度過大，則保護(hù)基不易脫除；甲醇水溶液濃度過小，則原料不易溶解于稀甲醇水溶液中，氫化速度太慢。甲醇水溶液的濃度在10%～20%為宜。

3.2 合成4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基）-N-異丁基-苯磺酰胺的濃鹽酸用量

合成中間體4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羥基-4 苯基-丁基）-N-異丁基-苯磺酰胺時(shí)，加入的濃鹽酸量較多，鹽酸水溶液濃度大，則在反應(yīng)過程中副產(chǎn)物增多，導(dǎo)致產(chǎn)物雜質(zhì)增多；加入的濃鹽酸量較少，鹽酸水溶液濃度小，則保護(hù)基不易脫落，反應(yīng)速度很慢。鹽酸水溶液的濃度宜在0.5%～1.5%。

3.3 合成4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基）-N-異丁基-苯磺酰胺的反應(yīng)溫度

合成中間體4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基）-N-異丁基-苯磺酰胺時(shí)，反應(yīng)溫度過高，則產(chǎn)物收率下降，產(chǎn)物雜質(zhì)增多；溫度過低，反應(yīng)時(shí)間太長(zhǎng)，甚至不反應(yīng)。反應(yīng)溫度宜在40 ℃～50 ℃，見表2。

表2 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物收率及純度的影響

4 結(jié)論

該工藝反應(yīng)條件溫和，原料易得，特別是一鍋法脫保護(hù)基還原反應(yīng)所消耗的溶劑較少，具備環(huán)境友好性，所得中間體產(chǎn)物收率高、純度高，具備大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的可行性，具有較好的社會(huì)經(jīng)濟(jì)價(jià)值。