李焰 何山 鄭軻 張艷珍 李燕茹

摘要：目的 ?探討乳腺癌患者化療后續(xù)用三苯氧胺對(duì)激素水平的影響。方法 ?選取2015年1月～2018年12月我院收治的乳腺癌患者82例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為繼用三苯氧胺組（n=40）及停用三苯氧胺組（n=42），比較兩組不同時(shí)間點(diǎn)（T0、T1、T2、T3、T4）E2、LH、FSH水平變化情況。結(jié)果 ?兩組E2水平均較治療前升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;FSH、LH水平較治療前升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。繼用三苯氧胺組不同時(shí)間點(diǎn)E2、FSH、LH水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;停用三苯氧胺組T3、T4時(shí)間點(diǎn)E2水平較T1、T2 時(shí)間點(diǎn)低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），不同時(shí)間點(diǎn)FSH、LH水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。結(jié)論 ?化療后續(xù)用三苯氧胺可影響乳腺癌患者E2水平，對(duì)于FSH及LH水平無明顯影響，服用三苯氧胺期間對(duì)卵巢功能的判斷應(yīng)停藥后多次測(cè)量。

關(guān)鍵詞：乳腺癌;三苯氧胺;雌二醇;黃體生成素;卵泡刺激素

中圖分類號(hào)：R445.1 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.20.041

文章編號(hào)：1006-1959（2019）20-0133-03

Effect of Chemotherapy Followed by Tamoxifen on Hormone Levels

in Patients with Breast Cancer

LI Yan，HE Shan，ZHENG Ke，ZHANG Yan-zhen，LI Yan-ru

Abstract：Objective ?To investigate the effect of tamoxifen on hormone levels in patients with breast cancer after chemotherapy.Methods ?A total of 82 patients with breast cancer admitted to our hospital from January 2015 to December 2018 were enrolled. The randomized digital table method was divided into the tamoxifen group （n=40） and the tamoxifen group （n=42）. The changes of E2， LH and FSH levels at different time points （T0，T1，T2，T3，T4） were compared between the two groups.Results ?The E2 levels in the two groups were higher than those before treatment， the difference was statistically significant （P<0.05）. The levels of FSH and LH were higher than those before treatment， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. There were no significant differences in the levels of E2， FSH and LH between the tamoxifen groups at different time points （P>0.05）. The levels of E2 at T3 and T4 in the tamoxifen group were lower than those at T1 and T2， the difference was statistically significant（P<0.05）， there was no significant difference in FSH and LH levels at different time points （P>0.05）.Conclusion ?The subsequent use of tamoxifen in chemotherapy can affect the E2 level of breast cancer patients. There is no significant effect on the levels of FSH and LH. The judgment of ovarian function during tamoxifen should be measured after repeated withdrawal.

Key words：Breast cancer;Tamoxifen;Estradiol;Luteinizing hormone;Follicle stimulating hormone

乳腺癌（breast cancer）居我國女性惡性腫瘤首位，發(fā)病率逐年遞增。對(duì)于癌組織表達(dá)雌激素受體（ER）和/或孕激素受體（PR）的激素依賴型乳腺癌，內(nèi)分泌治療發(fā)揮重要作用。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulator，SERM）三苯氧胺（tamoxifen，TAM）是乳腺癌內(nèi)分泌治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但是隨著來曲唑等第三代芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs）的臨床應(yīng)用，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)AIs在絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者應(yīng)用中具有優(yōu)勢(shì)[1]，因此AIs作為絕經(jīng)后患者內(nèi)分泌治療的首選。其會(huì)影響患者激素水平，導(dǎo)致閉經(jīng)[2、3]，AIs須應(yīng)用于絕經(jīng)后患者，NCCN[4]指南建議60歲以下乳腺癌化療后閉經(jīng)患者口服三苯氧胺期間需連續(xù)多次檢測(cè)雌二醇（estradiol，E2）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）水平以判斷絕經(jīng)狀態(tài)。本研究通過對(duì)三苯氧胺對(duì)患者激素水平的影響分析，以期為三苯氧胺內(nèi)分泌治療期間絕經(jīng)狀態(tài)判斷提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選取2015年1月～2018年12月在四川省宜賓市第二人民醫(yī)院收治的乳腺癌患者82例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為繼用三苯氧胺組（n=40）及停用三苯氧胺組（n=42）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬知情同意并簽署知情同意書。兩組年齡、體重指數(shù)、停經(jīng)時(shí)間、治療期間月經(jīng)恢復(fù)例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性，見表1。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ?①經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為乳腺癌，免疫組化檢測(cè)結(jié)果完善;②完成化療后，服用三苯氧 ? ? 胺5年;③停經(jīng)1年以上;④年齡45～50歲;⑤一般情況較好，ECOG評(píng)分0～1分;⑥體質(zhì)指數(shù)18.5～22.9 kg/m2。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ?①卵巢手術(shù)、放療或藥物去勢(shì)者，子宮切除患者;②妊娠患者;③既往曾行內(nèi)分泌治療患者;④合并影響性激素水平的疾?。合俅贵w腫瘤、卵巢腫瘤、肺癌、胸腺癌、甲狀腺功能紊亂、嚴(yán)重肝功能異常、性激素合成酶缺陷等;⑤使用含有性激素的藥物、食品等;⑥有復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移者;⑦長(zhǎng)期酗酒、精神疾病患者。

1.3方法 ?繼用三苯氧胺組：繼續(xù)口服三苯氧胺（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H32021472，規(guī)格： 10 mg×60片）10 mg/次，2次/d;停用三苯氧胺組：停止口服三苯氧胺。分別于治療前（T0）、內(nèi)分泌治療滿5年（T1）、入組后 ? 1個(gè)月（T2）、入組后2個(gè)月（T3）、入組后3個(gè)月（T4）檢測(cè)E2、LH、FSH水平。所有研究對(duì)象于清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，嚴(yán)格按照血液標(biāo)本收集流程送達(dá)實(shí)驗(yàn)室，按照儀器、試劑使用說明進(jìn)行指標(biāo)檢測(cè)。檢測(cè)方法：雅培化學(xué)發(fā)光法。絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)[5]FSH>40 mIU/ml且E2<110 pmol/L。

1.4觀察指標(biāo) ?比較兩組不同時(shí)間點(diǎn)（T0、T1、T2、T3、T4）E2、LH、FSH水平變化情況，并隨訪化療前、化療期間、化療后內(nèi)分泌治療期間月經(jīng)狀態(tài)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 ?采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較行t檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量方差分析，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，比較行？字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

兩組不同時(shí)間點(diǎn)E2、LH、FSH水平比較結(jié)果顯示，兩組E2水平均較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），F(xiàn)SH、LH水平較治療前升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。繼用三苯氧胺組不同時(shí)間點(diǎn)E2、FSH、LH水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;停用三苯氧胺組T3、T4時(shí)間點(diǎn)E2水平較T1、T2 時(shí)間點(diǎn)低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），不同時(shí)間點(diǎn)FSH、LH水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），停用三苯氧胺組T0、T1時(shí)間點(diǎn)E2、FSH、LH繼用三苯氧胺組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

3討論

我國約60%的乳腺癌患者為絕經(jīng)前婦女，其中50%～60%為ER陽性乳腺癌，5～10年的三苯氧胺治療是這部分患者的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療[6]。NCCN[4]指南及《中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）》[7]推薦正在服用三苯氧胺或托瑞米芬的年齡<60歲的患者，血漿FSH和E2水平在絕經(jīng)后范圍內(nèi);《中國絕經(jīng)前女性乳腺癌患者輔助治療后絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)及芳香化酶抑制劑臨床應(yīng)用共識(shí)》[5]推薦年齡在45～50歲患者，化療后或在服用三苯氧胺期間閉經(jīng)至少24個(gè)月，且E2及FSH水平連續(xù)測(cè)定至少3次均達(dá)到絕經(jīng)后水平。對(duì)于E2及FSH水平檢測(cè)期間是否需要停用三苯氧胺，如果需要停用，停藥時(shí)間多長(zhǎng)合適尚不清楚。

楊慧芬等[8]報(bào)道顯示，139 例絕經(jīng)前 Luminal型乳腺癌患者接受三苯氧胺內(nèi)分泌治療后血清E2、LH水平高于內(nèi)分泌治療前（P<0.05），血清 FSH 水平治療前后無明顯差異（P>0.05）。多個(gè)研究報(bào)道[9，10]，1年時(shí)間的三苯氧胺內(nèi)分泌治療對(duì)絕經(jīng)后乳腺癌患者E2、LH水平無明顯影響，停經(jīng)時(shí)間超過半年的服用三苯氧胺超過6個(gè)月的乳腺癌FSH、LH 水平明顯低于對(duì)照組，而 E2水平則略高于對(duì)照組[11]。Madeddu C等[11]研究顯示，2例絕經(jīng)前乳腺癌患者在三苯氧胺內(nèi)分泌治療期間雌激素水平明顯升高，出現(xiàn)卵巢囊腫。本研究結(jié)果顯示，5年三苯氧胺內(nèi)分泌治療后兩組E2水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），F(xiàn)SH、LH水平高于治療前，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。三苯氧胺對(duì)激素水平的影響與患者的月經(jīng)狀況明顯相關(guān)，絕經(jīng)前患者FSH水平增加，圍絕經(jīng)期患者FSH、LH水平下降，E2水平略升高，絕經(jīng)后患者FSH水平下降[12，13]。三苯氧胺可干擾正常的垂體負(fù)反饋，導(dǎo)致FSH驅(qū)動(dòng)的卵巢類固醇激素合成，同時(shí)由于三苯氧胺對(duì)顆粒細(xì)胞的直接作用，導(dǎo)致雌激素增加[11]，這部分患者閉經(jīng)可能錯(cuò)誤的提示卵巢功能衰竭，掩蓋高度活躍的卵巢功能。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)停用三苯氧胺后E2水平逐漸下降，并于2個(gè)月后趨于平穩(wěn)，而三苯氧胺服用期間表現(xiàn)為持續(xù)的E2水平升高。因此相比服用三苯氧胺期間對(duì)卵巢功能的判斷，停藥后多次測(cè)量更為準(zhǔn)確。

綜上所述，乳腺癌患者化療后續(xù)三苯氧胺內(nèi)分泌治療可影響患者E2水平，降低月經(jīng)狀態(tài)判斷的準(zhǔn)確性，因此服用三苯氧胺內(nèi)分泌治療期間對(duì)月經(jīng)狀態(tài)的判斷需停藥后多次測(cè)量，對(duì)于部分月經(jīng)狀態(tài)判斷困難的中高危復(fù)發(fā)患者，加用卵巢功能抑制（OFS）可能更安全、有效。

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收稿日期：2019-6-16;修回日期：2019-6-27

編輯/宋偉