李晨陽(yáng) 馬圓 吳文瀚 倪潔 陳定奔

摘? ? ? 要：經(jīng)還原、縮合兩步反應(yīng)以4-甲基-2-硝基苯胺為初始原料，在50 ℃條件下與Raney Ni（活性Ni）反應(yīng)得到咖啡色粉末狀對(duì)甲基鄰苯二胺固體。然后將對(duì)甲基鄰苯二胺在回流狀態(tài)下與乙醇酸反應(yīng)得到墨綠色溶液，經(jīng)處理后得到的灰白色固體脫色并且干燥后得到白色粉末狀的6-甲基-2-（α-羥烷基）-1H-苯并咪唑。以及對(duì)甲基鄰苯二胺在回流狀態(tài)下與檸檬酸反應(yīng)得到草綠色黏稠液體，經(jīng)處理后得到的綠色泥狀固體重結(jié)晶后得到黃色粉末狀的1， 2， 3-三（5-甲基-1H-苯并咪唑-2-）-2-丙醇等4種2-（α-羥烷基）-苯并咪唑衍生物。其中有三種為新化合物。所有化合物均經(jīng)熔點(diǎn)、IR、1HNMR或13CNMR結(jié)構(gòu)確認(rèn)。

關(guān)? 鍵? 詞：4-甲基-2-硝基苯胺2-（α-羥烷基）-苯并咪唑衍生物;合成;結(jié)構(gòu)表征

中圖分類號(hào)：TQ 251? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A? ? ? ?文章編號(hào)： 1671-0460（2019）10-2313-04

Abstract： Brown powdery p-methyl-phenylenediamine solid was prepared from 4-methyl-2-nitroaniline and Raney Ni at 50 ° C via the reduction and condensation two-step reactions. Then， p-methylphenylene diamine reacted with glycolic acid under reflux to obtain a dark green solution， and 6-methyl-2-（α-hydroxyalkyl）-1H-benzimidazole white powder was obtained via the decolorization and drying. And p-methylphenylenediamine reacted with the citric acid under reflux to obtain a grassy green viscous liquid， and four kinds of 2-（α-hydroxyalkyl）-benzidine derivatives， for example 1，2，3-tris （5-methyl-1H-benzimidazole-2 -）-2-propanol，were obtained via the recrystallization. The other three derivatives were new compounds.All compounds were confirmed by melting point， 1HNMR or 13CNMR.

Key words： 4-methyl-2-nitroaniline-2-（α-hydroxyalkyl）-benzimidazole derivatives;Synthesis; Structure characterization

苯并咪唑類化合物是一種含有兩個(gè)N原子的雜環(huán)類化合物，這種結(jié)構(gòu)較為特殊，它可以與生物體內(nèi)的酶與受體等形成氫鍵，還能與金屬離子發(fā)生配位和疏水-疏水和Π-Π相互作用等。[1]因此苯并咪唑及其衍生物在醫(yī)藥和農(nóng)藥產(chǎn)品領(lǐng)域是一類重要的活性物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，它具有良好的生物活性，可作為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的抑制劑、HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑等[2]。苯并咪唑環(huán)核具有較大的平面結(jié)構(gòu)和共扼體系，這種特殊的分子結(jié)構(gòu)讓苯并咪唑衍生物能具有比較好的光電性能[3，4]，與此同時(shí)， 這一類化合物還具有消炎抗菌[5]、抗病毒[6]、抗糖尿病[7]、抗線蟲(chóng)[8]、抗寄生蟲(chóng)[9]和抗癌[10]等的作用，在醫(yī)藥、農(nóng)藥和日用化工等領(lǐng)域的應(yīng)用近年來(lái)受到廣泛重視。

另外苯并咪唑類化合物可有效抑制鹽酸對(duì)碳鋼的腐蝕性[11，12]，是良好的緩蝕劑[13]。苯并咪唑類化合物用于酸洗緩蝕劑最早出現(xiàn)的時(shí)間是20世紀(jì)80年代[14]，因?yàn)楸讲⑦溥蚣捌溲苌锏亩拘员容^低[15]，所以苯并咪唑及其衍生物在酸洗緩蝕劑方面的應(yīng)用具有廣泛的應(yīng)用前景。有資料表明，碳鋼在5%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的鹽酸中由于苯并咪唑類化合物的加入使得反應(yīng)具有明顯緩蝕效果[16]，而且在室溫下，2-對(duì)氯芐基苯并咪唑以及2-丙基苯并咪唑的緩蝕率比較高;50 ℃時(shí)2-己基苯并咪唑、2-戊基苯并咪唑、2-對(duì)氯芐基苯并咪唑的緩蝕率相較于其他衍生物較高，其中2-對(duì)氯芐基苯并咪唑在室溫以及50 ℃時(shí)的緩蝕率都在97%以上。[17]另外，有資料表明，苯并咪唑的烷基化合物在HCl溶液中對(duì)Cu的緩蝕效能較好，并且碳鏈較長(zhǎng)的2-十一烷基苯并咪唑的緩蝕效能比2-己基苯并咪唑的緩蝕效能好。研究發(fā)現(xiàn)，苯并咪唑類化合物也能被用作潤(rùn)滑油抗腐蝕性方面的添加劑[18]。

由于苯并咪唑類化合物具有良好的化學(xué)性能而且用途比較廣泛，所以有關(guān)方面對(duì)于苯并咪唑類化合物的合成及應(yīng)用方面的研究從未間斷，至今方興未艾。

研究表明苯并咪唑有2-取代基時(shí)，可提高其生理活性[19]。在這類化合物中，2-（α-羥芐基）-苯并咪唑與2-（α-羥烷基）-苯并咪唑有比較廣泛的生理作用，如強(qiáng)身健體、止痛消炎和抗過(guò)敏、用于呼吸道幫助、可作為鎮(zhèn)痙攣藥物等等[20]。經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)分析我們可以得到：2-（α-羥烷基）-苯并咪唑及其衍生物的3位上的氮原子有—對(duì)非共用電子對(duì)，能和過(guò)渡金屬絡(luò)合;而且有些化合物的2位取代基上具有手性碳原子，所以這上面連接的羥基能與吸電子化合物反應(yīng)，而且可能有較高的反應(yīng)活性[19]。

在文獻(xiàn)中，對(duì)2-（α-羥烷基）-苯并咪唑類化合物的報(bào)道較少，尤其是6-甲基取代的上述化合物未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，為此，本文設(shè)計(jì)合成了4種2-（α-羥烷基）-苯并咪唑類化合物，以4-甲基-2-硝基苯胺為初始原料，經(jīng)過(guò)還原、縮合兩步反應(yīng)合成，其中第一步反應(yīng)采用水合肼/Raney Ni作還原劑，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率較高;第二步縮合反應(yīng)采用苯并咪唑類衍生物通常合成方法[20，21]，即還原產(chǎn)物對(duì)甲基鄰苯二胺與不同有機(jī)酸在無(wú)機(jī)酸如磷酸[22]催化下，加熱縮合制得目標(biāo)產(chǎn)物。

1? 實(shí)驗(yàn)部分

1.1? 實(shí)驗(yàn)儀器及試劑

儀器：IR（日本島津，F(xiàn)TIR-8400）;NMR（美國(guó)，Varian mercury Vx-200）;數(shù)字熔點(diǎn)儀（上海精密科學(xué)儀器有限公司，WRS-1B），熔點(diǎn)未校正。

藥品和試劑：4-甲基-2-硝基苯胺（A.R.）;乙醇酸（A.R.）;乳酸（A.R.）;苯羥乙酸（A.R.）;檸檬酸（A.R.）;水合肼（85%）;Raney Ni;磷酸（A.R.）;HCl（C.P.）;無(wú)水乙醇（A.R.）;三氯甲烷（A.R.）;氫氧化鈉（A.R.）。

1.2? 實(shí)驗(yàn)路線

實(shí)驗(yàn)路線為式（1）-（5）。

1.3? 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1? 對(duì)甲基鄰苯二胺（1）的合成

在250 mL三口燒瓶中，加入10 mL無(wú)水乙醇，4-甲基-2-硝基苯胺10.0 g（0.657mol），經(jīng)過(guò)攪拌使其溶解在溶劑中，然后加入0.5 g Raney Ni（活性Ni），水浴條件下升溫到50 ℃，緩緩加入85%水合肼15 mL，保持微沸，2 h后反應(yīng)結(jié)束，趁熱減壓過(guò)濾，經(jīng)過(guò)濃縮，干燥得咖啡色粉末狀固體6.7 g，產(chǎn)率84%，m.p.88～89 ℃（與文獻(xiàn)值[23]吻合）。

1.3.2? 目標(biāo)化合物的合成

（a）6-甲基-2-（α-羥甲基）-1H-苯并咪唑（2）的合成

在250 mL三口燒瓶中，依次加入80 mL鹽酸溶液（1∶1），23 g（0.302 mol）乙醇酸，25 g（0.181 mol）對(duì)甲基鄰苯二胺，少許沸石，加熱回流3.5 h，反應(yīng)液由棕紅色變?yōu)槟G色。將其冷卻，轉(zhuǎn)移入燒杯，采用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH使其得到pH為8～9，瓶中有大量灰白色沉淀產(chǎn)生，然后冷卻，靜置，經(jīng)抽濾，少量水洗滌，得到灰色固體。將固體用600 mL乙醇—水溶液（1：2）溶解，加入0.5 g活性炭脫色，趁熱抽濾，取出濾液冷卻，析出灰白色固體，干燥得白色粉末狀固體28.0 g，產(chǎn)率88%，m.p.172.5～172.8 ℃。

（b） 6-甲基-2-（α-羥乙基）-1H-苯并咪唑（3）的合成

在250 mL 的三口燒瓶中，依次加入15 mL鹽酸（1∶1），20 mL乳酸，10 g（0.072 mol）對(duì)甲基鄰苯二胺，攪拌至全溶，反應(yīng)體系為深紅色液體。加入少許沸石，升溫回流約3 h，反應(yīng)液呈墨綠色。將其冷卻，轉(zhuǎn)移入燒杯，采用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH使其得到pH為8～9，瓶中有大量灰白色沉淀產(chǎn)生，然后冷卻，靜置，經(jīng)抽濾，少量水洗滌，濾餅用水溶解，活性炭脫色，趁熱抽濾，濾液冷卻，得灰白色粉末狀固體7.8g，產(chǎn)率54%，m.p.160.0～160.2 ℃。

（c）6-甲基-2-（α-羥苯甲基）-1H-苯并咪唑（4）的合成

在250 mL的三口燒瓶中，依次加入6.0 g （0.043 mol）對(duì)甲基鄰苯二胺，7.6 g（0.033 mol）苯羥乙酸，40 mL的磷酸，攪拌溶解，反應(yīng)體系呈深紅色液體。油浴170 ℃加熱回流約8 h，反應(yīng)液呈墨綠色粘稠液體，冷卻，將反應(yīng)液倒入盛有約100 mL水的燒杯中，采用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH使其得到pH為8～9，產(chǎn)生大量咖啡色絮狀沉淀，靜置，抽濾，少量水洗滌，得淺褐色泥狀固體。用乙醇-水溶液（2：1）溶解，活性炭脫色，趁熱抽濾，收集濾液，靜置冷卻，抽濾，先后用冷水和熱水進(jìn)行少量多次的洗滌，干燥得灰白色粉末狀固體5.5 g，產(chǎn)率51%，m.p.150.7～151.0 ℃。

（d）1， 2， 3-三（5-甲基-1H-苯并咪唑-2-）-2-丙醇（5）的合成向250 mL三口燒瓶加入5.0 g（0.036 mol）對(duì)甲基鄰苯二胺，2.5 g（0.013 mol）檸檬酸，40 mL磷酸，電動(dòng)攪拌至全溶，油浴170℃加熱回流約8 h，反應(yīng)液由深紅色液體變?yōu)椴菥G色粘稠液體，冷卻，將反應(yīng)液倒入盛有約100 mL水的燒杯中，滴加20% NaOH溶液調(diào)節(jié)至pH=8～9，此時(shí)產(chǎn)生大量黃綠色沉淀，靜置，抽濾，少量水洗滌，得綠色泥狀固體。用乙醇—水溶液（2：1）重結(jié)晶，干燥得檸檬黃粉末狀固體8.17 g，產(chǎn)率46%，m.p.166.5～166.8 ℃。

2? 結(jié)果與討論

2.1? 化合物的結(jié)構(gòu)分析

2.1.1? 化合物（1）的結(jié)構(gòu)分析

1HNMR（200 MHz，DMSO-d6）分析：各質(zhì)子的化學(xué)位移δ（ppm）：6.56（3H，Ar-H），3.04（4H，N-H），2.21（3H，C-H）。

紅外光譜分析得到IR（KBr，cm-1）：3 400.3，

3 369.4，3 028.0，2 972.1，2 914.2，1 627.8，1 598.9，1 517.9，1 487.0，1 292.2，1 245.9，883.3，810.0，769.5，738.7。

2.1.2? 化合物（2）的結(jié)構(gòu)分析

1HNMR（200MHz，DMSO-d6）分析：各質(zhì)子的化學(xué)位移δ（ppm）：12.15（1H，N-H），7.32（3H，Ar-H），5.61（1H，O-H），4.67（2H，C-H），2.51（3H，Ar-CH3）。

紅外光譜分析IR（KBr，cm-1）：3 400.1，3 053.1，2 977.9，2 920.0，1 620.1，1 585.4，1 537.2，1 448.4，1 357.8，1 282.6，1 217.0，1 039.6，848.6，810.0，788.8，746.4。

2.1.3? 化合物（3）的結(jié)構(gòu)分析

1HNMR（200 MHz，DMSO-d6）分析：各質(zhì)子的化學(xué)位移δ（ppm）：12.08（1H，N-H），7.22 （3H，Ar-H），5.67 （1H，O-H），4.88（1H，C-H），2.38（4H，Ar-CH3），1.49 （3H，R-CH3）。

紅外光譜分析得到IR（KBr，cm-1）：3 305.82，

2 977.9，2 898.8，1 610.2，1 580.1，1 510.1，1 448.4，1 278.7，1 039.6，866.0，854.4，756.0，603.7。

2.1.4? 化合物（4）的結(jié)構(gòu)分析

1HNMR（200MHz，DMSO-d6）分析：各質(zhì)子的化學(xué)位移δ（ppm）：12.22（1H，N-H），6.80～7.62 （8H，Ar-H），6.50（1H，-O-H），5.89（1H，C-H），2.52（3H，Ar-CH3）。

紅外光譜分析得到IR（KBr，cm-1）：3 253.7，

3 026.1，2 977.9，2 790.8，2 657.7，1 454.2，1 436.9，1 288.4，1 043.4，700.1。

2.1.5? 化合物（5）的結(jié)構(gòu)分析

1HNMR（200 MHz，CDCl3）分析：各質(zhì)子的化學(xué)位移δ（ppm）約為：8.49（3H，N-H），7.22（9H，Ar-H），3.97（4H，-O-C-CH2），2.28（9H，Ar-CH3）。

13CNMR（200MHz，CDCl3）分析：δ（ppm）分別為：153.2，146.0，133.0，131.7，128.0，127.8，120.3，119.5，118.5，118.1，110.0，69.9，34.6，17.0，12.3。

紅外光譜分析得到IR（KBr，cm-1）：3 118.7，

3 033.8，1 622.0，1 531.4，1 444.6，1 417.6，1 380.9，1 305.7，1 278.7，804.3，786.9，748.3。

3? 結(jié) 論

（1）還原反應(yīng)：本文采用水合肼/活性Ni作為還原劑，操作簡(jiǎn)單，對(duì)環(huán)境友好，且產(chǎn)率較高。在實(shí)驗(yàn)中我們?cè)?jīng)采用過(guò)Fe/HCl作為反應(yīng)條件，但結(jié)果一直不是很理想，而且反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的鐵泥較難處理，還對(duì)環(huán)境有污染。

（2）縮合反應(yīng)：產(chǎn)物2、3以HCl作催化劑很容易制得，但在此條件下，產(chǎn)物4、5無(wú)法制得，需在高溫下以H3PO4[23]作催化劑才能制得。

（3）實(shí)驗(yàn)條件：雖然4和5能用H3PO4作催化劑而制得，但此方法需要較高的溫度和較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)率一般，可能還可用更好的方法來(lái)合成，比如在微波條件下反應(yīng)[24]。

（4）在本次實(shí)驗(yàn)中，參照文獻(xiàn)[25]采用過(guò)乙二醇和HCl（1∶1）來(lái)合成產(chǎn)物4和5，但效果稍差，結(jié)束后出現(xiàn)油狀物，難以處理。

參考文獻(xiàn)：

[1]孟江平， 耿蓉霞， 周成合，等. 苯并咪唑類藥物研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)新藥雜志， 2009（16）：1505-1514.

[2]苯并咪唑-2-甲醛的合成工藝[J]. 乙醛醋酸化工，2017，（05）：52-53.

[3]Yu Z P，Zheng Z，Zhou H P，et al.Photon-induced intramolecular charge transfer with the in fluence of D/A group and mode：Optical physical properties and bioimaging[J].J Mater Chem C，2013，1：7026-7033.

[4] 高翯，王瀚旸，黃章杰，等.銅催化2-芐基苯并咪唑衍生物氧氣氧化反應(yīng)的研究[J].有機(jī)化學(xué)，2015，35：1707-1714.

[5]Kalinowska L U，F(xiàn)elczak A，Chcińska L，et al.Synthesis，characterization and antimicrobial activity of silver（I）complexes of hydroxymethyl derivatives of pyridine and benzimidazole[J].Journal of Organometallic Chemistry，2014，749：394-399

[6]Tomei L，Altamura S，Bartholomew L，et al.Mechanism of action and antiviral activity of benzimidazolebased allosteric inhibitors of the hepatitis C virus RNAdependent RNA polymerase[J].Journal of Virology，2003，77（24）：13225-13231.

[7]Shingalapur R V，Hosamani K M，Keri R S，et al.Derivatives of benzimidazole pharmacophore：Synthesis，anticonvulsant，antidiabetic and DNA cleavage studies[J].European Journal of Medicinal Chemistry，2010，45（5）：1753-1759.

[8]Rialch A，Vatsya S，Kumar R R.Detection of benzimidazole resistance in gastrointestinal nematodes of sheep and goats of sub-himalyan region of northern India using different tests[J].Veterinary Parasitology，2013，198（3）：312-318.

[9]Wilkinson C，Mcphillie M J，Zhou Y，et al.The benzimidazole based drugs show good activity against T.gondii but poor activity against its proposed enoyl reductase enzyme target[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2014，24（3）：911-916.

[10]Yoon Y K，Ali M A，Wei A C，et al.Synthesis and evaluation of novel benzimidazole derivatives as sirtuin inhibitors with antitumor activities[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry，2014，22（2）：703-710.

[11]Popova A， Christov M， Raicheva S， et al. Adsorption and inhibitive properties of benzimidazole derivatives in acid mild steel corrosion[J]. Corrosion Science， 2004， 46（6）：1333-1350.

[12]Khaled K F. The inhibition of benzimidazole derivatives on corrosion of iron in 1 M HCl solutions[J]. Electrochimica Acta， 2003， 48（17）：2493-2503.

[13]張軍， 趙衛(wèi)民， 郭文躍，等. 苯并咪唑類緩蝕劑緩蝕性能的理論評(píng)價(jià)[J]. 物理化學(xué)學(xué)報(bào)， 2008， 24（7）：1239-1244.

[14]周曉湘， 劉建平. 酸洗緩蝕劑的應(yīng)用研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)[J]. 工業(yè)水處理， 2002， 22（1）：16-18.

[15]溫玉麟.藥物與化學(xué)物質(zhì)毒性數(shù)據(jù)[M]. 天津：天津科學(xué)技術(shù)出版社， l989：55.

[16]師海雄. 2-芳氧甲基苯并咪唑衍生物的合成和生物活性研究[D]. 西北師范大學(xué)， 2008.

[17]沈建， 余鼎聲， 龐正智. 苯并咪唑類化合物作為碳鋼緩蝕劑的研究[J]. 北京化工大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版， 2005， 32（4）：110-112.

[18]王清華， 胡澤祥， 婁方，等. 苯并咪唑的衍生物對(duì)潤(rùn)滑油抗磨及抗腐性能的影響[J]. 潤(rùn)滑與密封， 2001（4）：21-22.

[19]宋琳， 王惠貞. 苯并咪唑Schiff堿的合成及其殺菌活性[J]. 中國(guó)藥物化學(xué)雜志， 2000， 10（2）：92-94.

[20]Wright J B. The Chemistry of the Benzimidazoles.[J]. Chemical Reviews， 1951， 48（3）：397-541.

[21]劉生桂. 苯并咪唑類化合物及其配合物的合成與表征 [D]. 廣西師范大學(xué)碩士學(xué)位論文， 2000-05.

[22]Hein D W， Alheim R J， Leavitt J J. The Use of Polyphosphoric Acid in the Synthesis of 2-Aryl- and 2-Alkyl-substituted Benzimidazoles， Benzoxazoles and Benzothiazoles1[J]. Journal of the American Chemical Society， 1957， 79（2）：427-429.

[23]顧慶超， 樓書(shū)聰， 戴慶平，等. 化學(xué)用表 第三部分 有機(jī)物[M]. 江蘇科學(xué)技術(shù)出版社， 1979.

[24]王健， 吳同， 傅小紅，等. 2種苯并咪唑衍生物在微波作用下的固相合成[J]. 應(yīng)用化學(xué)， 2004， 21（12）：1233-1236.

[25]施秀芳， 張明杰. 手性雙苯并咪唑化合物合成方法的改進(jìn)[J]. 化學(xué)試劑， 2001， 23（6）： 355-357.