王瑞霞

急性腦梗死是指腦組織的血液供應(yīng)突然中斷后導(dǎo)致的腦組織壞死。急性腦梗死通常是由于供應(yīng)腦組織的動(dòng)脈出現(xiàn)粥樣硬化和血栓形成，使管腔狹窄甚至閉塞，致使局部急性腦供血不足所致[1]；也可因異常物體沿血液循環(huán)運(yùn)行栓塞腦內(nèi)某一局部血管，致使相應(yīng)支配區(qū)域腦組織缺血性壞死而發(fā)病[2，3]。急性腦梗死多見于中老年人群，其發(fā)病急驟，病死率和致殘率極高，且極易復(fù)發(fā)，已成為中老年人死亡和致殘的重要原因，嚴(yán)重威脅患者的生命安全和生活質(zhì)量[4]。目前，臨床治療急性腦梗死的方法包括一般治療、溶栓治療、抗凝治療、介入治療和中醫(yī)治療。其中，靜脈溶栓治療是應(yīng)用最廣泛且治療效果較好的一種治療方案[5，6]。靜脈溶栓治療是指通過藥物溶解腦組織血管內(nèi)的血栓，疏通堵塞的血管，恢復(fù)梗塞腦組織的血液氧供應(yīng)，避免不可逆的損傷[7，8]。本文就急性腦梗死靜脈溶栓治療的臨床概況簡(jiǎn)要回顧如下。

1 急性腦梗死溶栓治療的作用機(jī)制

內(nèi)臟組織中代謝率最高的是腦組織，因此，腦組織對(duì)血液供應(yīng)的變化非常敏感，一旦出現(xiàn)缺血，將直接影響腦組織的正常組織形態(tài)學(xué)和生理功能[9]。當(dāng)腦組織的血流量減少時(shí)，腦細(xì)胞的生物電首先發(fā)生變化；當(dāng)血流進(jìn)一步減少時(shí)，部分腦組織細(xì)胞的生物電活動(dòng)消失，細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，但是改變程度較小且能保持有大部分的生理功能，損傷具有可逆性。然而，當(dāng)腦血流嚴(yán)重減少到一定程度時(shí)，腦細(xì)胞就會(huì)發(fā)生代謝和功能衰竭，細(xì)胞大量壞死；此時(shí)，即便恢復(fù)腦內(nèi)供血，因缺血受到損傷的形態(tài)和功能也不能恢復(fù)[10，11]。在梗死發(fā)生后，腦組織壞死區(qū)和腦組織可逆損傷區(qū)之間是缺血半暗帶，該部分的腦細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生電衰竭，但還沒有完全能量衰竭，存有少量血液循環(huán)，部分組織結(jié)構(gòu)相對(duì)完整，若此時(shí)能得到血液供應(yīng)，就能恢復(fù)其原有的形態(tài)和功能。如腦組織持續(xù)嚴(yán)重缺血，則產(chǎn)生不可逆的損傷。因此，對(duì)于急性腦梗死發(fā)作時(shí)間小于6 h，尤其在3～4.5 h的患者進(jìn)行溶栓治療，能夠有效溶解血栓，疏通堵塞的血管，恢復(fù)缺血半暗帶的血流供應(yīng)，從而恢復(fù)該部分腦組織細(xì)胞的正常形態(tài)和生理功能[12,13]。

2 急性腦梗死靜脈溶栓

靜脈溶栓是指將溶解血栓的藥物以靜脈滴注或推注的方式輸入循環(huán)系統(tǒng)，溶解血管內(nèi)的血栓。該方式具有操作難度低、設(shè)備要求簡(jiǎn)單且方便、快捷等特點(diǎn)，患者的接受度較大。但是與動(dòng)脈溶栓相比，靜脈溶栓對(duì)藥物的需求量大，更易對(duì)患者的纖溶系統(tǒng)造成影響，再通率較低且不良反應(yīng)較大。因此，臨床進(jìn)行靜脈溶栓時(shí)，應(yīng)事先對(duì)治療時(shí)機(jī)、影響預(yù)后的因素進(jìn)行充分評(píng)估，注重藥物種類和劑量的選擇，將對(duì)患者的不良影響降至最低程度。關(guān)于急性腦梗死靜脈溶栓的藥物，目前臨床上應(yīng)用靜脈溶栓藥物是通過激活纖溶酶原形成纖溶酶溶解血栓，使血管再通。

2.1第一代溶栓藥物 這一類溶栓藥物沒有纖維蛋白選擇性，其中，應(yīng)用最廣的是尿激酶。尿激酶的作用機(jī)制是直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，催化裂解纖溶酶原形成纖溶酶，降解血栓內(nèi)的纖維蛋白，同時(shí)也降解血液循環(huán)中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，產(chǎn)生溶栓和抑制血栓形成的作用。其缺點(diǎn)是出血風(fēng)險(xiǎn)高。尿激酶的半衰期約10～20 min，藥效維持時(shí)間短，溶栓后易出現(xiàn)再閉塞現(xiàn)象。臨床多認(rèn)為，尿激酶的溶栓時(shí)間窗<6 h，對(duì)其劑量的使用仍有分歧。臨床主要應(yīng)用50萬U、100萬U和150萬U三種劑量溶栓。50萬U的尿激酶對(duì)溶栓治療的安全性高，但溶栓效果較差；100萬U和150萬U尿激酶對(duì)患者的治療效果大致相同，但100萬U的尿激酶不良反應(yīng)少[14]。尿激酶作為臨床治療急性腦梗死的常用溶栓藥物，具有經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，適宜多數(shù)患者的特點(diǎn)，但由于不良反應(yīng)發(fā)生率較高，影響了療效。因此，在應(yīng)用時(shí)溶栓時(shí)間窗和溶栓劑量選擇要合適，以提高療效。

2.2第二代溶栓藥物 這一類溶栓藥物有纖維蛋白選擇性，主要以阿替普酶為代表，與第一代溶栓藥相比，出血風(fēng)險(xiǎn)低，但其半衰期較短且價(jià)格較貴。阿替普酶的作用機(jī)制是選擇性地激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原，它不影響患者血液循環(huán)中的纖溶系統(tǒng)，也是唯一通過美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)的新型溶栓藥物。有報(bào)道顯示，在腦梗死發(fā)生3 h內(nèi)使用阿普替酶溶栓治療，效果顯著[15]。另有文獻(xiàn)顯示，rt-PA(重組織型纖溶酶原激活劑)靜脈溶栓治療，能改善不同時(shí)期腦梗死患者的神經(jīng)功能[16]。我國于2004年批準(zhǔn)將阿普替酶用于治療急性腦梗死。

2.3第三代溶栓藥 這一代藥物是對(duì)第一、二代溶栓藥進(jìn)行升級(jí)后的產(chǎn)品，其主要代表藥物是奈替普酶、去氨普酶、瑞替普酶等。與前兩代溶栓藥物相比，其溶栓效率更好、藥物作用時(shí)間更長(zhǎng)，且給藥途徑更方便。有研究表明，對(duì)梗死時(shí)間超過6 h、且已不在阿普替酶治療有效時(shí)間內(nèi)的急性腦梗死，應(yīng)用去氨普酶靜脈溶栓治療，有50%以上的有效再通率，而且3個(gè)月內(nèi)的臨床治療有效率達(dá)到30%以上。瑞替普酶在動(dòng)脈溶栓治療腦梗死中有明顯效果，顱內(nèi)出血率<15%，致死率約25%，但該藥較少用于靜脈溶栓治療，需要后續(xù)深入的研究。

2.4新一代溶栓藥物 目前國內(nèi)新一代溶栓藥物只有普佑克一種，為注射用重組人尿激酶原，是尿激酶的前體，其進(jìn)入血液后無生物活性，能吸附在血栓表面，經(jīng)激肽酶作用被激活，轉(zhuǎn)變?yōu)槟蚣っ福l(fā)揮溶栓作用，具有明顯的血栓位置特異性。與第一代溶栓藥物尿激酶不同的是可以高度選擇性地激活與血栓中的纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原，致使血栓溶解，而不激活血液中游離的纖溶酶原，不會(huì)降解血漿中的纖維蛋白原，幾乎不影響纖溶系統(tǒng)，因此，可將溶栓治療的出血性不良反應(yīng)降到最低[17]?？梢娫撍幘哂刑禺愋匀芩?、快速溶栓且出血副作用低的特點(diǎn)。普佑克已廣泛用于急性心肌梗死的靜脈溶栓治療。目前，正在進(jìn)行尿激酶原治療急性腦梗死的研究，期望得到理想的結(jié)果。

3 小 結(jié)

目前臨床較為常用的靜脈溶栓藥物是尿激酶和阿普替酶，與尿激酶相比，阿普替酶的治療安全性更高、對(duì)患者身體造成的傷害小、臨床治療效果更好。若經(jīng)濟(jì)條件允許，可作為治療的首選藥物。但是，使用這兩種藥物都要注重應(yīng)用時(shí)機(jī)和劑量的選擇，以期最大程度提高療效，改善預(yù)后。同時(shí)，對(duì)去氨普酶、瑞替普酶等半衰期較長(zhǎng)、給藥途徑較方便且無需調(diào)整劑量的新型溶栓藥物，希望在日后的臨床應(yīng)用中能進(jìn)行大范圍的對(duì)照試驗(yàn)，豐富治療數(shù)據(jù)，為今后的臨床治療提供更加科學(xué)、安全和有效的經(jīng)驗(yàn)。