張在麗，王軼，李莉霞，張譽藝，崔敏

(1.上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院藥學部，上海 200127；2.復旦大學附屬華山醫(yī)院北院藥學部，上海 201907；3.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院藥學部，上海 200092；4.同濟大學附屬東方醫(yī)院藥學部，上海 200120)

報道1例分娩時伴腦出血患者，臨床藥師結合腦出血患者的凝血功能障礙及用藥禁忌、雌二醇潛在的癲不良反應、丙戊酸與卡馬西平存在的藥物相互作用及卡馬西平可能導致的皮疹協(xié)助醫(yī)生進行治療方案優(yōu)化，并全程進行藥學監(jiān)護。

1 病例概要

患者，女，39歲。因“產時意識喪失8 h”于2016年10月31日收入新華醫(yī)院SICU?；颊? d前于外院自然臨產，血壓波動于130～150/70～80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，考慮子前期，予硫酸鎂解痙治療；8 h前行人工破膜+縮宮素綜合引產，產婦突然意識喪失，呼之不應，無明顯抽搐。胎兒娩出，吸痰，開放氣道，硫酸鎂負荷量靜脈滴注解痙治療，尼卡地平降壓治療，甘露醇250 mL靜脈滴注降顱壓等治療后入ICU觀察，行麻醉鎮(zhèn)靜，氣管插管呼吸機輔助呼吸，生命體征平穩(wěn)，雙側瞳孔對光反射存在、對稱，心肺無殊，腹軟，宮底臍下1指(1.5 cm)，惡露暗紅，量少，尿蛋白+++，24 h尿蛋白定量1.15 g(尿量700 mL)，復查頭顱CT提示：左腦室、第三腦室、第四腦室均有出血。轉至新華醫(yī)院SICU。患者意識昏迷，麻醉鎮(zhèn)靜、氣管插管、呼吸機輔助呼吸中，體溫37 ℃，脈搏78次·min-1，呼吸率14次·min-1，血壓112/82 mmHg，血氧飽和度(SpO2)100%?；颊呒韧w健，有青霉素過敏史。入SICU診斷為左額葉出血、腦室積血、產時子、順產產后、高齡初產婦。

2 診療經過

患者入SICU后及時予腦血腫清除術+腦室引流術，術后積極補液擴容，冰帽保護，烏拉地爾降壓，甘露醇降顱內水腫，瑞芬太尼鎮(zhèn)痛，鹽酸右美托咪定鎮(zhèn)靜，頭孢曲松聯(lián)用萬古霉素抗感染，醒腦靜醒腦，神經節(jié)苷酯改善腦功能，注射用丙戊酸鈉0.8 g，q12h，微泵抗癲，并同時予監(jiān)測血糖、加強腸內營養(yǎng)等支持治療。

術后第4天拔除氣管插管，面罩吸氧流速10 L·min-1，維持SpO298%～100%；患者偶有癲樣發(fā)作，神經內科會診予加用卡馬西平片 0.1 g，bid，po。臨床藥師認為卡馬西平和丙戊酸聯(lián)用存在藥物相互作用，可分別導致藥物血藥濃度改變，影響療效。結合患者當前癲癥狀，臨床藥師不建議選用卡馬西平，可通過增加丙戊酸劑量、或加用其他抗癲藥物，如左乙拉西坦，醫(yī)師未采納。臨床藥師建議進行丙戊酸及卡馬西平血藥濃度監(jiān)測。術后第5天患者由昏迷狀態(tài)轉至淺昏迷狀態(tài)，意識部分存在，指令性行為存在；第6天呼之有反應；第7天患者能睜眼；第8天監(jiān)測丙戊酸血藥濃度為80.60 μg·L-1。期間未有癲樣發(fā)作。

術后第9天患者肩胛部、雙上肢腕部現(xiàn)片狀皮疹、紅斑，腹部、腰骶部、右大腿后側發(fā)現(xiàn)大面積皮疹，未見水皰，無靶形皮疹。停用卡馬西平，予氯雷他定、氧化鋅滑石粉洗劑及葡萄糖酸鈣抗過敏治療，同時口服丙戊酸鈉片 0.2 g，tid，po。臨床藥師建議行HLA-B·1502基因檢測。術后第10天拔除腦室引流管，患者皮疹稍有好轉，血藥濃度監(jiān)測結果：丙戊酸為88.10 μg·L-1、卡馬西平<3 μg·L-1；免疫球蛋白E 96.20 U·mL-1，基因檢測：HLA-B*1502(-)。術后第11天患者肩胛部、雙上肢腕部片狀皮疹有好轉，腹部、腰骶部、右大腿后側大面積皮疹稍退，將靜脈注射用丙戊酸鈉0.8 g，q12h，減量至0.4 g，q12h。術后第12天患者皮疹明顯好轉，第13天皮疹逐漸消退，第14天皮疹消退，轉入普通病房。

患者在SICU期間的主要治療藥物見表1。

表1 患者SICU期間主要治療藥物

3 討論

3.1腦出血時降壓藥物的選擇 該患者既往無高血壓病史，分娩過程中出現(xiàn)腦出血，主要治療方案包括控制高血壓與降顱壓。2015 AHA/ASA指南[1]指出腦出血患者早期積極快速地將收縮壓調整至140 mmHg是安全有益的，可有效緩解血腫擴大及不良事件的發(fā)生，腦出血早期以及血腫清除術后應立即使用藥物迅速控制血壓，但避免長期嚴重高血壓患者血壓下降過快、過低可能產生的腦血流量下降。指南推薦的降壓藥物有尼卡地平、烏拉地爾[2]。該患者既往無高血壓病史，外院予尼卡地平降壓合理。入院后即刻行手術，且懷疑有止血不完全的顱內出血，此時尼卡地平存在用藥禁忌，會引起出血加重。因此患者術后即調整為烏拉地爾微泵維持控制血壓。烏拉地爾降壓迅速，靜脈微泵給藥相對安全，該患者經驗性予9 mg·h-1的速度滴注時，其血壓控制良好，維持在135/70 mmHg。后逐日減少患者烏拉地爾用量，并密切監(jiān)測血壓變化，在患者血壓穩(wěn)定后1周改用氨氯地平口服。

AHA/ASA指南提到高滲鹽水降顱壓效果無論從降顱內壓最大幅度、最大效應時間還是維持時間上均明顯優(yōu)于甘露醇，但易引起凝血功能紊亂，不適合選用[1]。該患者術后插引流管，氣管插管，抬高床頭約30°，冰帽保護，丙泊酚鎮(zhèn)靜，甘露醇及人血白蛋白脫水降顱壓。20%甘露醇脫水作用快、強，但使用不當易引起腎功能損害。有研究表明[3-4]，小劑量多次使用甘露醇與單次大劑量使用相比，其降顱壓效果相當，但前者不良反應發(fā)生率更低。文獻[5]報道，一般靜脈注射甘露醇發(fā)生腎臟損害出現(xiàn)在用藥96 h后，大量快速靜脈滴注時，會引發(fā)甘露醇腎病，加重局部腦水腫。該患者頭顱CT明確顯示左側基底節(jié)腦出血，破入腦室，給予甘露醇合理，并在其使用3 d后劑量調整為25 g，q12h，并密切監(jiān)測患者腎功能、電解質。另外，患者有分娩時子，會引起白蛋白的加速流失[6]，手術后患者尿蛋白(+++)，予人血白蛋白在糾正低蛋白血癥的同時還具有降顱壓作用。

3.2抗癲指征及雌二醇 腦出血一旦確診，應積極行血腫清除術、術后控制感染、控制血壓、降顱內壓、血糖管理、營養(yǎng)支持等。《2014年中國腦出血診治指南》[2]中提到，腦出血、尤其腦葉出血，更易引起性發(fā)作，出血后2周內發(fā)生率在2.7%～17.0%，腦出血后性發(fā)作與較高的NIHSS評分、較大的腦出血體積、既往癲病史、中線移位相關。一項研究發(fā)現(xiàn)28%～31%患者于腦出血后出現(xiàn)腦電圖樣放電[7]。指南[2]推薦：①有癲發(fā)作者應給予抗癲藥物治療(IA)；②疑為癲發(fā)作者，應考慮持續(xù)腦電圖監(jiān)測(ⅡB)，如監(jiān)測到樣放電，應給予抗癲藥物治療(ⅢC)；③不推薦預防性應用抗癲藥物(ⅡB)；④腦卒中后2～3個月再次出現(xiàn)性發(fā)作的患者應接受長期、規(guī)律的抗癲藥物治療(ⅣD)。

患者為高齡產婦，既往無高血壓病史及凝血功能障礙，產前2 d血壓波動于130～150/70～80 mmHg，考慮子前期，予硫酸鎂解痙治療。在生產時突發(fā)子，考慮有可能是宮縮過強可引起血壓波動[8]，或者在分娩過程中不當用力使血壓在瞬間內驟升使顱內血管破裂出血[9]，或者分娩時第二產程腹壓增加使血壓進一步升高導致顱內壓升高[10]，也不排除一些微小的腦動靜脈畸形引起的腦出血。另外，患者頭顱CT示左腦室、第三腦室、第四腦室均有出血。盡管患者術后未出現(xiàn)癲樣發(fā)作，但出血面積及出血量較大、病情危重、且處于鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛中，可能會掩蓋其癲樣癥狀。因此，認為應進行抗癲藥物治療。丙戊酸對所有類型的癲都有效，且不良反應少，是臨床最為常用的抗癲藥物，成人用法用量一般為起始0.6 g，每隔3 d可增加0.2 g，直至癥狀得到控制。通常劑量范圍為每天1～2 g(即20～30 mg·kg-1)；若癥狀仍未得到控制，劑量可以增加2.5 g·d-1。患者產后體質量約80 kg，予丙戊酸0.8 g，q12h，靜脈微泵，使用合理。另外，患者術后使用戊酸雌二醇抑乳，但戊酸雌二醇存在誘發(fā)癲的不良反應，臨床藥師建議停用，醫(yī)師采納，第4天予以停用。

3.3丙戊酸與卡馬西平存在藥物相互作用 術后第4天患者偶有癲樣發(fā)作，神經內科會診予加用卡馬西平片 0.1 g，bid，po。臨床藥師認為卡馬西平和丙戊酸存在藥物相互作用，兩者聯(lián)用會分別影響血藥濃度，不建議選用卡馬西平，可通過增加丙戊酸劑量，或加用其他抗癲藥物如左乙拉西坦控制癲癥狀。曾有兩者聯(lián)用時出現(xiàn)中毒的報道[11]，丙戊酸可增加卡馬西平活性代謝產物濃度，對卡馬西平本身可能產生增加、降低或不變的效果，同時，卡馬西平通過CYP3A4代謝途徑，降低丙戊酸血藥濃度(可高達約60%)。另有研究[12]顯示，卡馬西平和丙戊酸合用時，丙戊酸的清除率增加36%，當丙戊酸的日劑量大于19 mg·kg-1時，卡馬西平的清除率增加16%。臨床醫(yī)師未能及時調整醫(yī)囑，此時臨床藥師建議監(jiān)測卡馬西平和丙戊酸血藥濃度，并觀察患者的癲發(fā)作情況。丙戊酸一般在用藥1周后測定穩(wěn)態(tài)血藥濃度，其治療濃度范圍為50～125 μg·mL-1；中毒濃度≥151 μg·mL-1?？R西平治療濃度范圍為4.0～12.0 μg·mL-1，當血藥濃度≥15 μg·mL-1時，引起超劑量毒性反應，也可通過監(jiān)測卡馬西平活性代謝產物(環(huán)氧化卡馬西平)，其濃度在0.4～4.0 μg·mL-1時治療效果較好。醫(yī)師采納，分別于術后第8天、第9天進行丙戊酸和卡馬西平的血藥濃度監(jiān)測。該患者丙戊酸血藥濃度第8天為80.60 μg·L-1，第9天為88.1 μg·L-1，均在有效治療濃度范圍內；第9天卡馬西平血藥濃度<3 μg·L-1(即使用卡馬西平第6天)，未達到有效的血藥濃度。結合患者近幾天無癲發(fā)作癥狀、丙戊酸濃度在有效治療濃度范圍內、卡馬西平未能達到有效治療濃度，臨床藥師認為此時單用丙戊酸即可，無需再聯(lián)用卡馬西平，醫(yī)師未采納。

3.4卡馬西平可能導致皮疹發(fā)生 患者術后第9天肩胛部等部位出現(xiàn)大面積皮疹，未見水皰，無靶形皮疹。該患者既往無藥物過敏史，使用卡馬西平6天后出現(xiàn)皮疹，不能排除藥疹可能。臨床藥師對患者使用相關藥物進行逐一排查，認為相關性最大的藥物為卡馬西平，依據(jù)：①根據(jù)已知藥品不良反應，可能產生皮疹的藥物有頭孢曲松、萬古霉素、丙戊酸、卡馬西平，其中報道最多的為卡馬西平；②與卡馬西平存在明顯時間相關性；③停用卡馬西平后癥狀好轉；④無法用患者病情進展、其他治療的影響來解釋。判定級別為“很可能”。因此，臨床藥師再次建議停用卡馬西平，對癥抗過敏治療，并行HLA-B*1502基因檢測，醫(yī)師采納。

近年有較多卡馬西平引起嚴重皮膚不良反應的報道，特別是亞洲人種發(fā)生嚴重皮膚反應的概率較高。83.3%患者不良反應在服藥2～14 d內發(fā)生，有一定的潛伏期?？R西平重癥藥疹與性別、年齡、原患疾病、藥物過敏史無明顯相關性，是不可預測的。研究表明[13]，這種反應可能與遺傳基因有較為密切的關系，如HLA等位基因、CYP3A4 基因、MRP2 和HSP70遺傳基因多態(tài)性等。有研究顯示[14]卡馬西平所致的重癥藥疹與HLA位點等位基因的出現(xiàn)頻率增加相關，特別是HLA-B*1502，可作為預測發(fā)生卡馬西平重型過敏性藥疹的易感性的基因標記，且此類皮疹可在2～3 d內進展加快，病死率較高。另外，卡馬西平進入人體后主要通過肝臟CYP3A4酶進行代謝產生活性代謝產物，如果某些個體體內CYP3A4酶活性增強，會使活性代謝產物產生過多，藥物濃度過高，與體內的大分子物質結合成免疫原，激活變態(tài)反應，從而出現(xiàn)藥疹[11]。

因此，臨床藥師結合患者既往無藥物過敏史、此次皮疹發(fā)生時間及表現(xiàn)、卡馬西平血藥濃度(低于有效治療濃度范圍)、基因檢測結果(HLA-B*1502陰性)及轉歸情況(好轉較快)，認為該患者皮疹不屬于重型皮疹，可能為輕型藥疹。HLA-B*1502與重癥皮疹相關性較大，該患者盡管HLA-B*1502顯示陰性，但卡馬西平導致藥疹的發(fā)生發(fā)展是極其復雜的過程，很可能是多因素共同作用的結果。在多個基因決定肝臟對卡馬西平代謝反應異常或應答敏感性過強的基礎上，多種環(huán)境因素誘發(fā)其發(fā)生。單純一兩個基因的變異可能并不能導致卡馬西平所致藥疹的發(fā)生。因此，臨床藥師建議該患者在日后謹慎使用卡馬西平，若必須使用，建議可進行HLA-A*3101、HLA-B*5901、CYP3A4*18B等相關位點的檢測，并密切關注有無皮疹發(fā)生。該患者術后第12天皮疹明顯好轉，第13天皮疹逐漸消退，第14天皮疹消退，轉入普通病房。

綜上所述，臨床藥師在參與該例高齡產婦分娩時伴腦出血的診治過程中體會到，醫(yī)生在治療過程中可能更加注重療效，而對于藥物的使用指征、藥物相互作用及藥品不良反應等方面關注相對較少，可將上述幾方面作為臨床實踐工作的切入點，并借助血藥濃度監(jiān)測、基因檢測等手段，協(xié)助醫(yī)生合理、有效的使用藥物，并保障患者用藥安全。