王 丹，楊 桃，魏士長，高思佳，，徐 卓，，王 建，趙艷玲

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 611137； 2.中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)部，北京 100039； 3.成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610075)

原發(fā)性膽汁性肝硬化(Primary biliary cirrhosis，PBC)是一種典型的自身免疫性肝病，其主要病理特征包括肝內(nèi)小膽管逐漸喪失，伴有膽汁淤積和進(jìn)行性纖維化，最終發(fā)展為肝硬化和肝衰竭[1-2]。PBC的病因主要涉及遺傳、感染等因素，但具體發(fā)病機(jī)制仍不清楚，治療方面也缺乏特異手段，目前臨床上唯一公認(rèn)的治療PBC的藥物僅有熊去氧膽酸，但部分患者治療效果不理想[1,3]。異甘草酸鎂作為一種肝細(xì)胞保護(hù)劑，其保肝抗炎、改善肝功能作用顯著[4-5]，在臨床上主要被用于慢性病毒性肝炎及急性藥物性肝損傷的治療[6-8]。近年來臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，異甘草酸鎂聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC具有較好的療效，但尚缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)評估。本研究將基于薈萃分析(Meta分析)方法，收集國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)異甘草酸鎂聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCT)文獻(xiàn)，進(jìn)一步評估異甘草酸鎂聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC的有效性，以期為臨床用藥提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：RCT，凡提及“隨機(jī)分組”的文獻(xiàn)均納入。

1.1.2 研究對象：臨床診斷為PBC的患者；年齡、性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施：對照組采用熊去氧膽酸治療，觀察組采用異甘草酸鎂聯(lián)合熊去氧膽酸治療；療程、給藥劑量和給藥途徑不限。

1.1.4 觀察指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為有效率，有效率指經(jīng)過治療后，兩組中臨床癥狀及肝功能改善病例數(shù)占本組總病例數(shù)的百分比；次要指標(biāo)為肝功能指標(biāo)，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBIL)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)；包含主要結(jié)局指標(biāo)或次要指標(biāo)之一均可納入研究。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：回顧性研究、非RCT及僅有病例組無對照組的研究；干預(yù)措施包含其他治療膽汁淤積藥物；具有嚴(yán)重并發(fā)癥的患者；不能提取干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)等相關(guān)信息；會議論文、學(xué)位論文、重復(fù)發(fā)表及無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和PubMed等數(shù)據(jù)庫，檢索日期為建庫至2019年5月31日。中文檢索詞為“異甘草酸鎂”或“天晴甘美”和“熊去氧膽酸”和“原發(fā)性膽汁性肝硬化”，英文檢索詞為 “UDCA”or “ursodexoycholic acid” and “PBC” or “primary biliary cirrhosis” and “magnesium isoglycyrrhizinate”；采用主題詞聯(lián)合關(guān)鍵詞的方式。檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

由2名評價(jià)員獨(dú)立檢索和篩選文獻(xiàn)，提取相關(guān)數(shù)據(jù)，意見未統(tǒng)一時(shí)進(jìn)行討論并與第三者協(xié)商解決。篩選文獻(xiàn)時(shí)，首先閱讀文獻(xiàn)題目，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)；再進(jìn)一步閱讀摘要及全文，以確定是否納入研究。使用Excel軟件建立信息提取表，由2名評價(jià)員獨(dú)立提取資料，提取信息包括第一作者姓名、發(fā)表年份、樣本量、年齡、性別、疾病情況、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)等內(nèi)容。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，包括是否采用隨機(jī)分配方法、分配隱藏的實(shí)施是否正確、數(shù)據(jù)結(jié)果是否完整、是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚來源、基于結(jié)局指標(biāo)的基線情況是否具有良好的可比性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 13.0軟件對所提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。評價(jià)指標(biāo)(ALT、AST、ALP、TBIL和γ-GT)為連續(xù)型變量，采用均數(shù)差(MD)作為效應(yīng)量指標(biāo)，計(jì)算95%置信區(qū)間(CI)。若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.1，I2≥50%)，則分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若研究結(jié)果僅存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，并謹(jǐn)慎解釋該結(jié)果。采用Egger’s線性回歸法評估發(fā)表偏倚。檢驗(yàn)水準(zhǔn)以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

初檢得到文獻(xiàn)60篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)得到后得到文獻(xiàn)30篇；根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀題目、摘要后，排除會議摘要、綜述、動物實(shí)驗(yàn)及個(gè)案報(bào)道類文獻(xiàn)10篇，得到相關(guān)文獻(xiàn)20篇；閱讀全文，排除無對照組、無效應(yīng)變量及95%CI結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)4篇，最終納入文獻(xiàn)16篇，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Process of literature retrieval

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

16篇文獻(xiàn)[9-24]共涉及1 218例患者，其中觀察組患者615例，對照組患者603例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。所有研究均提及隨機(jī)分組，部分未具體描述分組方法；文獻(xiàn)均未提及分配隱藏；選擇性報(bào)道和其他偏倚來源信息不詳；所有研究均進(jìn)行了基線可比性檢驗(yàn)，顯示基線可比。

2.3 Meta分析

2.3.1 有效率：15篇文獻(xiàn)[9-10，12-24]報(bào)告了有效率，各研究間無異質(zhì)性(I2=0.0%，P=0.803)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的有效率明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.27，95%CI=2.43～4.40，P<0.05)，見圖2—3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included studies

圖2 兩組患者有效率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta analysis on comparison of effective rates between two groups

圖3 兩組患者有效率比較的Meta分析拉貝圖Fig 3 L’Abbe plot of Meta analysis on comparison of effective rates between two groups

2.3.2 ALP：9篇文獻(xiàn)[9，11-15，22-24]報(bào)告了ALP水平變化情況，各研究間存在異質(zhì)性(I2=82.1%，P=0.000)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的ALP水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=-1.74，95%CI=-2.21～-1.27，P<0.05)，見圖4。

2.3.3 AST：8篇文獻(xiàn)[9，12-15，22-24]報(bào)告了AST水平變化情況，各研究間存在異質(zhì)性(I2=77.3%，P=0.000)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的AST水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=-1.41，95%CI=-1.81～-1.01，P<0.05)，見圖4。

2.3.4 ALT：9篇文獻(xiàn)[9，11-15，22-24]報(bào)告了ALT水平變化情況，各研究間存在異質(zhì)性(I2=45.9%，P=0.064)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的ALT水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=-1.28，95%CI=-1.53～-1.02，P<0.05)，見圖4。

圖4 兩組患者血清ALP、AST和ALT水平比較的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta analysis on comparison of serum ALP, AST and ALT levels

2.3.5 TBIL：9篇文獻(xiàn)[9，11-15，22-24]報(bào)告了TBIL水平變化情況，各研究間存在異質(zhì)性(I2=70.4%，P=0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的TBIL水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=-1.04，95%CI=-1.37～-0.71，P<0.05)，見圖5。

2.3.6γ-GT：9篇文獻(xiàn)[9, 11-15, 22-24]報(bào)告了γ-GT水平變化情況，各研究間存在異質(zhì)性(I2=81.2%，P=0.000)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的γ-GT水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=-1.64，95%CI=-2.09～-1.18，P<0.05)，見圖5。

圖5 兩組患者血清TBIL、γ-GT水平比較的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta analysis on comparison of serum TBIL and γ-GT levels

2.3.7 發(fā)表偏倚分析：采用Egger’s線性回歸法評估發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示，P=0.010，提示各研究間存在一定的發(fā)表偏倚，見圖6。

圖6 基于有效率的發(fā)表偏倚評估(Egger’s法)Fig 6 Evaluation of publication bias based on total effective rate (Egger’s test)

3 討論

PBC由于其血清診斷、抗線粒體抗體檢測和特異性膽管病變等特點(diǎn)，被認(rèn)為是一種典型的自身免疫系統(tǒng)疾病[25-26]。PBC的主要臨床癥狀及并發(fā)癥包括體虛疲勞、日間嗜睡、瘙癢癥、體質(zhì)量減輕、黃色瘤、皮膚色素過度沉著、黃疸、肝腫大及骨質(zhì)疏松等[2]。異甘草酸鎂是由甘草的主要活性成分甘草甜素酸發(fā)展而來，具有較好的抗炎和保肝作用[4-5]。目前，臨床上將異甘草酸鎂與熊去氧膽酸聯(lián)合應(yīng)用，旨在更好地治療PBC，但尚無對聯(lián)合用藥有效性的系統(tǒng)評價(jià)，其臨床價(jià)值仍需進(jìn)一步評估。故本研究采用循證藥學(xué)手段，檢索數(shù)據(jù)庫中關(guān)于異甘草酸鎂聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC的臨床研究報(bào)道，進(jìn)一步評價(jià)該聯(lián)合治療手段的有效性。

本研究共納入了16篇文獻(xiàn)，均為RCT，按照系統(tǒng)評價(jià)流程，系統(tǒng)評價(jià)了異甘草酸鎂聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC的有效性。首先，采用Meta分析評估了異甘草酸鎂聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC的有效率，結(jié)果顯示，報(bào)告了有效率的15項(xiàng)研究的結(jié)果均顯示聯(lián)合用藥的療效更優(yōu)，證實(shí)了該治療方法的可行性。其次，搜集了5個(gè)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)進(jìn)一步論證上述結(jié)果的準(zhǔn)確性。PBC患者最常診斷出ALP水平升高，臨床常將血清ALP水平及抗線粒體抗體檢測水平作為該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。故本研究首先納入的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)為ALP，將報(bào)告了治療前后ALP水平變化的文獻(xiàn)納入分析，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥的觀察組患者血清ALP水平降低情況優(yōu)于對照組，與上述結(jié)果一致。此外，本研究還分析了患者血清AST、ALT、TBIL和γ-GT水平變化情況，與對照組比較，聯(lián)合用藥的觀察組患者血清AST、ALT、TBIL和γ-GT水平降低更顯著，與上述結(jié)果一致，進(jìn)一步證實(shí)了異甘草酸鎂聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC的有效性。

綜上所述，異甘草酸鎂聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC的有效性優(yōu)于單純使用熊去氧膽酸治療，其在降低ALP、AST、ALT、TBIL和γ-GT水平方面更具優(yōu)勢，本研究結(jié)果為臨床聯(lián)合用藥提供了理論依據(jù)。