饒艷秋 王 燁,2 李 晶,2 王文君,2

(1復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科 上海 200011; 2俞瑾上海市名老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)研究工作室 上海 200011)

卵巢功能是指卵巢產(chǎn)生卵子數(shù)量和質(zhì)量的能力,反映了女性的生殖能力。卵巢內(nèi)剩余卵泡數(shù)量和質(zhì)量下降導(dǎo)致性激素缺乏,出現(xiàn)卵巢功能低下[1],臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量少、稀發(fā),甚至閉經(jīng),不孕并伴有不同程度的圍絕經(jīng)期癥狀及基礎(chǔ)激素水平的變化。近年來(lái)卵巢功能低下已成為導(dǎo)致女性不孕的重要原因之一。美國(guó)輔助生殖技術(shù)協(xié)會(huì)報(bào)告中指出,在尋求輔助生殖技術(shù)幫助的不孕患者中卵巢功能低下發(fā)生率在2004至2011年從19%上升至26%[2],嚴(yán)重影響了女性生殖健康。因此改善卵巢功能,提高卵巢功能低下性不孕癥患者的妊娠率,已成為目前生殖健康醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。

近年來(lái)復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院在全國(guó)名老中醫(yī)俞瑾教授學(xué)術(shù)理論指導(dǎo)下,對(duì)卵巢功能低下性不孕癥患者進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合治療,可明顯提高卵巢功能,提高受孕成功率。本研究旨在對(duì)比中藥、西藥以及中西醫(yī)結(jié)合3種不同治療方法對(duì)卵巢功能低下性不孕患者中醫(yī)證候積分、基礎(chǔ)激素水平包括卵泡刺激素(follicule-stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、FSH/LH、睪酮(testosterone,T)、雌二醇(estradiol,E2)以及妊娠情況的影響,從而探討針對(duì)卵巢功能低下性不孕癥患者的最優(yōu)治療方法。

資料和方法

研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡20～40歲;(2)于月經(jīng)周期第3～5天進(jìn)行激素測(cè)定,7.9 mIU/mL2且FSH>7 mIU/mL或E2>80 pg/mL。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并嚴(yán)重的心、肝、腎、腦等器質(zhì)性病變和嚴(yán)重軀體疾病及惡性腫瘤;(2)性激素應(yīng)用禁忌證;(3)原因不明的陰道流血;(4)近3個(gè)月使用性激素藥物,或參加其他臨床試驗(yàn)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意批準(zhǔn),患者均簽署知情同意書(臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào):ChiCTR-INC-16007849)。收集2016年2月至2017年12月在我院就診的不孕癥患者,根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選出符合卵巢功能低下的不孕癥患者316例,根據(jù)患者意愿進(jìn)行分組:單純采用中藥治療為TCM組(n=115),單純采用西藥治療為WM組(n=50),采用中西醫(yī)結(jié)合治療為ITCWM組(n=151)。

治療方法TCM組:口服補(bǔ)腎益氣活血化濁中藥復(fù)方,主要由醋龜甲、鹿角、黨參、炙黃芪、皂角刺、路路通(炒)、生蒲黃、五靈脂、敗醬草、蒲公英等22味中藥組成。治療過(guò)程中可根據(jù)個(gè)人證型酌情進(jìn)行加減藥味。所有藥材均由我院統(tǒng)一采購(gòu),符合國(guó)家中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),告知患者規(guī)范煎煮方式,每日早晚口服1次。服中藥期間患者均測(cè)量基礎(chǔ)體溫,若2個(gè)月內(nèi)無(wú)上升,均予地屈孕酮(每天2次,每次10 mg,共10天)以保護(hù)子宮內(nèi)膜,防止出現(xiàn)排卵障礙性異常子宮出血。WM組:于月經(jīng)來(lái)潮第5天起,根據(jù)FSH水平不同,每天服用炔雌醇0.025～0.05 mg+戊酸雌二醇1～2 mg,服藥20天,若基礎(chǔ)體溫升高則持續(xù)3～5天,停服炔雌醇片,用戊酸雌二醇片替代,同時(shí)為利于受孕加服達(dá)芙通(每天2次,每次10 mg,共10天)。如基礎(chǔ)體溫未升高,連續(xù)服用炔雌醇片+戊酸雌二醇片20天,停藥后待月經(jīng)第5天繼續(xù)服藥。服雌激素期間若無(wú)排卵則每間隔2個(gè)月予早晚口服地屈孕酮10 mg,共10天。ITCWM組:采用炔雌醇片+戊酸雌二醇片并聯(lián)合補(bǔ)腎益氣活血化濁中藥復(fù)方治療。上述3組患者均連續(xù)治療6個(gè)月經(jīng)周期,治療期間成功妊娠者則終止治療。

中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》采用積分的方式對(duì)卵巢功能低下患者中醫(yī)癥狀進(jìn)行計(jì)算,共8個(gè)相關(guān)癥狀:口干、心煩、大便秘結(jié)、腰酸、失眠、精神不振、神疲乏力、畏寒肢冷。每個(gè)癥狀按照嚴(yán)重程度分為輕、中、重3級(jí),輕度為1分,中度為2分,重度為3分。療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分*100%。療效指數(shù)≥95%認(rèn)為痊愈,70%≤療效指數(shù)<95%認(rèn)為顯效,30%≤療效指數(shù)<70%認(rèn)為有效,療效指數(shù)<30%認(rèn)為無(wú)效?？傆行?(痊愈+顯效+有效)者/總患者*100%。

卵巢功能及妊娠情況評(píng)價(jià)檢測(cè)3組患者治療3個(gè)月前后月經(jīng)第3～5天血清激素水平,包括FSH、LH、T、E2,均由我院檢驗(yàn)科采用化學(xué)發(fā)光法統(tǒng)一檢驗(yàn)。停藥1周月經(jīng)未來(lái)潮或基礎(chǔ)體溫上升超過(guò)16天月經(jīng)未來(lái)潮,檢測(cè)患者尿HCG或血清HCG情況,若陽(yáng)性酌情保胎治療,于孕7周左右超聲明確宮內(nèi)孕且見胎心即為成功妊娠。記錄3組患者治療后成功妊娠情況及治療時(shí)間。

結(jié) 果

3組患者治療前基線水平比較3組患者治療前年齡、中醫(yī)證候積分、FSH、LH、FSH/LH、T及E2之間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 3組患者治療前基線水平比較Tab 1 Baseline information of each group before treatment

3組患者治療前后中醫(yī)證候積分及療效比較3組患者治療后中醫(yī)證候積分較治療前明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。TCM組由治療前(17.14±2.02)分下降至治療后(9.88±2.74)分,WM組由治療前(17.66±3.49)分下降至治療后(13.48±3.11)分,ITCWM組由治療前(16.92±2.09)分下降至治療后(8.53±2.24)分(圖1)。ITCWM組治療總有效率(86.1%)明顯高于TCM組(59.13%)和WM組(32.0%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,圖2)。

圖1 3組患者治療前后中醫(yī)證候積分Fig 1 TCM syndrome score before and after treatment of each group

3組患者治療前后組內(nèi)及組間血清激素水平比較3組患者治療前后對(duì)比,治療后血清FSH、FSH/LH水平均較治療前明顯下降,T水平較治療前明顯升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表2)。

圖2 3組患者中醫(yī)證候療效比較Fig 2 Efficacy of TCM syndrome in each group

WM組和ITCWM組治療后血清E2水平較治療前明顯升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表2)。ITCWM組治療后FSH、FSH/LH水平較其余兩組下降明顯,ITCWM組治療后T、E2水平較其余兩組升高明顯,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表2)。

3組患者治療后妊娠率及治療時(shí)間比較ITCWM組治療后成功妊娠率為26.0%,明顯高于TCM組(16.5%)和WM組(13.2%),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在成功妊娠的患者中,ITCWM組平均治療時(shí)間為(4.36±0.92)個(gè)月,短于TCM組[ (4.55±0.83)個(gè)月]和WM組[(5.00±0.81)個(gè)月],但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 3組患者治療前后血清FSH、FSH/LH、T、E2水平比較Tab 2 Serum FSH,FSH/LH,T,E2levels before and after treatment of each group

(1)vs. before treatment of each group,P<0.05;(2)vs.after treatment of ITCWM group,P<0.05.

討 論

目前關(guān)于卵巢功能低下的診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),臨床上常通過(guò)檢測(cè)基礎(chǔ)血清FSH、LH、E2水平作為評(píng)價(jià)卵巢功能的指標(biāo)[3]。隨著卵巢能力下降,卵巢分泌的性激素水平減少,垂體分泌的FSH和LH升高,但在卵巢功能衰退初期,FSH、LH可能尚處于正常范圍,但FSH比LH升高得更早,導(dǎo)致FSH/LH比值升高,因此認(rèn)為FSH/LH可以更早且更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)卵巢功能衰退[4]。本課題中我們選用7.9 mIU/mL(我院檢驗(yàn)該指標(biāo)的卵泡期上限) 7.9 mIU/mL時(shí)患者開始出現(xiàn)卵巢功能衰退的表現(xiàn),對(duì)促排藥物敏感性下降,卵泡發(fā)育成熟障礙,且我們認(rèn)為早期發(fā)現(xiàn)卵巢功能衰退,可更早干預(yù)和改善卵巢功能,解決患者急于生育的期望。

中醫(yī)理論認(rèn)為卵巢功能低下病位在腎及沖任,病機(jī)為腎虛、沖任失調(diào),或兼肝郁脾虛致氣滯血瘀、瘀濁交阻、痰瘀交阻,治療上應(yīng)以滋腎調(diào)養(yǎng)沖任為主,配合調(diào)理肝、脾、心等臟器的氣血運(yùn)化[5]。本研究中中藥治療是在全國(guó)名老中醫(yī)俞瑾教授學(xué)術(shù)理論指導(dǎo)下制定的中藥復(fù)方,該復(fù)方以左歸丸合知柏地黃丸為君,滋腎填精,以補(bǔ)先天之本;加四君為臣,健脾益氣,以促后天之本;又加皂角刺、路路通、蒲黃、五靈脂、桃仁、敗醬草、蒲公英為佐疏肝通絡(luò),使肝氣調(diào)達(dá),且祛久病之瘀及清下焦?jié)駸?另以砂仁、蘇梗為使,化濕以防諸藥滋膩,全方用藥全面,合奏健脾補(bǔ)腎疏肝之功,兼活血清熱之能,對(duì)卵巢功能低下性不孕癥患者已取得一定療效。

西醫(yī)治療一般是采用激素替代治療(hormone replacement therapy,HRT),補(bǔ)充外源性雌激素,通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用,減少循環(huán)中高濃度的FSH,解除高促性腺激素對(duì)卵泡發(fā)育的不利影響,并誘導(dǎo)卵泡顆粒細(xì)胞上的自身促性腺激素受體生成,從而實(shí)現(xiàn)卵泡復(fù)蘇[6]。該法雖然使用方便且起效快,但停藥后易復(fù)發(fā),長(zhǎng)期應(yīng)用存在一定不良反應(yīng),增加了乳腺癌、子宮內(nèi)膜增生甚至癌變等的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[7]。目前臨床多采用戊酸雌二醇,其作用溫和,不良反應(yīng)小,但我們?cè)谂R床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)戊酸雌二醇降FSH作用不強(qiáng),炔雌醇中含有乙炔基,在體內(nèi)不易被代謝,作用時(shí)間明顯延長(zhǎng),對(duì)促性腺激素的抑制作用更強(qiáng)[8],而單用較大劑量炔雌醇,胃腸道不良反應(yīng)大,血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加,補(bǔ)佳樂(lè)、炔雌醇兩者聯(lián)合使用,可適當(dāng)減少炔雌醇用量,并結(jié)合補(bǔ)腎益氣活血化瘀中藥,既可避免雌激素不良反應(yīng),又可提高療效。

中西醫(yī)結(jié)合治療以補(bǔ)腎益氣活血化濁中藥復(fù)方與西藥結(jié)合,發(fā)揮其整體效應(yīng)和多靶點(diǎn)作用。既往的研究顯示[9],補(bǔ)腎中藥可以提高雌激素靶器官的雌激素受體表達(dá),增強(qiáng)雌激素生物效應(yīng)。本課題組在近期試驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎中藥可增加FSH受體蛋白表達(dá),提高卵巢反應(yīng)性,改善卵巢功能。此外中藥還具有益氣活血功效,可避免雌激素長(zhǎng)期使用引起的血栓形成風(fēng)險(xiǎn),鑒于部分不孕癥患者病程已有數(shù)年,大部分患者經(jīng)歷了輸卵管相關(guān)檢查,另有部分患者經(jīng)歷人流術(shù)或流刮術(shù),術(shù)后往往繼發(fā)不同程度生殖道炎癥,這類患者常表現(xiàn)為下焦?jié)駸?采用中藥復(fù)方兼顧了清下焦?jié)駸峄鰸嶂委?可輔助促進(jìn)輸卵管周圍炎癥的吸收,改善輸卵管功能,改善盆腔血液流變學(xué)和內(nèi)環(huán)境。中西醫(yī)結(jié)合治療既改善了卵巢功能,又避免了單純西藥所帶來(lái)的不良反應(yīng)。

我們發(fā)現(xiàn)中藥治療、西藥治療和中西醫(yī)結(jié)合治療3種方法均可降低卵巢功能低下患者中醫(yī)證候積分,下調(diào)FSH水平,降低FSH/LH比值,升高T水平,提示這3種方法均可改善卵巢功能低下性不孕癥患者的卵巢功能。其中ITCWM組治療總有效率(86.09%)明顯高于TCM組(59.13%)和WM組(34.00%)。ITCWM組與另兩組相比較,治療后血清FSH、FSH/LH水平下降明顯,ITCWM組治療后血清T、E2水平上升明顯。在提高妊娠率方面,3組患者經(jīng)過(guò)治療后ITCWM組成功妊娠率為26.0%,明顯高于TCM組(16.5%)和WM組(13.2%)。在成功妊娠的患者中,ITCWM組平均治療時(shí)間短于另兩組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與治療周期及樣本量有關(guān)。上述結(jié)果均提示中西醫(yī)結(jié)合治療在改善卵巢功能低下患者的卵巢功能和提高妊娠率方面效果均優(yōu)于單純中藥治療和單純西藥治療。

有研究表明T在卵泡發(fā)育及卵巢功能的維持中發(fā)揮著重要的作用,作用機(jī)制可能是由于T可在芳香化酶P450作用下轉(zhuǎn)化為E2,同時(shí)T可促進(jìn)竇前卵泡發(fā)育[10]。文獻(xiàn)報(bào)道卵巢功能低下患者補(bǔ)充脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)后可改善卵巢功能,提高輔助生殖結(jié)局[11]。而DHEA 是雄激素的前體,從另一角度說(shuō)明T對(duì)于維持卵巢功能非常重要。本研究發(fā)現(xiàn)卵巢功能低下患者血清T水平較低,藥物治療后血清T水平較治療前升高,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,推測(cè)血清T可能作為反映卵巢功能的指標(biāo)之一,鑒于本研究樣本量有限,還需更大的樣本來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述,本研究明確了中西藥結(jié)合治療卵巢功能低下性不孕癥患者的優(yōu)越性,為中西醫(yī)結(jié)合治療的推廣提供依據(jù)。